药物临床试验之双盲双模拟的药物准备及编盲

1/7药物临床试验之双盲双模拟的药物预备及编盲双盲临床试验是指临床试验中受试者、争论者、参与疗效和安全性评价的医务人员、监查员、数据治理员、生物统计学人员都不知道治疗安排程序，即不知道受试者归入哪一个组别。要保证双盲临床试验顺当完成的一个最根本也是最关键的环节就是临床争论用药物的编盲。双盲双模拟技术为治疗药与比照药各预备一种劝慰剂，以到达治疗组与比照组在用药的外观及给药方法上的全都。这里介绍双盲双模拟临床试验的药物预备及药物编盲。临床争论用药物编盲前的预备临床争论用药物又称试验用药品，包括临床试验中的试验药物、比照药品或劝慰剂。劝慰剂是一种模拟药物，其外观如剂型、大小、颜色、重量等都与试验药尽可能保持全都，不含有试验药物的有效成分。临床争论用药物的预备依据《药品注册治理方法》〔试行〕中的规定，临床争论用药物的生产必需在符合《药品生产质量治理标准》(GMP)条件的GMP的要求进展。药材及其辅料的采购、检验、审核放行，生产过程中的操作和监控，半成品及成品的检验、审核放行都必需有原始记录、批生产记录，并出具相应的检验报告书。临床争论用药物可按国家食品药品监视治理局〔SFDA〕审定的药品标准自行检验，也可托付SFDA确定的药品检验所进展检验。治疗药的预备依据临床争论方案中治疗药的用法用量、疗程及临床试验SFDA批准的生产工艺争论资料中的处方GMPSFDA审定的药品标准草案进展全检，并出具全检报告书。比照药的预备依据治疗药的适应症、剂型、用法用量及疗程，选择符合要求的具有批准文号、上市销售、疗效精准的药物作为阳性比照药。在选择中药比照药时，应考虑药与比照药在功能和主治上的可比性，还要从便于设盲的角度加以选择。在选择化学药作为比照药时，在适应病种上应具有可比性。依据比照药的用量、疗程及临床试验中的受试人数，确定购置比照药的数量。购置的比照药应为厂家近期生产的同一批号的药物，并要求厂家供给当批药品加盖红章的合格全检报告书。依据临床试验要求，比照药需要重进展分装GMP车间进展，分装后依据要求进展检验，并出具检验报告书。劝慰剂的预备依据治疗药或阳性比照药的数量，确定劝慰剂的生产数量，治疗药或阳性比照药的劝慰剂数量与治疗药或比照药的数量一样。劝慰剂的GMP检验，出具检验报告书。劝慰剂的生产是关键的一个步骤，一般先通过屡次小试摸索使工艺稳定，再放大中试生产。要保证劝慰剂的剂型、外观、形状、大小和颜色、内容物的性状与治疗药或比照药完全全都；劝慰剂不含有试验药物的有效成分；不同适应症的劝慰剂从安全性的角度考虑使用不同的原料制备；一般生产劝慰剂的原料多承受淀粉和糊精。包装材料的预备标签的预备《药品注册治理方法》第四十六条规定，临床争论用药物不“仅供临床争论用”字样。药瓶〔药袋〕、中盒和大盒上均需要贴标签，标签内容主要包括临床争论批件号、某药物某期临床争论用药〔仅供临床争论用〕、药物编号、适应症、用法用量、规格、贮存条件、生产厂家等。中盒与大盒的预备依据临床试验方案中访视时间和访视次数的要求，中盒的数量与受试者在试验期间访视〔就诊〕次数相等。每个受试者的全部试验药物应包装在一个大盒中。经检验合格的临床争论用药物，依据临床试验方案要求分装于最小包装中，用标签标示清楚，分放于不同的房间或区域，避开混淆。药物编盲处理编码又称盲法编码，是用随机化方法获得的受试者所承受处理的随机安排。一般承受文件形式予以确定。药品随机编盲所用随机数字表，可SAS统计软件模拟产生，按试验中心分层分段进展随机。