低分子肝素在肾脏病抗凝治疗中的应用

内容肾病综合征血液透析内瘘血栓本文档共53页；当前第1页；编辑于星期三\0点57分肾病综合征与血栓形成1937年Rayer首先报道NS患者肾静脉血栓形成1949年Addis发现NS患者易发深静脉血栓NS血栓发生率:成人10-40%，儿童1.8-5.0%血栓形成是NS患者常见致死、致残原因本文档共53页；当前第2页；编辑于星期三\0点57分血流变化：血流停滞与涡流血管壁的损伤：管壁破损血流性质的改变： 血小板数 凝血因子 抗凝物 纤溶物 付凝现象胶原微纤维血小板聚集凝血因子释放血栓形成血栓形成是凝血系统被激活的结果本文档共53页；当前第3页；编辑于星期三\0点57分肾病综合征(NephroticsyndromeNS)

最为常见的一组肾小球疾病诊断标准(三高一低)大量蛋白尿，超过3.5g/d低蛋白血症,白蛋白低于30g/L水肿高脂血症

其中①②两项为诊断所必需。本文档共53页；当前第4页；编辑于星期三\0点57分血栓形成机理促凝物质的增多（Fib、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ因子）抗凝物质减少（抗凝血酶Ⅲ、抗纤溶酶、a1抗胰蛋白酶等）血液浓缩（低蛋白血症、高脂血症）纤溶活性受抑制，纤溶作用减弱血液粘滞度增高利尿药物的不合理应用大量糖皮质激素治疗内皮损伤血小板功能亢进本文档共53页；当前第5页；编辑于星期三\0点57分肾静脉血栓最为常见，发生率10-40%

易发于膜性肾病（25-50%）、膜增生性肾小球肾炎易并发肺梗塞肢体深静脉血栓易发于膜性肾病易并发肺梗塞肺栓塞NS血栓形成类型栓子源于肾静脉和下肢近端静脉多数无症状，通过肺通气/灌注扫描检查诊断本文档共53页；当前第6页；编辑于星期三\0点57分深静脉血栓形成本文档共53页；当前第7页；编辑于星期三\0点57分在所有的致命PE病例中有小于一半的病例是在濒临死亡前检查出来的大约有80%的DVT患者无临床症状GoldhaberSZ,etal.AmericanJournalofMedicine1982;73:822-826.LethenH,etal.AmericanJournalofCardiology1997;80:1066-1069.SandlerDA,etal.J.RoyalSoc.Med.1989;82:203-205.NS中静脉血栓栓塞危害性50%本文档共53页；当前第8页；编辑于星期三\0点57分

重大栓塞(肺循环的50%以上)–呼吸衰竭–心力衰竭–死亡

非重大型有症状栓塞–呼吸困难、胸痛、咯血

无症状PE–右心室扩张–肺动脉高压肺栓塞可以导致：NS中静脉血栓栓塞危害性本文档共53页；当前第9页；编辑于星期三\0点57分血栓形成的一般治疗抗血小板药物抗凝药物肝素和低分子量肝素口服抗凝剂水蛭素与重组水蛭素抗凝血酶制剂溶栓药物本文档共53页；当前第10页；编辑于星期三\0点57分LMWH在肾病中应用指征原发性NS

血浆白蛋白＜25g/L难治性NS（FSGS、膜性肾病、膜增）继发性NS糖尿病肾病肾脏淀粉样变SLE、LN（III、IV、V）坏死性血管炎抗心肌磷脂抗体综合征（APS）肾小球肾炎急进性肾小球肾炎本文档共53页；当前第11页；编辑于星期三\0点57分肾病综合征抗凝时机血浆白蛋白<20g/L血浆纤维蛋白原浓度>6g/L抗凝血酶浓度<70%D-D二聚体浓度>1mg/LSilversteinMDetal.ArchInternMed2001;158:585-593本文档共53页；当前第12页；编辑于星期三\0点57分NS中LMWH的应用剂量以抗Xa活性（国际单位）IU表示无临床症状者：预防剂量70-85AXaU/kgqd

