各类抗菌药物临床的合理应用

2011年，世界卫生日主题为”抵御耐药性”2在全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因1“ESKAPE”耐药现象日益严重，但当前新型抗菌药物的研发逐渐减缓，未来可能面临无药可用的局面3新药数量1983-19871988-19921993-19971998-20022003-20071.RiceLBetal.TheJournalofInfectiousDiseases2008;197:1079–813.BoucherHWetal.ClinicalInfectiousDiseases2009;48:1–12本文档共79页；当前第1页；编辑于星期二\11点26分中国是世界细菌耐药最严重的国家之一中国是世界细菌耐药率增长最快的国家年平均增长率为22%LANCET2009VOL373本文档共79页；当前第2页；编辑于星期二\11点26分抗生素选择时需考虑的因素微生物学抗菌机制抗菌谱药物药代动力学吸收、分布、代谢、排泄给药方案药效学时间/浓度依赖型杀菌剂/抑菌剂组织渗透抗菌时效结果感染部位浓度对细菌MIC临床效果细菌清除患者依从性耐受性耐药产生药物本文档共79页；当前第3页；编辑于星期二\11点26分PK/PD研究目的大量研究显示：抗菌素疗效与PK/PD有关

PK/PD参数可以更准确的反映抗菌药物在体内的抗菌作用的时间过程

根据PK/PD理论制定给药方案提高病原菌清除率提高临床治疗效果防止细菌耐药产生本文档共79页；当前第4页；编辑于星期二\11点26分●药动学定义：在经典的药理学中的定义是机体对药物的作用（Whatthebodydoestothedrug）即药物体内过程，。决定着药物在血清、体液和组织中浓度的时间过程，这一过程与药物的剂量有一定的关系。●药动学参数：通过血药浓度-时间曲线可计算出AUC、Cmax、Tmax、Vd、CL及t1/2等PK参数，对新药开发、制订抗生素的临床治疗方案，并为新药人体生物利用度、生物等效性测定，个体与群体药代动力学轮廓提供了十分有益的资料。抗菌药物的药代动力学5本文档共79页；当前第5页；编辑于星期二\11点26分评价抗菌药物治疗作用的PK参数Peakmg/L：血清（血浆）高峰浓度，简称血峰浓度（peakserum(plasma）concentration）Cmaxmg/L：最高血药浓度（maximumplasmaconcentration）tmaxh：给药后达到最高血药浓度的时间，简称达峰时间（timeafterdoingatwhichmaximumplasmaconcentrationisreached）T1/2h：药物的消除半衰期，简称半衰期（eliminationhalflifeofdrug）AUCmgh/L：药时曲线下面积（areaundertheplasmaconcentration－timecurve）VdL：表观分布容积（apparentvolumeofdistribution）6本文档共79页；当前第6页；编辑于星期二\11点26分抗菌药物的药效动力学参数●药效学定义是药物对机体的作用(Whatthedrugdoestothebody)，着重于研究剂量与药理效应作用关系，即药物对机体的生理、生化及病理生理等功能影响。也就是药物的作用机制以及药物浓度与药物效果、药物毒性的关系。●抗生素的药效学包括体内外MIC、MBC、FIC、Sub-MIC、PAE、PALE、MPC以及体内的ED50与LD50/ED50（TI）等。7本文档共79页；当前第7页；编辑于星期二\11点26分时间（h）（μg/mL）CmaxTimeaboveMICCmax/MICAUC/MIC抗生素血药浓度PK/PD参数MICAUCCmax与MIC的比值血药峰浓度AUC与MIC的比值有效浓度维持时间药时曲线下面积本文档共79页；当前第8页；编辑于星期二\11点26分时间依赖性抗菌药物浓度依赖性抗菌药物PK/PD参数根据抗菌药物PK/PD的特点抗菌药物大致分为两大类Cmax/MICAUC/MIC与有效性相关药效学参数%T>MIC氨基糖苷类氟喹诺酮类药阿奇霉素酮内脂类

药物碳青霉烯类头孢菌素类青霉素类依赖于浓度杀菌性依赖于时间作用量达到最大治疗目标获得最适宜的作用时间本文档共79页；当前第9页；编辑于星期二\11点26分时间（h）%T>MIC的公式TimeaboveMIC=血清中抗生素浓度高于MIC的时间段,用%表示本文档共79页；当前第10页；编辑于星期二\11点26分浓度依赖性药物氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B等其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。可以通过提高Cmax来提高临床疗效，但Cmax不能超过最低毒性剂量，对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类药物尤应注意。用于评价浓度性药物杀菌作用的参数主要有：AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC本文档共79页；当前第11页；编辑于星期二\11点26分

