第四章药-物-的-杂-质-检

第四章

药物的杂质检查第一页，共一百三十五页。精选ppt第一节概述第二节一般(yībān)杂质的检查方法第三节特殊杂质的检查方法第二页，共一百三十五页。精选ppt第一节概述(ɡàishù)一、药物的纯度要求二、杂质的来源与种类(zhǒnglèi)三、杂质的限量检查第三页，共一百三十五页。精选ppt一药物的纯度(chúndù)要求1.药物的纯度

——指药物纯净的程度.是反映药品质量的一项重要指标.1）评价：综合考虑药物的外观性状、理化常数、杂质(zázhì)检查和含量测定。杂质检查是药物纯度评价的一项重要内容.第四页，共一百三十五页。精选ppt2）药物(yàowù)纯度与试剂纯度a.药物纯度—又称为药用规格主要(zhǔyào)从用药安全、有效和对药物稳定性等方面考虑.只有合格品和不合格品b.化学试剂的纯度——是从杂质可能引起的化学变化对使用的影响以及试剂(shìjì)的使用范围和使用目的

加以规定,不考虑杂质对生物体的生理作用及毒副作用。化学试剂——一般分为4个等级〔基准试剂、优级纯或特种试剂(光谱纯、色谱纯、农药残留检测级)、分析纯和化学纯〕第五页，共一百三十五页。精选ppt例如：硫酸钡（BaSO4）试剂(shìjì)规格对可溶性钡盐不做检查.检查：氯化物、铁、灼烧失重等药用规格如存在可溶性钡盐则导致医疗事故.检查：酸溶性钡盐、重金属、砷盐等

第六页，共一百三十五页。精选ppt2.药物(yàowù)的杂质

指药物中存在的无治疗作用或影响药物的稳定性和疗效，甚至对人体健康有害的微量物质.为保证(bǎozhèng)药品质量，确保用药安全、有效，必须检查杂质，控制药物纯度.第七页，共一百三十五页。精选ppt二杂质(zázhì)的种类1）对人体(réntǐ)有害的如：砷盐和重金属2）影响药物稳定性如：水分（青霉素钾盐）3）虽对人体无害也不影响药物稳定性，但可用于考核生产工艺和生产控制是否正常——指示性杂质（信号杂质）如：Cl-SO42-第八页，共一百三十五页。精选ppt一般杂质

——指在自然界中分布广泛,在多种药物的生产或贮存过程(guòchéng)中容易引入的杂质.特殊杂质

——指在该药物的生产或贮存过程中,根据药物的性质、生产方法和工艺条件,有可能引入的杂质.按来源(láiyuán)可分为2类第九页，共一百三十五页。精选ppt无机杂质

——Cl-、S2-、CN-、As、重金属.有机杂质

——中间体、副产物、分解物、异构体、残留(cánliú)溶剂.按结构(jiégòu)可分为2类第十页，共一百三十五页。精选ppt按性质(xìngzhì)可分为3类信号杂质——指本身一般无害,但其含量多少可反映药物纯度水平,指示生产工艺是否合理.如：氯化物、硫酸盐等.有害杂质——对人体有毒害的杂质.在质量标准中严加控制,以保证用药安全.如：重金属、砷盐、氰化物、氟化物等.无效或低效杂质a具有(jùyǒu)立体异构体的药物,其生物活性有很大差异;如：肾上腺素为左旋体,其升压作用是右旋体的12倍.b异构体中,其顺式体与反式体的生物活性也不相同;如：VA以全反式的生物活性为最高.第十一页，共一百三十五页。精选pptc药物的晶型不同,其理化常数,溶解性稳定性、体内的吸收和疗效也有差异.

