第二章烃化反应(药物合成)

Introduction有机物分子中氢原子(包括-OH、-NH2、-SH、-C上的氢原子)被烃基取代的反应形成C-C键不发生官能团转换本文档共112页；当前第1页；编辑于星期三\11点43分第一节反应机理多属于亲核取代反应：杂原子向亲电试剂的进攻；亲电取代反应：芳环引入烃化试剂本文档共112页；当前第2页；编辑于星期三\11点43分亲核取代反应影响因素1.有利于C+形成的因素，愈利于SN1；2.新戊基SN1、SN2均不利；3.对烯丙型、苄基型SN1、SN2均可能；4.卤乙烯型及卤苯型难于进行亲核取代反应；5.典型的SN1、SN2反应本文档共112页；当前第3页；编辑于星期三\11点43分6.碱性越弱越易离去，卤素、磺酸酯、硫酸酯都是好的离去基团；7.离去能力越强越利于SN1；8.极性溶剂利于SN1，不利于SN2；9.亲核性越强越利于SN2；亲核性-碱性（1）同周期的元素形成的负离子，碱性和亲核性一致，随电负性增大而减,NH2->HO->F-（2）亲核原子相同时，碱性和亲核性一致，RO->HO->ArO->RCOO->ROH>H2O;

（3）同一族中，碱性随体积增加而减小，亲核性则相反；本文档共112页；当前第4页；编辑于星期三\11点43分一、亲核取代反应1.杂原子的亲核取代反应（1）O原子的亲核取代反应①醇的烃化反应伯烷基-碱性：SN2反应本文档共112页；当前第5页；编辑于星期三\11点43分伯烷基，中性或弱碱性：SN1本文档共112页；当前第6页；编辑于星期三\11点43分烃化剂为卤代烃-Williamson醚合成本文档共112页；当前第7页；编辑于星期三\11点43分本文档共112页；当前第8页；编辑于星期三\11点43分本文档共112页；当前第9页；编辑于星期三\11点43分theorderofreactivityforthehalidesregardingthealkylgroup:Me>allylic~benzylic>1°alkyl>2°alkylwhileunderstandardconditionstertiaryalkylhalidesundergoE2eliminationtoaffordthecorrespondingalkenes;本文档共112页；当前第10页；编辑于星期三\11点43分theorderofreactivityisalsoinfluencedbythenatureoftheleavinggroup:OTs~I>OMs>Br>Cl.本文档共112页；当前第11页；编辑于星期三\11点43分ThepreparationofdiarylethersfromphenoxidesandunactivatedarylhalidesisnotpossibleunderthereactionconditionsoftheWilliamsonethersynthesis,butinthepresenceofcoppermetalorCu(I)-saltcatalysts,diarylethersareobtained(seeUllmannbiarylethersynthesis).本文档共112页；当前第12页；编辑于星期三\11点43分环氧化合物为烃化剂：SN2烯烃为烃化剂：SN2-烯烃连有吸电子基团本文档共112页；当前第13页；编辑于星期三\11点43分②酚的O烃化反应酚的酸性强，更容易，碱相对弱。通常为SN2本文档共112页；当前第14页；编辑于星期三\11点43分（2）N的亲核取代反应本文档共112页；当前第15页；编辑于星期三\11点43分2.碳负离子的亲核取代反应R-:炔基负离子、格式试剂烷基负离子、活泼亚甲基产生的负离子R’L：卤代烃、磺酸酯、硫酸酯本文档共112页；当前第16页；编辑于星期三\11点43分二、亲电取代反应Friedel-Crafts反应本文档共112页；当前第17页；编辑于星期三\11点43分Inadditiontoaluminumchloride，otherLewisacidsarealsousedforFriedel-Craftsalkylations:BeCl2,CdCl2,BF3,BBr3,GaCl3,AlBr3,FeCl3,TiCl4,SnCl4,SbCl5,lanthanidetrihalides,andalkylaluminumhalides(AlRX2).ThemostwidelyemployedcatalystsareAlCl3andBF3foralkylationswithalkylhalides.本文档共112页；当前第18页；编辑于星期三\11点43分thereactivityofalkylhalidesisthehighestforalkylfluoridesandthelowestforalkyliodides(F>Cl>Br>I);thebranchingofthealkylgrouphasadramaticinfluence,sincetertiaryalkylhalidesarethemostreactive:tertiary,benzyl>secondary>primary;本文档共112页；当前第19页；编辑于星期三\11点43分ifthearomaticsubstrateissubstituted,electron-donatingsubstituentsarerequired,andelectron-poorsubstratesdonotundergothealkylation;afterthefirstalkylgroupisintroduced,thearomaticringbecomesmorereactiveandpolyalkylationoftenoccurs.本文档共112页；当前第20页；编辑于星期三\11点43分nucleophilicfunctionalgroups(-OH,-OR,-NH2)coordinatetotheLewisacidcatalyst,therebydeactivatingit;本文档共112页；当前第21页；编辑于星期三\11点43分