皮下注射血浆白蛋白<25g/L出现临床症状者治疗剂量150-200AXaU/kg一次或分次血纤维蛋白原升高﹥6g/L伴临床症状者LMWH治疗初期联合中小剂量尿激酶（5~10万U）治疗1~2周本文档共53页；当前第13页；编辑于星期三\0点57分低分子肝素的治疗机制LMWH抗栓抗凝修补电荷屏障利尿作用调节血脂促进NS的早期缓解促进细胞外基质降解抑制细胞外基质合成改善高凝状态改善肾脏微循环减少尿蛋白升高血浆白蛋白降低血脂抗炎抗增殖作用本文档共53页；当前第14页；编辑于星期三\0点57分低分子肝素治疗静脉栓塞治疗前治疗后20岁，女性膜性增生性肾小球性肾炎治疗54天76，女性系统性红斑狼疮治疗61天本文档共53页；当前第15页；编辑于星期三\0点57分低分子肝素治疗深静脉血栓治疗深部静脉血栓形成，可有效防止血栓体积增大，预防复发，且严重出血的发生率低。使用简便，无需特别监测，适于门诊患者治疗血栓栓塞。对于确诊为静脉血栓栓塞者，可给予低分子肝素、华法林。依诺肝素钠1mg/kgq12h或1.5mg/kg/d，ih，单次给药不超过180mg。BulerHR,AgnelliG,HullRD,etal.Chest,2004，126(suppl):401S-428S.本文档共53页；当前第16页；编辑于星期三\0点57分依诺肝素与血液透析抗凝本文档共53页；当前第17页；编辑于星期三\0点57分血液透析抗凝常用药物普通肝素1.低分子肝素2.本文档共53页；当前第18页；编辑于星期三\0点57分肝素（UFH）VS低分子肝素对凝血因子Ⅱ的影响小，出血风险性小量一效反应可预测性强皮下注射药效好生物利用度高（90%以上）血浆半衰期延长不易受血小板第4因子灭活肝素诱发的血小板减少症骨病的发生率低对脂质代谢紊乱影响小抗凝效果无法预测皮下注射药效差生物利用度差半衰期短（30一150min）容易被人体天然灭活剂PF4灭活干扰血小板功能导致血小板减少症导致骨质疏松容易影响脂质代谢容易低分子肝素肝素本文档共53页；当前第19页；编辑于星期三\0点57分依诺肝素猪肠粘膜的肝素苯甲基酯进行碱性降解而制得的低分子肝素钠盐大多数分子链的未降解端为双键结构；平均分子量为4300道尔顿半衰期3.5—4.1h依诺肝素主要作用于Xa因子，抗Xa/IIa=3.8/1；从上源截断Ila的生成，抗凝效果优于普通肝素。本文档共53页；当前第20页；编辑于星期三\0点57分低分子肝素不同属性PMN多形核白细胞,是机体非特异性免疫的重要组成部分,在机体抵御微生物入侵、促进炎症发生、发展及消退中起关键性的作用。本文档共53页；当前第21页；编辑于星期三\0点57分三种不同的低分子肝素比较**12名健康男性，静脉使用低分子肝素本文档共53页；当前第22页；编辑于星期三\0点57分对血透患者血脂的影响27名普通肝素抗凝VS22名依诺肝素抗凝透析6月后比较两组脂质代谢指标依诺肝素抗凝9月后对比透析前后脂质代谢指标本文档共53页；当前第23页；编辑于星期三\0点57分肝素VS依诺肝素—血小板反应性依诺肝素使用后血小板反应性较肝素低依诺肝素肝素本文档共53页；当前第24页；编辑于星期三\0点57分依诺肝素与肝素比较对凝血指标的影响PF1+2在依诺肝素和肝素使用后均明显下降透后TAT因两种抗凝方式不同，其值有明显差异依诺肝素的剂量与PF1+2和TAT值相关TAT与依诺肝素剂量呈负相关TAT：凝血酶抗凝血酶复合物F1+2：凝血酶原片段1+2本文档共53页；当前第25页；编辑于星期三\0点57分与肝素比较，抗凝效果良好TAFI：凝血酶激活的纤溶抑制物TAT：凝血酶抗凝血酶复合物F1+2：凝血酶原片段1+2PAP：纤维蛋白溶酶-抗纤维蛋白溶酶复合物本文档共53页；当前第26页；编辑于星期三\0点57分依诺肝素对凝血指标的影响本文档共53页；当前第27页；编辑于星期三\0点57分荟萃分析数据处理基本步骤

1.效应量的选择和各独立研究的效应量大小的计算；2.异质性检测；3.计算平均效应量；4.偏倚检测。本文档共53页；当前第28页；编辑于星期三\0点57分1.效应量的选择和各独立研究的效应大小的计算

1）效应量的选择效应量（effectsize/ES）：定量测量一种因素与另一因素之间关联强度的统计量。①二分类变量：比值比（OR），绝对危险度（AR）；相对危险度（RR）；风险差(RD)等。②连续变量：加权均差（WMD）；标准化均差（SMD）；Hedges’g等。本文档共53页；当前第29页；编辑于星期三\0点57分各独立研究效应大小计算