如：驱虫药甲苯咪唑,有A、B、C三种(sānzhǒnɡ)晶型.其中C晶型的驱虫率90%,B晶型的驱虫率40~60%,A晶型的驱虫率小于20%.必须(bìxū)重视异构体和多晶型对药物有效性和安全性的影响.控制药物中低效、无效以及具有毒性的异构体和多晶型,在药物纯度研究中日益受到重视.第十二页，共一百三十五页。精选ppt二杂质(zázhì)来源

药物生产(shēngchǎn)过程引入

药物(yàowù)贮存期间引入第十三页，共一百三十五页。精选ppt1生产(shēngchǎn)过程中引入(1)所用原料不纯(2)合成工艺中未反应完全的原料、合成中间体、副产物等.(3)合成工艺中使用的设备、器皿以及使用溶剂(róngjì)，可能引入重金属、有机溶剂等.第十四页，共一百三十五页。精选ppt第十五页，共一百三十五页。精选ppt第十六页，共一百三十五页。精选ppt2贮藏(zhùcáng)过程中引入(1)保管不善或贮存时间(shíjiān)过长(2)包装不当第十七页，共一百三十五页。精选ppt例1:麻醉乙醚在日光、空气及湿气作用下,易氧化分解为醛及有毒的过氧化物.CH3CH2OCH2CH3CH3CHO+

CH3CH(OH)-O-O-CH(OH)CH3（二羟乙基过氧化物）药典规定(guīdìng):起封后24小时内使用第十八页，共一百三十五页。精选ppt例2：四环素在酸性条件(tiáojiàn)下可发生差向异构化反应，生成差向四环素(毒性高、活性低)第十九页，共一百三十五页。精选ppt三杂质限量(xiànliàng)检查1杂质限量——在不影响药物疗效、稳定性及不发生(fāshēng)毒性的前提下,药物中所含杂质的最大允许量.限量表示方法:百分表示(%)百万分表示(ppm)第二十页，共一百三十五页。精选ppt2杂质(zázhì)检查方法(限量检查法)

三种检查(jiǎnchá)方法比较法灵敏度法标准(biāozhǔn)对照法第二十一页，共一百三十五页。精选ppt标准(biāozhǔn)对照法取限度(xiàndù)量的待检杂质对照品配成的对照容液,与一定量供试品配成的供试品容液在相同条件下处理,比较反应结果,判断供试液中所含杂质限度是否符合规定.操作:平行试验(shìyàn)比较两比色管的颜色或浊度,判断杂质限量是否符合规定.第二十二页，共一百三十五页。精选ppt灵敏度法在供试品溶液(róngyè)中加入试剂,在试验条件下,不得出现正反应.以反应灵敏度控制杂质限量.如：蒸馏水中氯化物的检查0.2mg/50mL4µg/mL第二十三页，共一百三十五页。精选ppt比较法取一定量供试品,在规定条件下测定待检杂质吸光度(guāngdù),与规定限量比较,判断供试品中杂质限量.

例：肾上腺素中肾上腺酮的检查(jiǎnchá)

样品(yàngpǐn)

供试品液(2.0mg/ml)A310nm盐酸溶液规定：A310nm≯0.05第二十四页，共一百三十五页。精选ppt44限量(xiànliàng)计算公式注意(zhùyì):①单位是否统一②供试品是否有稀释③表示方法%或ppm第二十五页，共一百三十五页。精选ppt例1.对乙酰氨基酚中氯化钠的检查(jiǎnchá)对照品溶液(róngyè):标准NaCl溶液(10gCl/ml)方法：取5.0ml同法操作比较,浊度不得更大.计算(jìsuàn)：氯化物限量是多少(%)？第二十六页，共一百三十五页。精选ppt例2.葡萄糖中重金属的检查(jiǎnchá)规定(guīdìng)：含重金属≯(不超过)百万分之五(5ppm)计算：应取标准铅溶液(10gPb/ml)多少ml？第二十七页，共一百三十五页。精选ppt第二十八页，共一百三十五页。精选ppt第二十九页，共一百三十五页。精选ppt一氯化物检查法1.原理

利用氯化物在硝酸酸性条件下与硝酸银反应(fǎnyìng),生成氯化银白色浑浊液,与一定量标准氯化钠溶液在相同条件下产生的氯化银浑浊程度比较,浊度不得更大.Cl-+Ag+

H+AgCl第二节一般杂质(zázhì)检查第三十页，共一百三十五页。精选ppt第三十一页，共一百三十五页。精选ppt3.结果(jiēguǒ)观察方法暗处放置5min(避免AgCl分解(fēnjiě))黑色的背景上自上而下的观察第三十二页，共一百三十五页。精选ppt4注意事项①