第二节氧原子上的烃化反应一、醇的O—烃化1.卤代烃为烃化剂(1)反应通式本文档共112页；当前第22页；编辑于星期三\11点43分

（2）反应机理伯卤代烷按SN2历程，叔卤代烷按SN1历程，得烯烃。仲卤代烷按SN1和SN2历程；

RI>RBr>RCl(活性)采用RO-、OH-试剂。溶剂：ROH、DMSO、DMF、HMPT等；

本文档共112页；当前第23页；编辑于星期三\11点43分（3）影响因素①卤代烃的结构如果活性不够，可加入适当的KI；芳香卤化物-邻对位有吸电子基团存在；②反应溶剂醚类、极性非质子溶剂？非纳西丁中间体本文档共112页；当前第24页；编辑于星期三\11点43分（4）应用特点①二苯甲醚制备本文档共112页；当前第25页；编辑于星期三\11点43分

②用ROTl作试剂(改进的williamson合成法)

本文档共112页；当前第26页；编辑于星期三\11点43分③卤代醇在碱性条件下,环化为分子内Williamson反应

本文档共112页；当前第27页；编辑于星期三\11点43分

④叔卤代烃在特殊条件下，也可制得叔醚本文档共112页；当前第28页；编辑于星期三\11点43分2.芳基磺酸酯为烃化剂鲨肝醇的合成本文档共112页；当前第29页；编辑于星期三\11点43分3.环氧乙烷为烃化剂（1）反应通式本文档共112页；当前第30页；编辑于星期三\11点43分(2)反应机理

碱催化机理:

本文档共112页；当前第31页；编辑于星期三\11点43分

酸催化机理:Nu本文档共112页；当前第32页；编辑于星期三\11点43分(3)应用特点①烷氧基醇的制备本文档共112页；当前第33页；编辑于星期三\11点43分②聚醚的制备本文档共112页；当前第34页；编辑于星期三\11点43分二、酚的O-烃化

1.卤代烃为烃化剂碱:NaOH、Na2CO3溶剂：水、醇、丙酮、DMF、DMSO、苯、二甲苯试剂：R-X、Me2SO4、CH2N2本文档共112页；当前第35页；编辑于星期三\11点43分镇痛药（3）应用特点①芳基脂肪醚的制备易苄化-苄醚本文档共112页；当前第36页；编辑于星期三\11点43分②位阻或螯合酚的烃化Solutions：更强的碱NaH、Rli等。本文档共112页；当前第37页；编辑于星期三\11点43分2.硫酸二甲酯为甲基化试剂

降压药甲基多巴中间体本文档共112页；当前第38页；编辑于星期三\11点43分

活性：-COOH>-OH3.重氮甲烷为甲基化试剂本文档共112页；当前第39页；编辑于星期三\11点43分4.DCC缩合法伯醇收率较好，仲、叔醇收率较低本文档共112页；当前第40页；编辑于星期三\11点43分Mitsunobureaction.