盲底及盲底的保存处理编码又称为盲底，药品按处理编码进展安排包装以后，全部处理编码所形成的盲底连同产生随机数的初值、区组的长度等参数，密封后一式两份分别交本次临床争论主要争论单位国家药品临床争论基地和申办单位两处妥当保存，试验期间盲底不得拆阅。编盲依据随机数字表，由与本次临床试验无关人员完成药品编盲工作。整个编盲过程需有人监视和质控。随机编盲是中药药临床试验中的一个重要环节，要求每一个争论对象或观看单位都有完全均等的时机被抽取或安排到某一组。编盲记录全部药品编码过程应由编盲者写成文件形式，即编盲记录，作为该临床试验的文件之一保存。编盲记录包括：临床争论题目、争论过程简介、争论病例安排、争论药品的预备、药品标签的预备、随机数的产生、药物编盲过程、盲底保存、揭盲规定、紧急揭盲、随机指定临床争论参与单位的药品安排结果、应急信件发放等内容。应急信件及其内容从医学伦理学方面考虑，双盲试验应为每一个编XX药物的临床试验的应急信件、药品编号和遇紧急状况揭盲的规定。假设拆阅，需注明拆阅者、拆阅日期、缘由等，并在病例报告表中记录。信件内容为该编号的受试者所分人的组别及用药状况，不良反响处理方法及应马上汇报的单位和地址。应急信封应密封，随相应编号的临床争论用药物发往各临床试验中心，由该中心负责保存，非必要时不得拆阅。在发生紧急状况〔如严峻不良大事〕或病人需要抢救必需知道该病人承受的是何种处理时，由争论人员按试验方案规定的程序拆阅。编盲后向各临床争论中心分送的药物及其资料包括：①临床争论用药物；②应急信件；③药品质检报告；④比照药质量标准；⑤比照药说明书；⑥临床试验用药物包装说明书；⑦药品发放记录表；⑧物品交接记录。药物编盲的实例6类中药药进展Ⅱ期临床试验，承受多中心随机、双盲双模拟平240120例。604粒，13次，41135片／瓶；用法用量为口3片，13次，41疗程；每个受试者在试验期间进展两次访视。试验用药物的预备生产临床争论用药物的药厂为北京岐黄制药GMPSFDA对临床争论用药生产条件的要求。治疗药的预备依据临床争论方案中治疗药的用法用量、疗程及临床试验中的受试人数计算治疗药的临床用量，同时在一次访视量的药盒〔中盒〕中多1天的附加量，以备受试者不慎将胶囊遗弃毁损，或者不能赶上下一次随访之补充，从而确定临床需用量。比照药的预备依据临床试验要求，我们将比照药品重进展了分装，分装后进展了微生物限度、水分等工程的检验，并出具检验报告书。劝慰剂的预备治疗药劝慰剂的原料为淀粉和糊精，比照药劝慰剂的原料为药用淀粉、药用糊精、蔗糖粉、药用滑石粉、氧化铁红等。我们对其进展了性状、装量差异、微生物限度、崩解时限、水分等工程的检验，并出具检验报告书。包装瓶的预备依据临床试验用药物的用量、疗程、访视时间，访视一次的用药量、受试者人数，计算临床用药量，再依据包装规格，确定使用的包装瓶数。中盒与大盒的预备依据试验期间的访视次数及受试者人数计算中盒11大盒，大盒数量与临床试验中受试者人数相等。标签的预备治疗药及其劝慰剂使用同一个标签，比照药及其劝慰剂使用同一标签。瓶签、中盒标签及大盒标签数量分别与上述32、3.3中包装瓶数及中盒、大盒数量相等。GMP车间分别对临床争论药物进展分装，分装后的药物分别贴上相应瓶签，分放于4个不同的房间或区域；为避开混淆，分别放入标签标明药物名称，等待编盲。编盲由于治疗药与比照药的剂型、服用方法不同，故承受双盲双模拟，即分为“治疗药〔胶囊剂〕＋比照药劝慰剂〔片剂〕”和“治疗药劝慰剂〔胶囊剂〕＋比照药〔片剂〕”两组。药物编盲的过程如下：确认临床争论药品申办单位代表分别确认治疗药、治疗药劝慰剂、比照药、比照药劝慰剂已按每个患者整个争论过程用药包装，并按要求放置在不同的房间或区域，同时确认数量。