平行试验样品管与对照管要平行操作②

加稀硝酸(xiāosuān)的目的加速氯化银混浊生成产生较好乳浊避免产生碳酸银、氧化银、磷酸银沉淀.50ml供试液含稀硝酸10mL过多增大氯化银的溶解度,使浊度降低.第三十三页，共一百三十五页。精选ppt③氯化物的最适检测浓度范围50ml供试液中含0.05~0.08mg的Cl④稀释到40mL后加硝酸银试液的目的AgCl浑浊均匀(jūnyún)硝酸银加得早,氯化物浓度大产生AgCl沉淀影响比浊.第三十四页，共一百三十五页。精选ppt⑤

供试品溶液不澄清处理方法

过滤滤纸要先用含硝酸(xiāosuān)的水溶液(1→100)洗涤,除去滤纸中含有的氯化物.

第三十五页，共一百三十五页。精选ppt⑥

供试品溶液有色(yǒusè)时的处理方法a.内消色法如枸橼酸铁铵中氯化物的检查.第三十六页，共一百三十五页。精选pptb.外消色法供试品溶液中加入某种试剂,使溶液颜色褪去例：高锰酸钾(ɡāoměnɡsuānjiǎ)中氯化物的检查溶液呈紫色,加入适量乙醇,使颜色消失后再检查.第三十七页，共一百三十五页。精选ppt⑦

供试品溶液显碱性的处理方法先中和为中性后再检查(jiǎnchá).——避免硝酸银在碱性条件下生成氢氧化银和氧化银.第三十八页，共一百三十五页。精选ppt⑧

干扰物的排除(páichú)a.碘化物中氯化物的检查Cl－的氧化(yǎnghuà)电位高(1.35)不能被氧化(yǎnghuà)为Cl2I-的氧化电位低(0.53)第三十九页，共一百三十五页。精选pptb.碘中氯化物的检查(jiǎnchá)反应(fǎnyìng)原理:溶度积：AgCl＞AgBr＞AgI氨中溶解度：AgCl(溶解)＞AgBr(微溶)＞AgI(不溶)第四十页，共一百三十五页。精选pptc.

溴化物中氯化物的检查(jiǎnchá)由于生成的AgBr沉淀也能溶于氨试液(shìyè)中,所以不能用上述(b)法处理.Cl－的氧化(yǎnghuà)电位高(1.35)不能被氧化(yǎnghuà)为Cl2Br-的氧化电位低(1.08)第四十一页，共一百三十五页。精选ppt⑨

有机(yǒujī)药物中氯化物的检查a溶于水的有机药物(yàowù)——直接检查.b不溶于水的有机药物——c溶于稀乙醇或丙酮的有机药物——用该溶剂(róngjì)溶解后依法检查.例：三氯叔丁醇CCl3—C(CH3)2—OH第四十二页，共一百三十五页。精选pptd杂质中卤素原子连接于苯环上——先进行有机(yǒujī)破坏,使分解后再检查.例：碘苯酯的含量(hánliàng)测定氧瓶燃烧进行样品(yàngpǐn)处理.第四十三页，共一百三十五页。精选ppt二重金属检查(jiǎnchá)1.重金属的概念在实验(shíyàn)条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠作用呈色的金属.如：Ag、Pb、Hg、Cu、Cd、Bi、Sb、Sn、As、Ni、Co、Zn等.重金属存在影响药物的稳定性及安全性.铅在生产中容易引入，易在体内积蓄中毒，以Pb为代表.

第四十四页，共一百三十五页。精选ppt二重金属检查法

第一法:硫代乙酰胺法适用(shìyòng)于溶于水、稀酸、乙醇的药物,最常用方法.

第二法:炽灼(chìzhuó)后检查法适用于含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸及乙醇的有机药物.

第三法:硫化钠法适用于难溶于稀酸但能溶于碱性(jiǎnxìnɡ)溶液药物,巴比妥类、磺胺类

第四法:微孔滤膜法.适用于重金属限量低(2-5g)药物.

