苯丙酮尿症诊疗规范

苯丙酮尿症诊疗规范ICD-10编码：定义：指由于苯丙氨酸代谢途径中的酶缺陷，使得苯丙氨酸不能转变成为酪氨酸，导致苯丙氨酸及其酮酸蓄积并从尿中大量排出的常染色体隐性遗传病。病因：苯丙氨酸转化为酪氨酸的过程中，需要苯丙氨酸羟化酶（PAH）及其辅酶四氢生物蝶呤（BH4）的参与。人体内的BH4是由鸟苷三磷酸（GTP），经过鸟苷三磷酸环化水合酶（GTP-CH）、6-丙酮酸四氢蝶呤合成酶（PTPS）和二氢生物蝶呤还原酶（DHPR）等一系列酶的催化而合成。上述任一中酶的编码基因突变都有可能造成相关酶的活性缺陷，致使苯丙氨酸发生异常累积。其中由PAH缺陷导致者为经典型PKU；由于GTP-CH、PTPS或DHPR等任何一种酶缺乏导致者为BH4缺乏型PKU。入院标准规范饮食治疗仍有顽固性惊厥发作；诊断要点临床症状：智能及生长发育落后，不自主运动、震颤、顽固性惊厥发作等。体征：头发色黄皮肤浅白，尿和汗液中有特殊的鼠臭味，四肢肌张力增高等。辅助检查：血串联质谱分析提示血中Phe、Phe/Tyr显著升高；尿气相色谱质谱分析提示尿中苯丙氨酸代谢产物-苯乳酸、苯乙酸、苯丙酮酸异常排出；头颅MRI检测可见髓鞘化发育延迟和脑白质内散在斑片状高信号灶；EEG可见棘慢波、偶见高波幅节律紊乱。鉴别诊断尿蝶呤图谱分析：测定尿液中新蝶呤和生物蝶呤的含量，用以鉴别BH4缺乏症。典型PKU患儿尿中蝶呤总排出量增高，新蝶呤与生物蝶呤比值正常。DHPR缺乏的患儿蝶呤总排出量增加，四氢生物蝶呤减少，6-PTS缺乏的患儿则新蝶呤排出量增加，其与生物蝶呤的比值增高，GTP-CH缺乏的患儿其蝶呤总排出量减少。红细胞二氢蝶啶还原酶测定：用于鉴别BH4还原酶DHPR缺乏症。少数DHPR缺乏症患儿尿蝶呤谱可正常，需进行DHPR活性测定以确定DHPR缺乏症的诊断。其他遗传代谢病如生物素酶缺乏症等，也可有皮肤色素偏低、智能发育落后等表现，但没有特殊鼠尿味，串联质谱检测血中Phe不高，而表现C5-OH等酰基肉碱的升高及尿中异常有机酸的排出。治疗措施诊断一旦明确，应尽早给予积极治疗，主要是饮食疗法。开始治疗的年龄愈小，效果愈好。（1）低苯丙氨酸饮食。主要适用于经典型PKU以及血苯丙氨酸持续高于1.22mmol/L（20mg/dl）的患者。由于苯丙氨酸是合成蛋白质的必需氨基酸，完全缺乏时亦可导致神经系统损害，因此对婴儿可喂给特制的低苯丙氨酸奶粉，到幼儿期添加辅食时应以淀粉类、蔬菜、水果等低蛋白食物为主。苯丙氨酸需要量，3个月以内约需50~70mg/（kg.d），3~6个月约40~60mg/（kg.d），6~12个月约30~50mg/（kg.d），1~岁约20~40mg/（kg.d），2~3岁约为20~35mg/（kg.d），3岁以上约15~35mg/（kg..d），以能维持血中苯丙氨酸浓度在适当的范围（见表1）。饮食控制至少需持续到青春期以后。表1血Phe浓度的维持范围 年龄（岁） Phe浓度（mg/dl） 年龄（岁） Phe浓度（mg/dl） 0~3 2~4 13~18 3~103~8 3~6 >18 3~158~13 3~8（2）BH4、5-羟色氨酸和L-DOPA。主要用于BH4缺乏型PKU，除饮食控制外，需给予此类药物，BH41~5mg/(kg.d)、5-羟色氨酸5~10mg/(kg.d)、L-DOPA5~15mg/(kg.d)，每天分3~4次口服，以改善神经系统症状。预后估计起病年龄；脑损伤程度。预计住院天数：5-7天分级诊治指引病情稳定者（无顽固性惊厥发作），内分泌遗传代谢专科门诊治疗；门诊治疗病情无缓解，住内分泌遗传代谢科病房治疗；特殊危重指征（进出ICU标准）：惊厥持续状态。会诊标准有顽固性惊厥发作需请神经内科会诊；有惊厥持续状态表现需请PICU会诊。并发症及处理神经系统症状显著，经饮食限制无法控制者，加用BH4、5-羟色氨酸和L-DOPA。病情告知要点（必须交待、告知的项目）属基因缺陷病，无法根治；为常染色体隐性遗传病，每一胎的再发风险为25%。出院标准：惊厥控制，生命体征平稳，正常进食。出院指导饮食指导；按时服药，2周后内分泌遗传代谢专科门诊随访；门急诊标准流程生命体征平稳至门诊就诊；惊厥持续发作、生命体征不稳至急诊内科就诊；住院标准流程生命体征平稳住内分泌遗传代谢科，若无床予重症留观观察；生命体征不稳定者就地处理，同时请PICU会诊后，由绿色通道收入PICU。制定依据：《诸福棠实用儿科学（第七版）》（人民卫生出版社）《小儿内分泌学（第二版）》（颜纯、王慕逖主编，人民卫生出版社）《新生儿疾病筛查》（顾学范、叶军主编，上海科技文献出版社）高苯丙氨酸血症的诊治及研究进展.临床儿科杂志，2010,28（2）197