AUIC指给药24h内的AUC与MIC比值氟喹诺酮类或氨基糖苷类药物对G-杆菌的AUIC应至少125

SchentagJJ.JChemother1999Dec;11(6):426-39ListerPD.etal.JAntimicrobChemother1999Jan;43(1):79-86本文档共79页；当前第12页；编辑于星期二\11点26分PK/PD导向的抗菌药物应用提高临床有效性3“D”原则Drug1.PD优异的抗菌活性(MIC90値低的药物)2.PK具有充分的用药量(安全性高的药物)Dose3.增加每天的用药次数4.增加每次的使用剂量Duration5.延长每次用药的持续时间本文档共79页；当前第13页；编辑于星期二\11点26分细菌学治愈:97%临床治愈临床感染的症状与体症迅速消退防止耐药菌的传播细菌学清除规范的给药方式意味着足够的抗生素治疗规范的给药方式--足量抗生素治疗敏感菌耐药菌Daganetal.PediatrInfectDisJ1998;17:776–782T>MIC>40-50%本文档共79页；当前第14页；编辑于星期二\11点26分细菌学治疗失败：63%

临床治愈临床症状消退缓慢临床治疗失败危险性增加临床并发症危险耐药菌的产生耐药菌的传播敏感菌耐药菌不规范的给药方式意味着不足量抗生素治疗耐药菌持续存在并繁殖不规范的给药方式--不足量抗生素治疗

Daganetal.PediatrInfectDisJ1998;17:776–782T>MIC<30-40%临床显效不等于细菌学治愈本文档共79页；当前第15页；编辑于星期二\11点26分药效评估

最小抑菌浓度；最小杀菌浓度；药时曲线；药时曲线下面积；胞内浓度；组织浓度；药物后效作用。本文档共79页；当前第16页；编辑于星期二\11点26分药代动力学/PK>PD1g亚胺培南和美罗培南静滴药时曲线024681101001000imipenem(9例病人)meropenem(10例病人)mg/l小时本文档共79页；当前第17页；编辑于星期二\11点26分抗菌药物的杀菌作用特性与PK/PD参数杀菌作用特性PK/PD参数抗菌药物浓度依赖性杀菌和强持续效应AUC/MIC或Cmax/MIC氟喹诺酮类氨基糖苷类制霉菌素两性毒素B时间依赖性杀菌和弱～中等程度持续效应T＞MICβ内酰胺类、红霉素等老一代大环内酯伊曲康唑时间依赖性杀菌和强持续效应AUC/MIC阿奇霉素等新一代大环内四环素类万古霉素氟康唑本文档共79页；当前第18页；编辑于星期二\11点26分关键是维持药物浓度高于MIC的时间

T>MICorAUC>MICAUCCmax对时间依赖性抗生素(β—内酰胺类抗生素)T>MICorAUC>MIC本文档共79页；当前第19页；编辑于星期二\11点26分MPCMIC防突变浓度最小抑菌浓度突变选择窗1010CFU/ml本文档共79页；当前第20页；编辑于星期二\11点26分一、β内酰胺类抗生素

β内酰胺类抗生素系指化学结构式中具有β内酰胺环的一大类抗生素，这一大类抗生素具有抗菌活性强、毒副反应少、临床疗效好的共同特点。目前在临床上已广泛的应用。近年来，这一类抗生素中新药不少，但细菌的耐药性的问题也日益严重。本文档共79页；当前第21页；编辑于星期二\11点26分本文档共79页；当前第22页；编辑于星期二\11点26分1．青霉素类

本类药物是由青霉菌分泌物中分离而得的杀菌剂。青霉素和（PenicillinG,Benzylpenicillin）和苄星青霉素（长效西林，BenzathinePenicillinG,Bicillin）的特点：①窄谱：革兰阳性球菌、嗜血杆菌属和致病螺旋体；②不耐酸、不耐β-内酰胺酶，金黄色葡萄球菌（下称金葡菌）和表皮葡萄球菌（下称表葡菌）对其普遍耐药；③肾小管分泌排泄，丙碘舒、磺胺药、阿司匹林可与该药竞争而延缓其排泄；④变态反应反生率高，用药前必须作过敏原皮试；本文档共79页；当前第23页；编辑于星期二\11点26分⑤青霉素可肌注或静脉给药，苄星青霉素仅供肌注。本文档共79页；当前第24页；编辑于星期二\11点26分耐酶青霉素的特点：