第四十五页，共一百三十五页。精选ppt第一(dìyī)法硫代乙酰胺法在实验条件下供试液澄清、无色,对检查无干扰或经处理(chǔlǐ)后对检查无干扰的药物.1原理(yuánlǐ)第四十六页，共一百三十五页。精选ppt2操作方法样品(yàngpǐn)管对照管(zhàoguǎn)第四十七页，共一百三十五页。精选ppt结果(jiēguǒ)观察结果(jiēguǒ)观察第四十八页，共一百三十五页。精选ppt3．讨论(tǎolùn)①

标准铅溶液浓度②

硫代乙酰胺试液(shìyè)③

溶液的pH④

供试品溶液有颜色时的处理⑤

干扰物的排除方法第四十九页，共一百三十五页。精选ppt

10g/ml适宜(shìyí)目视比色的浓度范围10~20gPb(标准溶液1~2ml)根据限量取用适宜的供试品量,使重金属的浓度在适宜的范围内.①

标准铅溶液(róngyè)浓度第五十页，共一百三十五页。精选pptH2S试液：恶臭和毒性；不稳定；易被空气氧化而析出硫；浓度难以控制.

改用硫代乙酰胺为显色剂（95版起）硫代乙酰胺在实验条件(tiáojiàn)下水解产生H2S②

硫代乙酰胺试液(shìyè)第五十一页，共一百三十五页。精选ppt

溶液的pH对于(duìyú)金属离子与硫化氢呈色影响较大.pH在3.0~3.5时,呈色较完全.酸度增大,呈色变浅甚至不呈色.因此(yīncǐ)用pH3.5的醋酸盐缓冲液控制溶液的pH.若供试品用强酸溶解,在加入硫代乙酰胺前,加氨水至中性.③

溶液(róngyè)的pH第五十二页，共一百三十五页。精选ppt④

供试品溶液(róngyè)有颜色时的处理若供试品自身有颜色(yánsè)将影响比色，干扰检查，消除干扰方法有：a.外消色法b.内消色法

第五十三页，共一百三十五页。精选ppta.

外消色法Ⅰ.在加硫代乙酰胺试液之前用稀焦糖溶液调节对照管颜色与样品管颜色一致.（稀焦糖溶液的颜色与炭化程度(chéngdù)相关）Ⅱ.用对测定不干扰的指示剂调节对照管颜色与样品管颜色一致.第五十四页，共一百三十五页。精选pptb.内消色法第五十五页，共一百三十五页。精选ppt⑤

干扰(gānrǎo)物的排除方法a.供试品中微量高价(ɡāojià)Fe3+存在在弱酸性溶液中Fe3+氧化H2S析出S,产生混浊影响检查,可加入抗坏血酸或盐酸羟胺使Fe3+还原为Fe2+,消除Fe3+的影响.如：葡萄酸亚铁中重金属的检查.第五十六页，共一百三十五页。精选pptb.供试品为铁盐（大量的Fe3+）Fe3+在比重1.103~1.105的HCl溶液(9→15)中能形成配位化合物,Fe3++HCl→[HFeCl6]2-（黄色）用乙醚(yǐmí)提取后,水层加氨试液调至碱性,残存的Fe3+可用KCN掩蔽,按第三法检查（Na2S试液）.

如：枸橼酸铁铵的重金属检查第五十七页，共一百三十五页。精选pptc.药物(yàowù)本身能生成不溶性硫化物加入掩蔽剂消除干扰如：葡萄(pútáo)酸锑钠或硫酸锌中重金属的检查——加掩蔽剂KCN,使锑、锌形成稳定的配合物后,用第三法检查.第五十八页，共一百三十五页。精选ppt第二(dìèr)法灼烧后检查1.原理

重金属与药物的芳环、杂环形成较牢固(láogù)的共价键,不能直接被检出.供试品炽灼破坏后,使有机结合的重金属游离,再按第一法检查.第五十九页，共一百三十五页。精选ppt第六十页，共一百三十五页。精选ppt3.讨论(tǎolùn)a.HNO3处理后,必须蒸干除尽NO2b.炽灼温度严格控制：500-600℃c.含钠盐或氟的有机药物(yàowù)在炽灼时改用铂坩埚或硬质玻璃(玛瑙)蒸发皿.如：酸氟奋乃静中重金属检查第六十一页，共一百三十五页。精选ppt第三(dìsān)法硫化钠法适用(shìyòng)于难溶于稀酸但能溶解于碱性溶液的的药物中重金属的检查.如：磺胺类与巴比妥类药物第六十二页，共一百三十五页。精选ppt1.原理(yuánlǐ)