将治疗药+比照药劝慰剂放入同一个房间，将+比照药放人另一个房间，并放入标有“治疗药＋比照药劝慰剂”和“治疗药劝慰剂+比照药”的标签标示清楚。安排编号在工作区域清洁的条件下，由临床争论组长单位的负责人依据240例，一组为“治疗药＋比照药劝慰剂”，另一组为“治疗药劝慰剂＋比照药”001－240，两组各为120例。将已分好的两组标签分放，并用标有“治疗药+比照药劝慰剂”和“治疗药劝慰剂＋比照药”的标签标示清楚，以便下一步操作。转移分别将“治疗药＋比照药劝慰剂”和“治疗药劝慰剂＋比照药”标签转移到已清场并存有“治疗药＋比照药劝慰剂”和“治疗药劝慰剂+比照药”药品的房间。打印药物编号、装盒、贴标签操作者对操作间进展检查并清场，保证操作间无其他药物和资料存在。清场合格后，依据安排好的“治疗药＋比照药劝慰剂”组中的药物编号，在“治疗药+比照药劝慰剂”组的中盒、大盒标签上打印该药物编号，并将此组临床争论用药物按要求装入中盒，再将中盒分装于大盒中。留意分装于同一大盒中的中盒与此大盒的药物编号必需全都。“治疗药劝慰剂＋比照药”组的操作要求同上。药品合并将已贴好标签的“治疗药+比照药劝慰剂”组和“治疗药劝慰剂＋比照药”组的药品大盒转移到已清场的房间合并，按药物编号挨次001放在大桌上。各中心编盲药品装箱本次临床试验有4家争论单位参与，每单位病例数604个临床争论单位的试验中心号和药物安排编号，依据药物安排编号挨次将临床争论用药物进展装箱，并在箱外贴上标签，标明药物名称、试验中心号、临床争论单位名称、药物编号、申办单位等。4家单位安排的药物编号分别为：001-060，061-120，121-180，1810。封存盲底将药品安排随机表〔内含随机数产生参数和种子数〕一式两份作为盲底保存。在完成药物编盲后密封并在信封骑缝处签署编盲人员姓名和编盲时间，交临床争论组长单位和申办者保存，并保存至临床争论完毕后，用作统计分析揭盲用。编盲记录依据编盲记录要求进展记录，同时记录编盲过程中的清场过程、操作地点、时间等，并由清场者、检查者、操作者、核对者等签字。应急信封的预备由与本次临床试验无关人员完成应急信件的预备工作，依据随机数字，印制信纸，用牛皮信封密封，信封上的药物编号与信纸上药物编号一样，送各临床争论中心。包装说明书及物品交接记录临床试验用药物包装说明书说明药物名称、进展某期临床争论及临床批件号，说明供给当临床试验用药物的单位；同时写明适应症、用法用量、规格，包括小瓶、中盒及大盒的规格，并说明每个临床争论单位安排的药物编号、药物的贮存条件以及医生处方等。物品交接记录物品交接记录一式两份，分别由申办者和临床争论单位签字，双方各执一份。争论双盲双模拟临床试验中劝慰剂生产存在法规空白《药物临床试验质量治理标准》〔GCP)第五十七条规定：在双盲试验中，试验药物与比照药品或劝慰剂在外形、气味、包装、标签和其他特征上均应全都。可在实际操作中，很难找到在外形、气味等方面与试验药物完全全都的比照药，所以临床上多承受双盲双模拟临床试验，即便这样，要将劝慰剂制备成和治疗药或比照药完全全都也存在着很多方面的问题。GCP、《药品注册治理方法》等法规中均没有对劝慰剂的生产做出具体的规定，仅要求劝慰剂应与试验药或比照药完全全都，这就使申办者有被疑心生产假药之嫌。如一治疗活动性类风湿关节炎药比照药的胶囊帽和体上分别印有该药品名称和生产厂家名称，使阳性比照药劝慰剂的制备遇到困难。有什么样的合法程序才能得到比照药的空心胶囊来生产劝慰剂呢？诸如此类的问题有待法规的进一步完善。临床争论用药物的安全性存