抗动脉粥样硬化药

第27章

抗动脉(dòngmài)粥样硬化药

AntiatherosclerosicsDrugs辽宁医学院药理(yàolǐ)第一页，共三十八页。精选ppt

动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）由于动脉内膜积聚的脂质外观呈黄色粥样，动脉管壁增厚变硬、失去弹性(tánxìng)和官腔狭窄。动脉(dòngmài)粥样硬化--是心脑血管疾病的主要病理学基础;--防治动脉(dòngmài)粥样硬化则是防治心脑血管病的重要措施。第二页，共三十八页。精选ppt引起重要生命器官和四肢血流量、及供氧量降低(jiàngdī)。̶心脏供氧血液减少，心脏病发作

-大脑供氧血液中断，脑卒中

-四肢供氧血液减少，坏疽CriticalAreasofAtherosclerosisAS如何(rúhé)致病第三页，共三十八页。精选ppt高血脂、高血压、吸烟(xīyān)、高血糖等内皮损伤(sǔnshāng)Pt聚集、血栓(xuèshuān)形成血浆成分通透性增加单核细胞、淋巴细胞激活平滑肌细胞移行增生淋巴循环泡沫细胞脂蛋白变性HDL异常纤维肌性内膜增生粥样硬化灶动脉狭窄、阻塞、痉挛冠心病、脑梗死【AS的发病机制】第四页，共三十八页。精选ppt

病因及影响因素

◆血脂异常◆氧自由基其他原因有:

高血压(冠心病患者中60%～70%有高血压);

吸烟(xīyān)

(吸烟者冠心病发病率和死亡率较不吸烟者高1.6倍；心肌梗死的发病率高2.3倍);

糖尿病(主要并发症之一);

年龄(老年人易患);

性别(男性为冠心病的易患因素)

第五页，共三十八页。精选ppt血脂

胆固醇（Ch）甘油三酯（TG）磷脂(línzhī)（PL）游离脂肪酸（FFA）＋载脂蛋白（apo）（ABCDE）脂蛋白系统(xìtǒng)（LPs）血浆(xuèjiāng)胆固醇酯（CE）TC游离胆固醇（FC）乳糜微粒（CM）极低度脂蛋白（VLDL）中间密度脂蛋白（IDL）低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（HDL）血浆中VLDL.IDL.LDL.apoB高于正常值,HDL.apoA低于正常值易于发生动脉粥样硬化.第六页，共三十八页。精选ppt脂蛋白结构(jiégòu)甘油三酯（TG）胆固醇（CH）磷脂(línzhī)（PL）游离脂肪酸（FFA）载脂蛋白（apo)

血脂第七页，共三十八页。精选ppt高脂蛋白血症分型分型脂蛋白变化脂质变化ⅠCM↑TC↑；TG↑↑↑ⅡaLDL↑TC↑↑ⅡbVLDL、LDL↑TC↑↑；TG↑↑ⅢIDL↑TC↑↑；TG↑↑ⅣVLDL↑TG↑↑ⅤCM、VLDL↑TC↑；TG↑↑↑第八页，共三十八页。精选ppt

动脉粥样硬化病因、病理复杂，涉及药物广,根据作用机制不同(bùtónɡ)调血脂药抗氧化剂多烯脂肪酸类内皮细胞保护药抗AS药物(yàowù)分类调脂药物四类型降脂贝特与他汀抗氧化剂用维E多烯脂酸多海生粘多糖和多糖类天然肝素(ɡānsù)有前景第九页，共三十八页。精选ppt

主降TC、LDL:他汀、树脂调血脂药主降TG、VLDL:贝特、烟酸降低脂蛋白：阿司匹林抗氧化剂：普罗布(luóbù)考、VitE多烯脂肪酸类:多烯康（海洋生物）亚油酸、亚麻酸（植物油）粘多糖和多糖类：低分子肝素：伊诺肝素天然类肝素：硫酸软骨素第十页，共三十八页。精选ppt药物(yàowù)：洛伐他汀（lovastatin）