在碱性介质中,以Na2S为显色剂,使Pb2+与S2-作用生成PbS的混悬液,与一定量标准铅溶液经同法处理所呈颜色比较,不得(bude)更深第六十三页，共一百三十五页。精选ppt2.方法(fāngfǎ)取供试品适量,加NaOH试液(shìyè)5ml和水20ml使溶解后,置纳氏比色管中,加Na2S试液5滴,摇匀,与一定量标准铅溶液经同法处理所呈颜色比较.第六十四页，共一百三十五页。精选ppt3.讨论(tǎolùn)Na2S对玻璃(bōlí)有腐蚀性,久置产生絮状物,应临用新配.第六十五页，共一百三十五页。精选ppt第四法微孔(wēikǒnɡ)滤膜法当重金属含量低时,在比色管中难于目视观察,采用本法.本法适用于重金属限量(xiànliàng)低的药物(重金属限量(xiànliàng)2-5g).第六十六页，共一百三十五页。精选ppt1.原理(yuánlǐ)反应原理同第一(dìyī)法.使硫化物富集于微孔滤膜上(铅斑)提高检查的灵敏度供试品和一定量标准铅溶液经同法处理所呈颜色比较,不得更深.第六十七页，共一百三十五页。精选ppt三砷盐检查法(一)古蔡氏法(二)Ag-DDC法(三)白田道夫法(四)奇列氏法(次磷酸(línsuān)法)第六十八页，共一百三十五页。精选ppt(一)古蔡氏法（Gutzeit）原理利用(lìyòng)金属锌与酸作用产生新生态的氢，与药物中微量砷盐反应生成具挥发性的砷化氢,遇溴化汞试纸产生黄色至棕色的砷斑,与同条件下一定量标准砷溶液所生成的砷斑比较,判断砷盐的含量.第六十九页，共一百三十五页。精选ppt反应式如下(rúxià)：黄色(huángsè)棕色(zōngsè)第七十页，共一百三十五页。精选ppt样品（标准砷溶液）HCl、KITS、酸性(suānxìnɡ)SnCl2TSPbAc2棉花

HgBr2试纸Zn粒1）装置：检砷瓶：砷化氢发生瓶A

导气管(qìguǎn)C

配套具孔塞DE2.操作(cāozuò)第七十一页，共一百三十五页。精选ppt2）方法(fāngfǎ)对照样品第七十二页，共一百三十五页。精选ppt3.讨论(tǎolùn)1)试剂的作用KI的作用——还原剂As5+→As3+

增大AsH3的生成(shēnɡchénɡ)速度b.酸性SnCl2的作用(zuòyòng)还原剂Ⅰ.将五价砷还原为三价砷(As5+→As3+)第七十三页，共一百三十五页。精选ppt第七十四页，共一百三十五页。精选ppt第七十五页，共一百三十五页。精选ppt

c.PbAc2棉花的作用(zuòyòng)(60-80mm)——排除硫化物的干扰(1mgS2-).

第七十六页，共一百三十五页。精选pptd.HgBr2试纸(shìzhǐ)的作用HgBr2试纸较HgCl2试纸灵敏但生成砷斑不够稳定保持干燥避光,立即比较.

第七十七页，共一百三十五页。精选ppt2)

反应最佳(zuìjiā)条件a.Zn粒的大小及用量大小：能通过1号筛（850~2000m）用量：约2g.b.试剂浓度(nóngdù)2.5%KI试液5ml;0.3%SnCl2试液5滴c.供试液酸度2mol/L盐酸5mld.标准砷溶液(1g/ml)取2ml不可改变e.反应时间及温度25~40C、反应40分钟第七十八页，共一百三十五页。精选ppt3)