①耐青霉素酶、耐酸②窄谱；③限用于产青霉素酶的金葡菌和凝固酶阴性葡萄球菌感染；④组织渗透性好，能穿过胎盘，氟氯西林能渗入骨组织，但均难以透过血-脑屏障和眼玻璃体液。⑤同类药物间的比较。本文档共79页；当前第25页；编辑于星期二\11点26分表耐酶青霉素类药物间比较苯唑(Oxacillin,P12)氯唑(Cloxacillin)氟氯(Flucloxacillin)双氯唑(Dicloxacillin)抗菌活性11:1.51:1.81:2半衰期(hr)11.51.82蛋白结合率(%)93949597血浓度(mg/l)16.7181823组织浓度较高者体液(除外腹水、痰、胎盘)胸水、骨、关节、胎盘、乳汁均衡骨、关节、胎盘本文档共79页；当前第26页；编辑于星期二\11点26分广谱青霉素

1）氨苄青霉素类：包括氨苄青霉素（Ampicillin）和羟氨苄青霉素（阿莫西林,Amoxycillin）的特点：①广谱、不耐酶、对铜绿假单胞菌无效；②对肠杆菌属和李斯特菌属的作用优于青霉素，对梭状芽胞杆菌属、棒状杆菌属和脑膜炎球菌的作用与青霉素相似，对多数克雷伯菌属、沙雷菌属、铜绿假单胞菌和脆弱类杆菌耐药；本文档共79页；当前第27页；编辑于星期二\11点26分2）抗假单胞菌青霉素类：包括羧苄青霉素（Carbenicillin）、氧哌嗪青霉素（Piperacillin）、替卡西林（Ticacillin）和呋苄青霉素（Furbenicillin）等的特点：①广谱、不耐酶、对铜绿假单胞菌有效，主要用于铜绿假单胞菌等革兰阴性菌所致感染；②抗菌活性比较：氧哌嗪青霉素＞呋苄青霉素＞替卡西林＞羧苄青霉素。因为羧苄青霉素为双钠盐，大剂量应用时可能加重心衰或引起低钾血症；③替卡西林在脑膜炎病人的脑脊液中的浓度可达血药浓度的30%～50%；④氧哌嗪青霉素与氨基糖苷类合用对铜绿假单胞菌和某些肠杆菌科细菌有协同作用。⑤哌拉西林与替卡西林的比较本文档共79页；当前第28页；编辑于星期二\11点26分表哌拉西林与替卡西林的比较替卡西林（羧噻吩青霉素纳）哌拉西林（氧哌嗪青霉素）抗菌活性羧苄青霉素替代药，对G—比羧苄强数倍（对铜绿假单胞菌强2～4倍）抗菌谱与抗菌作用比替卡西林广和强指征主要用于铜绿假单胞菌及敏感的G—菌感染对G+、G—、厌氧菌均有效包括铜绿、肠杆菌科、沙雷菌有强活性血药浓度静注3g达239mg/L静注1g达142mg/L组织浓度胸水（30～60%）csf（30%）胆汁为血浓度数倍胆汁（467mg/L）前列腺(71.5mg/L)csf（32%），皮下=血浓度蛋白结合率50—60%17～22%酶联合制剂特美汀（替卡+克拉维酸）他唑西林（哌拉+他唑巴坦）本文档共79页；当前第29页；编辑于星期二\11点26分青霉素类药物的共同特点：①繁殖期杀菌剂：对生长旺盛的细菌细胞壁粘肽的交叉联结有较好的抑制作用，而对静止期细菌几天抑制作用。因此，一般不宜与抑菌剂合用。②因为其作用机制在于抑制敏感菌细胞壁的合成，而人类的细菌无细胞壁；故对人类的毒副反应小。其杀菌作用与组织中药物浓度有关，因此必要时可适当地增加用药剂量和/或给药次数。③较易引起变态反应，甚至可发生致死性的过敏性休克；为避免药物引起的变态反应，用药前应常规做皮试（除了少数经有关部门批准可免做皮试的口服青霉素制剂外）。④易被β-内酰胺酶所水解、灭活。⑤临床常用青霉素类药物的抗菌活性。本文档共79页；当前第30页；编辑于星期二\11点26分2．头孢菌素类