①二分类变量效应量计算（以比值比/OR为例）

OR：指病例组中暴露人数(a)与非暴露人数(b)的比值除以对照组中暴露人数(c)与非暴露(d)人数的比值。公式表示为：OR=(a/b)/(c/d)=ad/bc

本文档共53页；当前第30页；编辑于星期三\0点57分②连续型变量效应量的计算（基于标准化均数差/SMD的Hedges’g）

X1：病例组平均值

SMD=(X1-X2)/SX2：对照组平均值

N1：病例组样变量

N2：对照组样本量

S：总的标准差

S1：病例组标准差

S2：对照组标准差

Hedges’g=SMD*JJ：校正因子

J=1-[3/4*(N1+N2-3)]本文档共53页；当前第31页；编辑于星期三\0点57分

荟萃分析的结果通常以森林图的形式展出研究结果(线宽表示其95%CI)研究结果点估计值,其大小代表该研究在Meta分析中的权重无效应线各个研究合并后的效应估计))本文档共53页；当前第32页；编辑于星期三\0点57分荟萃分析

—评价血透中使用LMWH对比UFH其出血及血栓形成风险JAmSocNephrol15:3192–3206,2004本文档共53页；当前第33页；编辑于星期三\0点57分荟萃分析的局限性

1.没有纳入全部研究；

2.不能提取全部数据；

3.发表偏倚；

4.无法解决本身就存在问题的研究结果。本文档共53页；当前第34页；编辑于星期三\0点57分单剂量依诺肝素注射药代动力学60IU/kg本文档共53页；当前第35页；编辑于星期三\0点57分依诺肝素-抗凝方式-透析方式静脉动脉单剂量50IU/kg，平均3700IU单剂量1200IU然后持续400IU/h抗Xa因子活性在不同的抗凝方式区别无明显意义本文档共53页；当前第36页；编辑于星期三\0点57分单剂量注射VS单剂量+持续输注105名血透患者：50IU/kg152名血透患者，1200IU+400IU/h，抗Ⅹa因子活性抗Ⅹa因子活性曲线下面积无明显差别，两种抗凝方法无明显差别TAT浓度TAT浓度抗Ⅹa因子活性下降原因消耗多于滤过，可能是因为其带负电荷的关系本文档共53页；当前第37页；编辑于星期三\0点57分依诺肝素-抗凝方式-透析方式在HD和HF治疗中呈现类似的结果本文档共53页；当前第38页；编辑于星期三\0点57分凝血酶-抗凝血酶III复合物浓度单剂量单剂量+持续输注HDHDHFHFHDFHDF静脉动脉本文档共53页；当前第39页；编辑于星期三\0点57分不同透析方式对依诺肝素的抗凝影响单剂量抗凝以及单剂量+持续输注依诺肝素时HD和HDF，HD和HF的动静脉端TATAUC均有显著差异本文档共53页；当前第40页；编辑于星期三\0点57分出血风险与肾功能出血风险与低分子肝素的多糖链长度有关，分子量越小，负电荷越少，经肾脏排泄越多，抗IIa因子与抗Xa因子比值活性越弱，经肝脏排泄比例越小。2005-2006年澳大利亚药物不良反应咨询委员会(ADRAC)ADRAC对肾病患者使用依诺肝素提出如下建议:

1.在使用依诺肝素前应评估患者的肾功能，因肾病患者清除低分子肝素能力有所下降。

2.重度慢性肾病患者(肾小球滤过率<30ml/min)，使用依诺肝素的剂量范围应为1mg/kg,bid或1.5mg/kg,qd或1mg/kg,qd。

3.在使用依诺肝素过程中应加以监测。评价出血风险（消化道出血，溃疡，血小板减少症等）参考同时使用药物相互影响（抗血小板药物，非甾体类激素）

AustralianAdverseDrugReactionsBulletin[J].2006,25(4):14-15.本文档共53页；当前第41页；编辑于星期三\0点57分肾功能不全与依诺肝素剂量据图可推测CrCl<20mL/min的患者依诺肝素的清除率大约降低50%AmericanJournalofKidneyDiseases,Vol43,No3(March),2004:pp531-537依诺肝素清除率本文档共53页；当前第42页；编辑于星期三\0点57分临床研究肌酐>=2.0mg/dl，正常肾功能患者相比，虽然使用小剂量依诺肝素(0.62mg/kgbidvs0.76mg/kgbid)，肾功能不全的患者出血风险明显加大(30%VS2%)。——Pharmacotherapy20:771-775,2000不管应用依诺肝素还是肝素，有严重肾功能不全的患者出血风险明显高于肾功能正常者（分别为7.5%VS1.2%和5.8%VS1.0%）(p<0.0001）。——AmHeartJ.2003;146:33-41.依诺肝素在CKD4到5期患者清除率下降36%，在3期患者下降16%——JCardiol80:81-82,2001保守估计，有肾功能不全者其出血风险大约6%，而肾功能正常者大约为1%

——AmHeartJ2003;146:33–41在CrCl≤30mL/min,按照标准剂量使用依诺肝素其出血风险明显高于CrCl>30mL/min患者（8.3%vs2.4%;OR：3.88），如果按照经验调整剂量，则其风险明显减小（0.9%vs1.9%;OR：0.58）。——AnnInternMe