辛伐他汀（simvastatin）

普伐他汀（pravastatin）

氟伐他汀（fluvastatin）

机制：竞争性抑制HMG-CoA（羟甲基戊二酸单酰辅酶A）还原酶活性主要降低(jiàngdī)TC和LDL的药物1、HMG-CoA还原酶抑制(yìzhì)药（他汀类，statin）第十一页，共三十八页。精选ppt乙酰CoA乙酰乙酰CoAHMG-CoA甲羟戊酸MVA鲨烯HMG-CoA还原酶胆固醇【他汀类】（他汀类，statin）3-hydroxy-3-methylglutarylCoA]3-羟-3-甲基戊二酸单酰辅酶(fǔméi)A第十二页，共三十八页。精选ppt【体内过程(guòchéng)】二羟基庚酸结构（内酯环或开环羟基酸）洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀氟伐他汀阿伐他汀口服吸收（%）3060～8035＞98tpeak（h）2～41.2～2.41～1.50.61～2血浆蛋白结合率（%）≥95＞9550≥98≥98肝摄取率（%）≥70≥8045≥70排泄途径：尿（%）＜1013205＜2粪（%）856070＞90＞95t1/2（h）31.91.5～21.214剂量范围（mg/d）10～805～4010～4020～4010～80食物对生物利用度的影响（%）＋500－300－13第十三页，共三十八页。精选ppt【药理作用】1.调血脂作用：↓HMG-CoA还原酶→TC↓LDL受体的合成代偿性地增加，活性增强继发VLDL代谢(dàixiè)加快，肝合成及释放VLDL减少→VLDL和TG↓

LDL-C↓>↓TC>↓TG；HDL↑第十四页，共三十八页。精选ppt【药理作用】2.非调血脂作用：抗动脉粥样硬化①改善血管内皮功能，提高血管内皮对扩血管物质的反应性；②抑制血管平滑肌细胞（VSMCS）的增殖和迁移，促进VSMCS凋亡；③降低血浆(xuèjiāng)C反应蛋白，减轻动脉粥样硬化过程的炎性反应；④抑制单核细胞-巨噬细胞的黏附和分泌功能；⑤抑制血小扳聚集和提高纤溶活性等；⑥清除氧自由基，发挥抗氧化作用；⑦减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成，使动脉粥样硬化斑块稳定和缩小。第十五页，共三十八页。精选ppt【药理作用】3.肾保护作用：TC↓抗细胞增殖、抗炎症(yánzhèng)、免疫抑制、抗骨质疏松等作用第十六页，共三十八页。精选ppt【临床应用】适用TC升高为主的高脂蛋白血症(ⅡaⅡbⅢ)，尤其伴LDL升高者。2型糖尿病和肾病综合症的高Ch血症预防心脑血管急性事件（增加斑块稳定性和使斑块缩小）抑制血管成形术后再狭窄，器官移植后的排异反应和治疗骨质疏松症【不良反应】少而轻：胃肠反应、过敏、转氨酶升高等。横纹肌溶解症是较为(jiàowéi)严重的副反应。第十七页，共三十八页。精选ppt常用(chánɡyònɡ)的他汀类调血脂药洛伐他汀（lovastatin）

口服吸收后在体内水解成开环羟酸型呈现活性，对肝有高度选择性。调血脂作用稳定可靠。一般用药2周呈现明显效应，4～6周可达最佳治疗效果(xiàoguǒ)，呈剂量依赖性。第十八页，共三十八页。精选ppt

调血脂作用较洛伐他汀强一倍。升高HDL和ApoAI的作用强于阿伐他汀。长期应用辛伐他汀在有效调血脂的同时，显著延缓动脉粥样硬化病变进展(jìnzhǎn)和病情恶化，减少心脏事件和不稳定心绞痛的发生。辛伐他汀（simvastatin）第十九页，共三十八页。精选ppt普伐他汀（pravastatin）能抑制单核巨噬细胞向内皮的黏附和聚集，具有抗炎作用。普伐他汀能通过抗炎作用减少心血管疾病。研究证实，急性冠脉综台征早期应用普伐他汀能迅速改善内皮功能，减少冠脉再狭窄(xiázhǎi)和心血管事件的发生。