头孢菌素类（Cephalisporins）是以冠头孢菌培养得到的天然头孢菌素C为原料，经半合成（改造其侧链）后得到的一类抗生素。头孢菌素类药物与青霉素类药物相比，具有抗菌作用强、耐青霉素酶、过敏反应较少（与青霉素约有10%的交叉过敏反应）等特点，在临床得到了广泛的应用。随着年代发展，至目前开发的头孢菌素分一、二、三、四代，针对不同细菌其抗菌活性均有差异。本文档共79页；当前第31页；编辑于星期二\11点26分头孢菌素的分代及其抗菌活性比较分代临床常用品种抗菌活性对β-内酰胺酶的稳定性G+菌G—菌第一代头孢噻吩、头孢噻啶、头孢唑林、头孢拉定、头孢硫脒++++耐青霉素酶第二代头孢呋辛、头孢孟多、头孢替安、头孢尼西、头孢雷特++++耐青霉素酶+头孢菌素酶（除外孟多、替安、哌酮）第三代头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢地嗪、头孢他啶、头孢哌酮、头孢匹胺、头孢甲肟、头孢磺啶、头孢咪唑++++第四代头孢匹罗、头孢吡肟、头孢克定++++++AMPc酶+部分ESBLs本文档共79页；当前第32页；编辑于星期二\11点26分表第一代头孢菌素的特点比较品种别名抗阳性菌抗阴性菌耐青霉素酶血药浓度蛋白结合率肾毒性其它头孢噻吩(Cefalotin)头孢Ⅰ++++中中中单用低体内代谢头孢噻啶(Cefalordin)头孢Ⅱ++++++不耐高低明显入CSF，毒性大，已不用头孢氨苄(Cefalexin)头孢Ⅳ+~+++耐低低低头孢唑啉(Cefazolin)头孢Ⅴ+++++耐高高轻度含钠头孢拉定(cefredin)头孢Ⅵ+++耐低低低无钠头孢硫脒(cefathiamidine)++++耐高低用于抗肠球菌本文档共79页；当前第33页；编辑于星期二\11点26分第二代头孢菌素的抗菌谱比头孢唑啉第一代头孢为广。对耐药葡萄球菌等革兰阳性菌的作用稍次于第一次，但对革兰阴性菌的作用更强，不仅对大肠埃希菌、奇异变形杆菌、流感杆菌、沙门菌属和志贺菌属的作用优于第一代，且对部分产气杆菌、肺炎克雷伯菌、枸橼酸杆菌也有一定抗菌活性。头孢呋辛（cefuroxime）是较好的品种，对肠杆菌科细菌的抗菌作用良好；对细菌产的β-内酰胺酶极其稳定；几无肾毒性，能顺利透过血脑屏障；既有注射又有口服制剂。头孢替安（cefotiam）的抗菌谱与头孢呋辛相似，但对头孢菌素酶不稳定，主要作用于G—杆菌。头孢替胺酯为其口服制剂。本文档共79页；当前第34页；编辑于星期二\11点26分第三代头孢菌素

第三代头孢菌素的主要特点是对各种革兰阴性杆菌和肠杆菌科细菌的作用突出、毒性低、对β-内酰胺酶稳定。第三代头孢菌素特点见表2-6。头孢噻肟（cefotaxime）对肠杆菌科细菌的作用优于其它三代头孢，但对绿脓杆菌的作用较差。严重感染时用药剂量需增加。头孢他啶（ceftazidime）是头孢菌素中对绿脓杆菌、沙雷菌属等作用最优的品种，对不动杆菌属、葡萄糖不发酵革兰阴性杆菌也有一定作用，对免疫功能不全者感染具良好疗效。头孢曲松（头孢三嗪，ceftriaxone）的抗菌作用介于上述两品种之间。头孢哌酮对铜绿假单胞菌作用仅次于头孢他啶。除头孢哌酮（cefoperazone）外，多数都能透入脑脊液，血药浓度均高。本文档共79页；当前第35页；编辑于星期二\11点26分第三代头孢菌素比较头孢他啶CAZ头孢三嗪CTRX头孢噻肟CTX头孢哌酮CPZ静注1g后血药高峰浓度（mg/L）102150102153半衰期（hr）1.7821.7蛋白结合率（%）10-179535-4590抗肠杆菌科+++++~++++++++抗铜绿假单胞菌++++++++++抗G+菌*++++++厌氧菌—+++排泄肾肝、胆体内代谢和肾肝、胆组织浓度高部位骨、腹腔、皮肤、CSF皮肤、CSF、肝、胆、腹水骨、CSF肝、胆、子宫、副鼻窦影响菌群+++++++出血倾向±+±+对β-内酰胺酶稳定性耐耐耐不耐本文档共79页；当前第36页；编辑于星期二\11点26分头孢唑肟（ceftizoxime）类似头孢噻肟，头孢地嗪（cefodizime）类似头孢三嗪，但具有促进人体免疫功能作用。头孢匹胺（cefpiramide）类似头孢哌酮，对铜绿假单胞菌作用更强，半衰期达4.5小时。本文档共79页；当前第37页；编辑于星期二\11点26分第四代头孢菌素与第三代头孢比较，以上药物对广谱β-内酰胺酶和部分超广谱酶稳定，与酶亲和力低（尤以AmpC酶），对细菌细胞膜穿透力强，并对青霉素结合蛋白亲和力更强，作用快。与第三代头孢菌素无交叉耐药，毒副反应少。本文档共79页；当前第38页；编辑于星期二\11点26分表3各代头孢菌素抗菌活性比较病原菌第一代药第二代第三代第四代头孢氨苄头孢唑林头孢克罗头孢呋新头孢西丁头孢他定头孢噻肟头孢吡肟金葡萄++++++++++++++化脓链球菌+++++++++++++++肺炎链球菌+++++++++++++粪肠球菌－－－－－－－－大肠埃希菌++++++++++++++++克雷伯菌属++++++++++++++++肠杆菌属－－－－－+++++粘质沙雷氏菌－－－－+++++++流感嗜血杆菌+++++++++++淋球菌－－－++++－++不动杆菌属－－－－－+-+铜绿假单胞菌－－－－－++-+++嗜麦芽窄食单胞菌－－－－－+-+类杆菌－－－－++-+－本文档共79页；当前第39页；编辑于星期二\11点26分各种头孢菌素的抗菌谱比较抗G+菌抗G-菌一代＋＋＋＋二代＋＋＋＋三代＋＋＋＋四代＋＋＋＋＋＋本文档共79页；当前第40页；编辑于星期二\11点26分头霉素类有头孢美唑（cefmetazole）、头孢西丁（cefoxitin）和头孢替坦（cefotetan）等。头霉素的抗菌谱与第二代头孢相似，头孢米诺为头霉素衍生物，抗菌谱类似第三代头孢，但都对包括脆弱类杆菌在内的各种厌氧菌也具良好的抗菌活性；毒性低；对β-内酰胺酶非常稳定；对ESBLs也较稳定，对AmpC酶不稳定，适用于需氧菌与厌氧菌的混合感染。也可作为产ESBLs菌株感染的选用药。头孢西丁与头孢美唑相似，但二者相比，头孢美唑的抗菌作用稍强，血药浓度稍高。头孢替坦（cefotetam）和头孢拉宗（ceftuperazone）应用较少，前者的半衰期较长，每日给药仅需2次，后者对需氧革兰阴性杆菌的作用优于头孢西丁。本文档共79页；当前第41页；编辑于星期二\11点26分氧头孢烯类