干扰(gānrǎo)物的排除a.供试品是硫化物,亚硫酸盐,硫代硫酸盐排除方法：加入浓硝酸(xiāosuān)处理第七十九页，共一百三十五页。精选pptb.供试品是铁盐(Fe3+)Fe3+能消耗(xiāohào)还原剂(KI,SnCl2),并能氧化砷化氢.排除方法(fāngfǎ)：先加酸性SnCl2试液使Fe3+→Fe2+第八十页，共一百三十五页。精选pptc.共价键结合的砷化物排除(páichú)方法：要先进行有机破坏——酸破坏法或碱破坏法第八十一页，共一百三十五页。精选ppt4)古蔡氏法特点(tèdiǎn)优点(yōudiǎn)：灵敏度高,1gAs即被检出

缺点：Sb干扰,SbH3灰白色第八十二页，共一百三十五页。精选ppt(二)二乙基二硫代氨基(ānjī)甲酸银法(Ag-DDC法)

silverdiethyldithiocarbamate砷盐的限量检查(jiǎnchá)微量砷盐的含量测定.第八十三页，共一百三十五页。精选ppt1.原理(yuánlǐ)第一步：同古蔡氏法生成砷化氢第二步：砷化氢还原Ag-DDC的吡啶溶液,产生红色的胶态银,与同条件(tiáojiàn)下一定量标准砷溶液所呈颜色用目视比色法或在510nm波长处测定吸收度进行比较判断.第八十四页，共一百三十五页。精选ppt2.Ag-DDC法的特点(tèdiǎn)优点：a灵敏度高0.5gAs/30ml.b重线性好,仪器测定.cSb干扰小.缺点：吡啶恶臭(èchòu),改为三乙氨-氯仿代替,灵敏度降低.第八十五页，共一百三十五页。精选ppt(三)白田道夫法对含锑药物(yàowù)中砷盐的检查不能用古蔡氏法，需用白田道夫法.第八十六页，共一百三十五页。精选ppt1.原理(yuánlǐ)2As3++3SnCl2+6HCl2As+3SnCl4+6H+深褐色与标准溶液同法处理(chǔlǐ)比较第八十七页，共一百三十五页。精选ppt2.白田道夫法的特点(tèdiǎn)优点：不受Sb干扰缺点(quēdiǎn)：灵敏度低——20gAs2O3/10ml加入少量HgCl2,灵敏度提高第八十八页，共一百三十五页。精选ppt(四)奇列氏法（次磷酸(línsuān)法）原理

在盐酸酸性溶液中,次磷酸还原砷盐为棕色的游离砷,与标准砷溶液同法处理(chǔlǐ)后比较颜色.NaH2PO2+HCl→H3PO2+NaCl3H3PO2+H3AsO3→3H3PO3+2AS↓第八十九页，共一百三十五页。精选ppt2.特点(tèdiǎn)优点(yōudiǎn)：不受S2-,SO32-,Sb,Hg,Ag干扰缺点：灵敏度低.第九十页，共一百三十五页。精选ppt四铁盐检查法第一(dìyī)法硫氰酸盐法第二法巯基醋酸法第一(dìyī)法硫氰酸盐法第九十一页，共一百三十五页。精选ppt2.操作供试品25ml水溶解后,加稀盐酸4ml,加过硫酸铵50mg,加水至35ml,加30%硫氰酸铵3ml,与一定量标准铁溶液(róngyè)经同法处理后产生的颜色比较.第九十二页，共一百三十五页。精选ppt3.讨论(tǎolùn)标准铁溶液——硫酸铁铵(含硫酸)浓度(nóngdù)10gFe/ml2)最佳比色浓度a.仪器分析线性范围5~90gFe/50mlb.目视比色浓度范围10~50gFe/50ml3)硫酸作用——防止铁盐水解第九十三页，共一百三十五页。精选ppt第九十四页，共一百三十五页。精选ppt六酸碱度检查法(一)酸碱滴定法在一定指示液下,用酸或碱滴定供试品中碱性或酸性杂质,以消耗滴定液的mL数作为(zuòwéi)限度指标.例：NaCl的酸碱度样品5.0g①→水50ml溶解②→溴麝香草酚蓝(pH6.0-7.6,黄-蓝)指示液2滴;a→若显黄色,加0.02mol/L氢氧化钠滴定液0.1ml,应变蓝色;b→若显蓝色或绿色,加0.02mol/L盐酸滴定液0.1ml,应变黄色.第九十五页，共一百三十五页。精选ppt(二)指示液法取一定量指示液的变色pH值范围作为(zuòwéi)酸碱性杂质的限度指标.例：蒸馏水的酸碱度取样品10mla→甲基红(pH4.2-6.3,红-黄)指示液2滴,不得显红色;b→溴麝香草酚蓝指示液5滴,不得显蓝色.蒸馏水的pH值范围：4.2-7.6第九十六页，共一百三十五页。精选ppt(三)pH值测定法