5.烷氧基鏻盐为烃化剂本文档共112页；当前第41页；编辑于星期三\11点43分Mechanism本文档共112页；当前第42页；编辑于星期三\11点43分本文档共112页；当前第43页；编辑于星期三\11点43分本文档共112页；当前第44页；编辑于星期三\11点43分

第三节氮原子上的烃化反应

一、氨及脂肪胺的N-烃化应用特点（1）仲胺及叔胺的制备本文档共112页；当前第45页；编辑于星期三\11点43分

本文档共112页；当前第46页；编辑于星期三\11点43分（2）伯胺(RCH2NH2)的制备-Gabriel

NH3大过量本文档共112页；当前第47页；编辑于星期三\11点43分Gabriel合成法

(多采用肼解)(条件苛刻)本文档共112页；当前第48页；编辑于星期三\11点43分抗疟疾药伯胺喹本文档共112页；当前第49页；编辑于星期三\11点43分（3）伯胺的制备-Délépine反应乌洛托品法本文档共112页；当前第50页；编辑于星期三\11点43分六亚甲四胺为叔胺，第一步只能在氮上引入一个烷基，因此水解后生成比较纯净的伯胺。常用的卤代烃为活泼卤代烃，如烯丙型、苯甲型和α-卤代酮。本文档共112页；当前第51页；编辑于星期三\11点43分（4）伯胺的制备-三氟甲磺酰胺法利用吸电子效应，亚胺水解本文档共112页；当前第52页；编辑于星期三\11点43分（5）还原制胺本文档共112页；当前第53页；编辑于星期三\11点43分本文档共112页；当前第54页；编辑于星期三\11点43分本文档共112页；当前第55页；编辑于星期三\11点43分本文档共112页；当前第56页；编辑于星期三\11点43分

CurtiusRearrangement

（6）重排制胺本文档共112页；当前第57页；编辑于星期三\11点43分本文档共112页；当前第58页；编辑于星期三\11点43分本文档共112页；当前第59页；编辑于星期三\11点43分Example本文档共112页；当前第60页；编辑于星期三\11点43分本文档共112页；当前第61页；编辑于星期三\11点43分SchmidtRearrangement本文档共112页；当前第62页；编辑于星期三\11点43分本文档共112页；当前第63页；编辑于星期三\11点43分本文档共112页；当前第64页；编辑于星期三\11点43分本文档共112页；当前第65页；编辑于星期三\11点43分Lossenrearrangement.

本文档共112页；当前第66页；编辑于星期三\11点43分本文档共112页；当前第67页；编辑于星期三\11点43分Example本文档共112页；当前第68页；编辑于星期三\11点43分（7）

HinsbergReaction本文档共112页；当前第69页；编辑于星期三\11点43分（8）亚磷酸酯法利用亚磷酸酯封锁伯胺，制备仲胺本文档共112页；当前第70页；编辑于星期三\11点43分（9）鏻鎓盐法

由鏻鎓盐反应，制备仲胺和叔胺本文档共112页；当前第71页；编辑于星期三\11点43分1.反应机理二、芳香胺的N-烃化本文档共112页；当前第72页；编辑于星期三\11点43分另一种机理本文档共112页；当前第73页；编辑于星期三\11点43分2.应用特点（1）卤代烃为烃化剂（2）原甲酸酯为烃化剂本文档共112页；当前第74页；编辑于星期三\11点43分（3）脂肪伯醇烃化本文档共112页；当前第75页；编辑于星期三\11点43分

(4)酰胺法本文档共112页；当前第76页；编辑于星期三\11点43分(5)还原烃化本文档共112页；当前第77页；编辑于星期三\11点43分

（6）芳胺的N-芳烃化

U11mann反应

氯灭酸本文档共112页；当前第78页；编辑于星期三\11点43分三、杂环胺的N-烃化1位酸性较强，应在碱性介质下反应才能甲基化；3位和7位酸性较弱，碱性较强，在近中性条件下可被甲基化。选择不同条件，可得不同产物。咖啡因可可碱本文档共112页；当前第79页；编辑于星期三\11点43分1.反应通式2.反应机理