第二十页，共三十八页。精选ppt氟伐他汀（fluvastatin）

能同时阻断HMG-CoA还原酶的底物和产物，进而抑制MVA生成胆固醇发挥调血脂作用。

抑制血小板聚集和改善(gǎishàn)胰岛素抵抗。阿伐他汀（atorvastatin）

与氟伐他汀有相似(xiānɡsì)的作用特性和适应证。但是降三酰甘油作用较强，大剂量对纯合子家族性高胆固醇血症也有效。

瑞舒伐他汀（rosuvastatin）

抑制(yìzhì)HMG-CoA还原酶活性作用最强。第二十一页，共三十八页。精选ppt2.胆汁酸结合(jiéhé)树脂代表(dàibiǎo)药物：考来烯胺（cholestyramine，消胆胺）

考来替泊（colestipol，降胆宁）【药理作用】阴离子碱性树脂，↓TC和LDL-C1.胆汁酸失活→脂类（如Ch）吸收↓2.胆汁酸重吸收↓→肝内Ch↓（转化(zhuǎnhuà)为胆汁酸↑）3.肝细胞表面LDL受体↑→血浆LDL↓TC↓4.继发HMG-CoA还原酶活性增加→与他汀类合用有协同作用

降血脂机制是阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收，促进胆酸或胆固醇（10倍）随粪便排出，促进胆固醇的降解。第二十二页，共三十八页。精选pptLDL-CLDL受体乙酸胆固醇胆汁酸7羟化酶HMG·CoA还原酶肠腔胆固醇结合剂

+胆酸肝脏x胆汁酸结合树脂的调血脂作用(zuòyòng)机理第二十三页，共三十八页。精选ppt【临床应用】主要用于Ⅱa及Ⅱb及家族性杂合子高脂血症，降低动脉粥样硬化(yìnghuà)和心肌梗塞的危险，长期用药降低心肌梗塞死亡24%和非致命心肌梗塞19%，是目前最安全的降胆固醇药物。【不良反应】胃肠反应；转氨酶↑;高氯性酸血症。考来烯胺有臭味和刺激性。第二十四页，共三十八页。精选ppt贝特类代表药：吉非贝齐；苯扎贝特；非诺贝特等【药理作用】

1．调血脂作用血浆TG、TC、VLDL-C、LDL-C↓、HDL-C↑2.非调血脂作用抗凝血、抗血栓、抗炎症→抗动脉粥样硬化(yìnghuà)机制：激活类固醇激素受体类的核受体-过氧化物酶体增殖激活受体α（PPAR-α）【临床应用】1.原发性高TG血症、Ⅲ型高脂血症和混合型高脂蛋白症；2.2型糖尿病的高脂血症。主要(zhǔyào)降低TG和VLDL的药物第二十五页，共三十八页。精选ppt烟酸(yānsuān)类烟酸（nicotinicacid）为VitB族之一【药理作用】1.↓肝脏合成VLDL、TG；2.↑HDL-C；3.↓TXA2、↑PGI2合成。【临床应用】广谱，除Ⅰ型外的高脂血症均有效【不良反应】面部潮红、瘙痒等；胃肠刺激；大剂量(jìliàng)见血糖、血尿酸升高(与阿司匹林合用)。第二十六页，共三十八页。精选ppt第二节抗氧化剂普罗布考（probucol）【