用电位法测定供试品溶液的pH值,衡量酸碱杂质是否符合限量规定(guīdìng).本法准确度高.例：注射用水的pH值范围：5.0-7.0第九十七页，共一百三十五页。精选ppt七干燥(gānzào)失重指药品在规定的条件下,经干燥后所减失的量,以百分率表示.干燥失重的内容物主要(zhǔyào)指水分,也包括其他挥发性物质.中国药典采用的测定法常压干燥法干燥剂干燥法减压干燥法热分析法第九十八页，共一百三十五页。精选ppt在程序控制温度的情况下,测定物质的物理、化学变化与温度关系的一类(yīlèi)仪器分析方法.常用：(一)热重分析法(二)差示热分析法(三)差示扫描量热法热分析法第九十九页，共一百三十五页。精选ppt(一)热重分析法(thermogravimetric,TGA)测量物质的质量随温度(wēndù)变化的热分析技术,可计算出样品在相应温度(wēndù)范围内减失质量的百分率.仪器：热重分析仪供试品量：一般为1-20mg温度：1000-1500℃第一百页，共一百三十五页。精选ppt第一百零一页，共一百三十五页。精选pptTDA的特点(tèdiǎn)：a.分析样品少,适用于贵重药材或在空气中容易氧化药物干燥(gānzào)失重测定.b.灵敏度高,可达1g以下c.测定速度快(相比常压干燥法、干燥剂干燥法、减压干燥法)d.可用于判断结晶水或吸附水,并推断结晶水含量.第一百零二页，共一百三十五页。精选ppt(二)差示热分析法

(differentialthermalanalysis,DTA)测量供试品和惰性参比物(常用石英砂、煅制MgO)之间的温度差与温度(或时间(shíjiān))关系的热分析技术.DTA的特点：供试品量：一般为0.1-10mg.加热速度：10-20℃/min(熔点测定2℃/min)参比物质：加热过程中不发生相变和化学变化,且与供试品具有相似的热容(常用石英砂、煅制MgO).第一百零三页，共一百三十五页。精选ppt差示热分析法(DTA)曲线(qūxiàn)

差示热分析法(DTA)曲线供试品发生放热反应温度高于参比物质从而产生吸热峰供试品发生吸热反应温度低于参比物质从而产生放热峰第一百零四页，共一百三十五页。精选pptDTA用途(yòngtú)(1)熔点测定熔程△T=0第一百零五页，共一百三十五页。精选ppt第一百零六页，共一百三十五页。精选ppt(三)差示扫描(sǎomiáo)量热法

(differentialscanningcalorimetry,DSC)测量(cèliáng)保持供试品和惰性参比物的温度相同,系统所需输给供试品或参比物的能量差随温度(或时间)变化的热分析技术.第一百零七页，共一百三十五页。精选ppt第一百零八页，共一百三十五页。精选ppt八其他(qítā)其他杂质检查法：硒、氟、硫的检查法溶液(róngyè)颜色、澄清度检查法水分测定法易炭化物检查法炽灼残渣检查法有机溶剂残留量测定法第一百零九页，共一百三十五页。精选ppt第三节特殊(tèshū)杂质检查特殊杂质(zázhì)