第四节碳原子上的烃化反应

一、芳烃的烃化

本文档共112页；当前第80页；编辑于星期三\11点43分3.影响因素（1）烃化剂结构的影响反应速度:叔碳>仲碳>伯碳RF>RCl>RBr>RI最常用烃化剂：卤代烃、醇、烯，卤代烃、烯只需催化量AlCl3,醇能与AlCl3络合，则需较大量催化剂。本文档共112页；当前第81页；编辑于星期三\11点43分

供电子基(芳环上)有利于反应，吸电子基不利于反应

如：

(不反应)（2）芳环结构的影响本文档共112页；当前第82页；编辑于星期三\11点43分（3）催化剂的影响①Lewisacid及其催化活性强于质子酸AlBr3>AlCl3>SbCl5>FeCl3>TeCl2>SnCl4>TiCl4>TeCl4>BCl3>ZnCl2质子酸：HF>H2SO4>P2O5>H3PO4本文档共112页；当前第83页；编辑于星期三\11点43分(稳定)4.应用特点（1）烃基的异构化本文档共112页；当前第84页；编辑于星期三\11点43分温度、催化剂种类、活性、用量均可影响异构比例本文档共112页；当前第85页；编辑于星期三\11点43分（2）烃基的定位强烈条件，常得到相当比例的间位产物本文档共112页；当前第86页；编辑于星期三\11点43分用BF3、H2SO4、FeCl3，主要得到对位产物本文档共112页；当前第87页；编辑于星期三\11点43分（3）其他烃化剂本文档共112页；当前第88页；编辑于星期三\11点43分二、炔烃的烃化

1.RI>RBr>RCl>RF

中等分子量的卤化物好,仲、叔及b位有侧链时易消除(强碱作用下)。不易反应本文档共112页；当前第89页；编辑于星期三\11点43分2.需要无水操作，否则生成醇及醚等.例如：本文档共112页；当前第90页；编辑于星期三\11点43分三、格氏试剂的C-烃化1.反应通式芳香氯化物、氯乙烯不够活泼，难以形成格式试剂本文档共112页；当前第91页；编辑于星期三\11点43分2.反应机理3.影响因素（1）卤代烃结构影响RI>RBr>RCl>RF本文档共112页；当前第92页；编辑于星期三\11点43分(2)溶剂的影响Et2O、THF、烃类如烷基卤化镁，不溶于烃类溶剂，可加入叔胺，利用N-Mg络合而溶解。Schlenk平衡本文档共112页；当前第93页；编辑于星期三\11点43分（3）手性碳的影响醚类-消旋程度较高；烃类-避免消旋4.应用-伯、仲、叔醇的制备多虑平本文档共112页；当前第94页；编辑于星期三\11点43分抗胆碱药-胃长宁本文档共112页；当前第95页；编辑于星期三\11点43分

四、羰基化合物a位C-烃化1.活性亚甲基化合物的C-烃化(1)反应机理本文档共112页；当前第96页；编辑于星期三\11点43分亚甲基所连吸电子基团活性越强，亚甲基氢酸性越大：NO2>COR’>SO2R1>CN>COOR1>SOR1>Ph(2)影响因素①烃化剂和碱的影响伯卤代烃及磺酸酯为佳仲、叔卤代烃及磺酸酯易消除本文档共112页；当前第97页；编辑于星期三\11点43分（4）应用特点①单烃化及双烃化②环状衍生物制备本文档共112页；当前第98页；编辑于星期三\11点43分本文档共112页；当前第99页；编辑于星期三\11点43分③引入烃基的次序：不同双烃基取代衍生物的制备

先引入大基团,后引入小基团本文档共112页；当前第100页；编辑于星期三\11点43分2.醛、酮、羧酸衍生物的a位烃化（1