氧头孢烯类主要有拉氧头孢（moxalactam,latamoxef,噻吗灵）和氟氧头孢（flomoxef，氟吗灵）。均具第三代头孢菌素类似的抗菌谱，但对G+菌有较强作用，且对各种厌氧菌具强的抗菌作用；对β-内酰胺酶稳定；血药浓度高而持久，可透入脑脊液。拉氧头孢通过引起凝血酶原缺少、血小板功能障碍以及较少见的免疫介导的血小板减少而影响凝血机制导致出血，严重者可造成患者死亡，经控制剂量和加用vitk后，此反应可减少。氟氧头孢对金葡菌、链球菌属的作用与头孢唑啉相仿，对肠杆菌科细菌的作用与拉氧头孢相似，对耐甲氧西林金葡菌、流感杆菌和脆弱类杆菌有高效。血药浓度高，为拉氧头孢的1.5倍。肾毒性比头孢唑啉低，对凝血功能影响小，用于健康志愿者未发现血液学或生物化学的异常。本文档共79页；当前第42页；编辑于星期二\11点26分单环菌素类（单环β-内酰胺类）氨曲南（Aztreonan,Azactam）抗菌谱狭窄，仅对大多数需氧革兰阴性菌（包括大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌等克雷伯菌属、沙门菌属、志贺菌属、变形杆菌属、产气杆菌、赫夫尼亚及普罗威登菌等）有很强的抗菌活性。与其它抗生素比较，对大多数肠杆菌科细菌的作用与第三代头孢菌素相似或略优，与拉氧头孢相似，次于亚胺培南。对铜绿假单胞菌作用与头孢哌酮、哌拉西林相似，对多种β-内酰胺酶稳定。由于化学结构不同与其他β-内酰胺类抗生素无交叉过敏反应。本文档共79页；当前第43页；编辑于星期二\11点26分β-内酰胺酶抑制剂与含酶抑制剂的复合抗生素

β-内酰胺酶抑制剂主要包括克拉维酸（clavulanicacid）、舒巴坦（sulbactam）和他（三）唑巴坦（tazobactam）。其中他唑巴坦的抑酶作用最强，依次为克拉维酸和舒巴坦。舒巴坦和他唑巴坦可透入脑脊液。β-内酰胺酶抑制剂与青霉素、头孢菌素合用时，可保护β-内酰胺类药物不被酶破坏（水解），起了扩大抗菌谱和增强抗菌活性的作用本文档共79页；当前第44页；编辑于星期二\11点26分常用药物诱酶能力大小对酶诱导力青霉素类