是指在该药物生产和储藏过程中,根据其生产方法、工艺条件及药物本身结构性质可能引入的特有杂质.阿司匹林——水杨酸盐酸普鲁卡因——对氨基苯甲酸第一百一十页，共一百三十五页。精选ppt特殊(tèshū)杂质的检查法一、物理性质的差异二、化学性质的差异三、色谱(sèpǔ)性质的差异四、光学性质的差异第一百一十一页，共一百三十五页。精选ppt臭味及挥发性差异颜色差异溶解行为差异旋光性质的差异吸附(xīfù)或分配性质的差异对光吸收性质的差异一、物理性质(wùlǐxìngzhì)的差异第一百一十二页，共一百三十五页。精选ppt(一)嗅味及挥发性差异(chāyì)1.杂质有特殊气味：乙醇中的杂醇油（异臭）2.杂质无挥发性利用药物在室温或加热挥发后,遗留残渣于一定温度加热至恒重,其重量不得超过(chāoguò)规定.例：乙醇中不挥发物的检查.第一百一十三页，共一百三十五页。精选ppt(二)颜色(yánsè)差异药物自身无色生产中引入有色的有关物质或分解产物.例：磺胺(huánɡàn)嘧啶原料药中颜色检查

——磺胺苯环上胺基被氧化生成有色偶氮苯化合物.第一百一十四页，共一百三十五页。精选ppt(三)溶解行为(xíngwéi)的差异例：葡萄糖中糊精的检查(jiǎnchá)葡萄糖在热乙醇中溶解大,而糊精不溶,因此用90%乙醇回流检查样品的澄清度.第一百一十五页，共一百三十五页。精选ppt(四)旋光性质的差异(chāyì)1.药物有旋光度而杂质没有.例:黄体酮在乙醇中比旋度186-198°,通过测定(cèdìng)比旋度是否偏离规定范围来判断.2.杂质有旋光度而药物没有.例:硫酸阿托品中莨菪碱的检查,供试品水溶液50mg/mL不得过-0.4°第一百一十六页，共一百三十五页。精选ppt二、化学性质(huàxuéxìngzhì)的差异1.酸碱性的差异(chāyì)——苯巴比妥中苯基丙二酰脲检查-甲基橙不得显红色.2.氧化还原性的差异——氯化物中碘化物.3.杂质与一定试剂反应产生沉淀——间苯二酚中邻苯二酚检查.4.杂质与一定试剂反应产生颜色——盐酸普萘洛尔中游离a-萘酚5.杂质与一定试剂反应产生气体——盐酸乙基吗啡中胺盐检查.第一百一十七页，共一百三十五页。精选ppt例例1．阿司匹林(āsīpǐlín)中游离水杨酸的检查①杂质(zázhì)来源a.生产生过程中反应不完全b.贮存过程中阿司匹林水解第一百一十八页，共一百三十五页。精选ppt紫堇(zǐjǐn)色（有酚羟基）②

检查(jiǎnchá)原理阿司匹林(āsīpǐlín)+Fe3+×（无酚羟基）水杨酸+Fe3+b.对照液中加1ml冰醋酸,使它与样品溶液条件一致.因阿司匹林水解时产生HAc.30s内比色,防止操作时间过长造成阿斯匹林水解.说明：第一百一十九页，共一百三十五页。精选ppt③

杂质(zázhì)限量供试溶液:0.1g,乙醇1mL溶解,加水至50mL.对照溶液:水杨酸0.1g,加水溶解,加醋酸1mL，水稀释至1000mL,取1.0mL,加乙醇1mL,加水至50mL.供试溶液与对照溶液同加入三氯化铁试液,比色,不得(bude)更深.第一百二十页，共一百三十五页。精选ppt三、色谱(sèpǔ)性质的差异色谱法包括(bāokuò):(一)薄层色谱法(TLC)

(二)高效液相色谱法(HPLC)

(三)气相色谱法(GC)第一百二十一页，共一百三十五页。精选ppt(一)薄层(báocénɡ)色谱法(TLC)根据药物与杂质对吸附剂的吸附或对展开剂的解析能力不同(Rf值的差异),加以分离和检查.1.TLC法特点本法灵敏、简便、快速；不需特殊的设备(shèbèi)、费用低；分离和鉴定在线(同步)进行第一百二十二页，共一百三十五页。精选ppt2.薄层(báocénɡ)色谱法应用适用于杂质已知并有杂质对照品的情况.方法

根据杂质限量,取供试品溶液和一定浓度的杂质对照品溶液,分别点于同一薄层板上展开,定位后进行检查.结果

Rf值与对照品一致(