Effects】↓血TC和LDL-C，↑HDL；为最强效脂溶性抗氧化剂之一。【

Clinicaluses】与其他调血脂药合用治疗(zhìliáo)高脂血症【

Adversereaction】少而轻胃肠道不适，偶有高血糖、高尿酸、血小板↓及Q-T间期延长。氧自由基直接损伤(sǔnshāng)血管内皮，产生Ox-LDL对内皮造成损伤和促进泡沫细胞形成，促进AS。第二十七页，共三十八页。精选ppt氧化(yǎnghuà)型（ox-LDL）损伤血管内皮，促进单核细胞向内皮黏附并向内皮下转移；阻止进入内皮下的单核细胞所转化的巨噬细胞返回血流；巨噬细胞(xìbāo)可无限制地摄取ox-LDL而成为泡沫细胞(xìbāo)；促进内皮细胞释放血小板衍化生长因子等，导致血管平滑肌细胞增殖和迁移，亦摄取ox-LDL成为泡沫细胞；泡沫细胞的脂质积累形成脂质条纹和斑块；被损伤的内皮细胞还可导致血小板聚集和血栓形成。第二十八页，共三十八页。精选ppt第三节多烯脂肪酸类也称不饱和脂肪酸，分为：1.n-3多烯不饱和脂肪酸:如20碳5烯酸（EPA）、22碳6烯酸（DHA）和α-亚麻酸（α-LNA），主要来源于海生动物(dòngwù)油脂2.n-6单价不饱和脂肪酸：主要来源于植物油（玉米油、亚麻籽油和月见草油），↓TC、↓LDL-C，↑HDL。第二十九页，共三十八页。精选ppt

低分子量肝素（lowmolecularweightheparin,LMWH）:用于临床抗血栓形成和预防心肌梗死等

天然(tiānrán)类肝素：硫酸软骨素（chondroitinsulfate）等---类似LMWH，治疗缺血性心脑血管疾病第四节粘多糖和多糖类第三十页，共三十八页。精选pptQuestions用于防治动脉粥样硬化的药物有哪几类?

他汀类药物的作用点在那里(nàli)?有那些药物?思考题第三十一页，共三十八页。精选pptThankyou!!第三十二页，共三十八页。精选ppt

脂蛋白（LP）血脂+载脂蛋白（Apo）→溶于血浆(xuèjiāng)而运输和代谢乳糜微粒（chylomicron,CM）极低密度脂蛋白（very-low-densitylipoprotein，

VLDL）中间密度脂蛋白（intermediate-densitylipoprotein，

IDL）低密度脂蛋白（low-densitylipoprotein，

LDL）高密度脂蛋白（high-densitylipoprotein，

HDL）第三十三页，共三十八页。精选ppt血浆脂蛋白代谢和转运(zhuǎnyùn)途径：

（内源性和外源性代谢途径）LipoproteinMetabolismandTransportPathways

FFA

第三十四页，共三十八页。精选ppt

1999年，《健康报》对他汀有一个代表性的评述：“他汀类药物的出现是医学界里程碑式的重要成果，相当于青霉素对肺炎、风湿病的征服，医学界称之为‘血脂革命’或是‘他汀革命’”。

席卷全球的“他汀风暴”

20世纪80年代，横扫欧美的STATINSTORM“他汀风暴”，引发了防治心脑血管疾病(jíbìng)的一场革命，他汀类物质被世界公认为人类有史以来最有效调脂、降压和防治心脑血管疾病(jíbìng)的产品，其在医学领域的贡献可与青霉素相提并论：

1、脑中风和脑梗塞

“对大脑中动脉闭塞的脑梗塞小鼠模型预防性给他汀药物发现，脑梗塞面积缩小，抑制了脑血流的减少。”

--美国哈佛大学第三十五页，共三十八页。精选ppt2、冠心病和心肌梗塞

“许多大型研究已证实他汀类降低心脏病患者死亡率达30%。”

--美国心脏学会（AHA）新闻公报（2001.8.30）

“他汀类可以(kěyǐ)非常显著地降低心脏病患者患各种心血管病的危险。”

--具有里程碑意义的大型国际冠心病二级预防研究3、心绞痛

“显著降低心绞痛复发（14%对32%）和住院病死率（3%对14%）。”

--国际PTT研究4、降低血脂

“使家族性高脂血症患者平均延长寿命7年。”