头孢菌素类碳青霉烯类β－内酰胺酶抑制剂替卡西林哌拉西林阿洛西林头孢唑啉头孢西丁头孢三嗪头孢他定头孢哌酮亚胺培南克拉维酸舒巴坦他唑巴坦具有高度诱导性轻中重本文档共79页；当前第45页；编辑于星期二\11点26分碳青霉烯类进入临床应用的有亚胺培南（Imipenem）、美洛培南（Meropenem）和帕尼培南（Panipenem），共同特点：①抗菌谱极广，抗菌活性极强。对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌、需氧菌、多重耐药菌及产β内酰胺酶的细菌均有抗菌作用。②亚胺培南可被肾去氢肽酶-Ⅰ所水解灭活，故应与等量西司他丁合用，同时也影响其肾毒性。美洛培南可单独应用于临床。③较易引起二重感染。④适用于严重的革兰阴性菌感染、混合感染、耐药菌感染和免疫缺陷者感染，也是对产ESBLs和AmpC酶菌株感染疗效最佳的品种。本文档共79页；当前第46页；编辑于星期二\11点26分碳青霉烯类药物比较Imipenem(IP)Meropenem(MP)PaniPenem(PP)肾脱氢肽酶不稳定稳定稳定联合用药加抑酶剂西司他丁无须用为减轻肾小管毒性配合使用倍他米隆（betamipron）抗G+菌+++～++++～+++抗肠杆菌科++++++++++抗铜绿假单胞菌++～++++++++抗厌氧菌+++++++++肾毒、神经毒＜4g每天则毒性降低小小酶诱导强弱本文档共79页；当前第47页；编辑于星期二\11点26分表4几种强有力广谱抗菌药物的比较特点类型碳青霉烯类四代三代泰能美平克倍宁头孢吡肟舒普深特治星抗菌活性１２３G+＋＋＋<泰能>泰能＋＋＋＋G-＋＋＋＋>泰能<泰能＋＋＋＋＋不动＋＋＋＋＋＋，＋＋＋厌氧＋＋＋＋＋＋＋＋＋－＋＋＋＋超广谱酶ESBL,AmpCAmpCESBL分布特点血血肝胆肝胆毒副作用神经、肾脏轻肾脏>美平轻出血肝损引起真菌感染＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋常用剂量（g）２３２-3４-6４-6９-13.5本文档共79页；当前第48页；编辑于星期二\11点26分喹诺酮类1．药物分类及抗菌活性据1997年Andriole提出，经Schellhore整理的Andriole-Schellhore的分类，喹诺酮类药物共分为四代。本文档共79页；当前第49页；编辑于星期二\11点26分

喹诺酮类抗菌药分类代别中文译名英文名第一代奈啶酸西诺沙星吡哌酸NalidxicacidCinoxacinPipemidicacid第二代诺氟沙星o氧氟沙星o环丙沙星o培氟沙星o依诺沙星o氟罗沙星n洛美沙星n左氧氟沙星n芦氟沙星nNorfloxacinoOfloxacinoCiprofloxacinoPefloxacinoEnoxacinoFleroxacinnLomefloxacinnLevofloxacinnRufloxacinn本文档共79页；当前第50页；编辑于星期二\11点26分代别中文译名英文名第三代替马沙星n那氟沙星n司帕沙星n托氟沙星n格帕沙星n加替沙星l帕珠沙星l伊洛沙星l阿拉曲沙星lTemafiloxacinn因毒性停用NadifloxacinnSparfloxacinnTosufloxacinnGrepafloxacinn停用GatifloxacinlPazufloxacinlIrofloxacinlAlatrafloxacinl第四代曲伐沙星l莫西沙星克林沙星du-6895aTrovafloxacinl因毒性停用MoxifloxacinClinafloxacin因毒性停用本文档共79页；当前第51页；编辑于星期二\11点26分第一代喹诺酮类，主要抗革兰阴性杆菌，抗铜绿假单胞菌作用不强，主要用于治疗泌尿道感染。但因其不良反应严重，多已弃而不用。第二代氟喹诺酮类，目前仍在广泛应用，其抗菌活性见表。90年代上市的洛美沙星，体内抗菌活性优于环内沙星，半衰期为8.5h。芦氟沙星和氟罗沙星的半衰期分别为35h和12h，前者在前列腺中浓度较高，后者血药浓度高且不影响茶碱代谢。左氧氟沙星为氧氟沙星的5型异构体，作用强一倍，不良反应少。总之，第二代喹诺酮类抗菌药物扩大了抗菌谱，不但对革兰阴性杆菌有效，而且对革兰阳性球菌也有抗菌活性，体内分布较广泛。本文档共79页；当前第52页；编辑于星期二\11点26分

氟喹诺酮类药物的抗菌作用比较细菌环丙沙星氧氟沙星诺氟沙星左氧氟沙星依诺沙星肠杆菌科细菌1）33333沙门氏菌/沙雷氏菌33333流感嗜血杆菌33333铜绿假单胞菌32222金黄色葡萄球菌(MSSA)22111链球菌(A族/肺炎链球菌)11000与茶碱的互相作用3）+±±±++1）肠杆菌科细菌包括大肠埃希菌、变形杆菌、肠杆菌、摩根菌、克雷柏菌2）0无抗菌活性，1抗菌活性弱；2抗菌活性中等；3抗菌活性强3）±作用微弱，+有作用，++有强作用本文档共79页；当前第53页；编辑于星期二\11点26分第三代氟喹诺酮类药物除保持了第二代的抗菌谱广、活性强、组织渗透性好的优点外，还进一步扩大抗菌谱和抗菌活性，包括抗细胞内繁殖的病原体（结核分枝杆菌、衣原体、支原体等），并且对革兰阳性菌和厌氧菌的作用比环丙沙星等强得多。托氟沙星抗革兰阳性菌和厌氧菌活性比第二代品种强，半衰期为4.17h，对金黄色葡萄球菌的活性是环丙沙星的8倍，诺氟沙星的32倍。本文档共79页；当前第54页；编辑于星期二\11点26分第四代喹诺酮类抗感染药物以Du-6859a为代表可称是超广谱抗感染药物。Du-6859的药物动力学参数中，半衰期为，血清蛋白结合率约50%，主要经肾排泄，服药48h内尿中以原形药排出69%—74%，耐受性良好。其对革兰阴性杆菌（包括不动杆菌和假单胞菌）的抗菌活性与环丙沙星相似或略优，对甲氧西林敏感性和耐药性金葡菌（MSSA,MRSA）、肠球菌的作用更强，对拟杆菌的作用则与司帕沙星、托氟沙星相似，对结核分枝杆菌和其它分枝杆菌、肺炎军团菌、幽门螺杆菌等亦具有良好的活性。但其作用机理值得进一步研究。本文档共79页；当前第55页；编辑于星期二\11点26分喹诺酮类药物作用特点抗菌谱广：除对G—杆菌有强大作用外，尚对部分G+菌、军团菌、衣原体、支原体、分枝杆菌有较好抗菌活性，属杀菌剂。体内分布广：其蛋白结合率低，能渗透入各组织和体液中，细胞内浓度高，生物利用度高。适用于临床各部位的感染。多数药物既能口服，又能静脉注射，可用于序贯疗法。血浆消除半减期较长，有后效作用，属浓度依赖型抗菌药物，每日仅需给药1～2次，使用方便。本文档共79页；当前第56页；编辑于星期二\11点26分喹诺酮:安全性与耐受性皮肤:光毒,

潮红(LOM,SPX)跟腱:跟腱炎/

跟腱撕裂(all)CNS=centralnervoussystemGAT=gatifloxacin,GRX=grepafloxacin,LOM=lomefloxacin,LVX=levofloxacin,OFX=ofloxacin,SPX=sparfloxacin,TVA=trovafloxacin

BreenJ,etal.JRespirDis.1999;20(suppl11):S70-S76.CNS:眩晕

(TVA11%,GAT3%),

失眠(OFX),

中风(LOM),

头痛(GAT4%)Heart:QT间期延长(SPX,GRX)胃肠道：

恶心(GAT8%,LVX1.3%),

腹泻(GAT4%)本文档共79页；当前第57页；编辑于星期二\11点26分用药注意事项不宜用于孕妇、哺乳期妇女。不宜常规用于16岁以下小儿各种感染。不宜用于中枢神经系统疾病患者，尤其有癫痫史者。避免与茶碱类、咖啡因和口服抗凝药（华法令）等药同用。不宜与阿的平和H2受体阻滞剂同用。不宜与制酸剂同用。本文档共79页；当前第58页；编辑于星期二\11点26分大环内酯类大环内酯类抗生素是一类具有12～16碳内酯环共同代学结构的抗菌药。该类药物作用于细菌50S核糖体亚单位，通过阻断转肽作用和mRNA位移而抑制细菌蛋白质的合成，为快速抑菌剂。天然品种是一类难溶于水的硷性药物。本文档共79页；当前第59页；编辑于星期二\11点26分大环内酯类药物

本类药物新品种有阿齐、克拉、罗红、地红、氟红、罗地、米欧卡霉素等。新品种优点：①口服吸收完全，不受胃酸影响；②血药及组织浓度增高；③半衰期长；④主要抗G+菌加强，也对支原体、衣原体、非结核分枝杆菌和弓形体等作用增强；⑤副作用小。本文档共79页；当前第60页；编辑于星期二\11点26分新大环内酯类药物比较本文档共79页；当前第61页；编辑于星期二\11点26分氨基糖苷类药物来自链霉属：链霉素、新霉素、卡那霉素、妥布霉素、核糖霉素等。来自小单胞菌属：庆大霉素、西索霉素。半合成：阿米卡星（卡那霉素衍生物），奈替米星（西索米星的衍生物）本文档共79页；当前第62页；编辑于星期二\11点26分作用特点水溶性好、性质稳定，属静止期杀菌剂抗菌谱较广，对葡萄球菌属、需氧G—杆菌有良好抗菌作用。作用机制为抑制蛋白质合成的杀菌剂。同类药物间有交叉耐药性。蛋白结合率低。口服吸收差，肌注吸收好，大部分以原形由肾脏排泄。主要不良反应为肾毒性、耳霉性、神经肌肉结头阻滞作用。药物胞内浓度低，但有后效作用，属剂量依赖型药物。每日给药1～2次即可。本文档共79页；当前第63页；编辑于星期二\11点26分氨基苷类药物的毒性比较(1)亚临床耳毒性发生率约10～20%。(2)最近客观比较庆大、阿米卡星、奈替米星的耳毒性以庆大最大，阿米卡星次之。(3)奈替米星的毒性低，尚无临床资料。本文档共79页；当前第64页；编辑于星期二\11点26分肽类抗生素1．万古霉素（Vancomycin）去甲万古霉素（Norvancomycin）万古霉素和去甲万古霉素对各种革兰阳性球菌与杆菌均有强大抗菌作用，MRSA、MRSE、肠球菌及耐青霉素的肺炎链球菌对本药非常敏感。近年国内已发现有耐万古霉素的表皮葡萄球菌和肠球菌（VRE），国外有耐万古霉素金葡菌（VRSA）报导。口服不易吸收。主要由肾脏以原形排泄，肾功能不全者半衰期明显延长，易致毒性反应。组织体液分布好，能进入胎儿体内，不易进入房水与CSF中。脑膜有炎症时药物渗透增加，可达1.2～4.8mg/L。本文档共79页；当前第65页；编辑于星期二\11点26分不良反应与预防

不良反应:①耳毒性（耳鸣至耳聋）；②肾毒性（损伤肾小管）；③变态反应如药物热、皮疹、瘙痒、红人综合症；④其他：血栓性静脉炎，口腔异味，粒细胞减少等。预防：①临床密切观察；②监测血药浓度以控制其峰浓度；③静脉滴注给药，1克药物溶于500ml液体内，滴注1小时以上；④药物疗程不超过10～14天。本文档共79页；当前第66页；编辑于星期二\11点26分替考拉宁（Teicoplanin）替考拉宁结构类似万古霉素，但半衰期长（47小时），可以每天给药1次。与万古霉素区别在于万古霉素对葡萄球菌有更大的抗菌活性，而替考拉宁对某些肠球菌（VanB基因型）有更大活性。替考拉宁的不良反应比万古霉素小，可肌肉给药，尚未有红人综合征报导，但与万古霉素有交叉过敏反应。本文档共79页；当前第67页；编辑于星期二\11点26分林可霉素（Lincomycin）

和克林霉素（Clindamycin）

作用机制同红霉素。林可霉素与克林霉素的抗菌谱相同，有完全交叉耐药性，后者作用比前者强4～8倍。二药对金葡萄（包括产酶株）、表葡萄、溶血性链球菌、肺炎球菌和草绿色链球菌均具抗菌活性。白喉杆菌、破伤风杆菌、产气荚膜杆菌、奴卡菌大多数对之敏感。各种厌氧菌及大多数放线菌也对之敏感。所有G—菌及肠球菌均对之耐药。本文档共79页；当前第68页；编辑于星期二\11点26分林可霉素口服吸收差，克林霉素口服吸收好。两药在骨组织中浓度高，均能透过胎盘，进入乳汁，但不能透过脑膜。脑膜炎症时，克林霉素可渗入CSF中或脑脓肿之脓液中，CSF中药物浓度约为血浓度之40%。与林可霉素比较，克林霉素在休内外的抗菌作用更强，骨中浓度更高。肾功能减退时其半衰期延长不如林可霉素明显。不良反应有腹泻，重者产生伪膜性肠炎。其他少见的不良反应有一过性转氨酶升高；白血球和血小板减少；大剂量快速静脉滴注可引起心电图变化甚至心跳停止。本文档共79页；当前第69页；编辑于星期二\11点26分磷霉素（Fosfomycin）本药属快效杀菌剂，通过关键性转移酶减少肽糖合成，抑制细菌细胞壁的早期合成。对