糖尿病周围神经病变

糖尿病神经病变的危害和防治

1概

述主要内容目录糖尿病神经病变的分类糖尿病神经病变危害糖尿病神经病变的治疗糖尿病神经病变的发生机制2一、概述3定义糖尿病神经病变（diabeticneuropathy，DN）是由于长期高血糖引起体内代谢紊乱、微循环障碍、造成神经缺血、缺氧，逐渐发生各种病理生理改变而导致的神经系统损伤，病变可涉及全身各部位的神经。AndrewJ.M.Boulton,MD,FRCP;DiabeticNeuropathies-AstatementbytheAmericanDiabetesAssociation;DIABETESCARE,VOLUME28,NUMBER4,APRIL20054糖尿病并发症的流行病学对北京、上海、天津、重庆四地10家医院1991~2000年住院的3469例2型糖尿病患者依据其住院病历进行糖尿病慢性并发症及相关大血管疾病患病率：中国糖尿病杂志2014年8月第22卷第8期ChinJDiabetes，August2014,Vol，22,No.851991-2000年中华医学会糖尿病学会（CDS）对全国24496位住院糖尿病患者并发症调查数据：1型糖尿病神经病变患病率：44.9%2型糖尿病神经病变患病率：61.8%神经病变总发病率：60.3%1.中国糖尿病防治指南2007版2.杨文英第十二次中华医学会糖尿病学分会全国学术会议发言糖尿病神经病变的流行病学6不同程度DSPN的患病率7糖尿病前期即会发生神经病变8糖尿病前期即会发生神经病变9高血糖年龄糖尿病病程代谢控制的质量身高背景性和增值性视网膜病变的出现吸烟高密度脂蛋白胆固醇水平心血管疾病

危险因素10二、分类11糖尿病神经病变糖尿病周围神经病变远端对称性多发性神经病变(DSPN)局灶性单神经病变非对称性的多发局灶性神经病变多发神经根病变糖尿病自主神经病变可累及心血管、消化、呼吸、泌尿生殖等系统12糖尿病神经病变的分类2013版中国2型糖尿病防治指南12三、发病机制13

高糖毒性引起氧化应激的过程

常被认为是导致慢性并发症的主要机制生成AGE多元醇通路氨基己糖通路PKC激活氧化应激动脉粥样硬化脂肪过氧化作用白细胞附着泡沫细胞形成炎症过程内皮功能紊乱NO内皮缩血管肽-1血栓素-A2前列环素高凝状态纤溶过程凝固性血小板反应性高血糖慢性并发症抗氧化剂14多元醇通路发生机制葡萄糖6-磷酸果糖醛糖还原酶山梨醇脱氢酶山梨醇磷酸己糖激酶血糖在生理浓度时，醛糖还原酶（AR)并不被激活，葡萄糖经磷酸己糖激酶进入糖酵解或三羧酸循环果糖二氧化碳NADPHNADPH(辅酶因子烟酰嘌呤二核苷酸磷酸）NADHNAD+NADP+NADP+(辅酶因子烟酰嘌呤二核苷酸）高血糖状态下，磷酸己糖激酶被完全饱和，醛糖还原酶（AR）被激活，葡萄糖进入多元醇通路15糖尿病慢性并发症与多元醇通路葡萄糖山梨醇激活果糖山梨醇脱氢酶醛糖还原酶山梨醇蓄积渗透压升高组织和细胞损伤糖尿病慢性并发症肌醇丢失GSH↓NO↓消耗NADPH抗氧化应激↓氧化应激↑三磷酸肌醇↓甘油二酯↓Na+-K+-ATP酶↓细胞缺氧糖酵解障碍血糖升高中国新药与临床杂志（ChinJNewDrugsRem），2006年11月，第25卷，第11期16多元醇通路的危害多元醇通路间接激活二酞甘油(DAG)-蛋白激酶C(PKC)信号通路细胞内NADPH耗竭肌醇代谢障碍影响中性粒细胞的功能,从而削弱细胞防卫功能。还原型谷胱甘肽(GSH)减少，使机体抗氧化的能力降低,易于受到氧化应激的损害。一氧化氮(NO)生成减少，而影响细胞的功能。造成血管舒张功能障碍和高凝状态形成。Na+-K+-ATP酶活性的降低，影响神经细胞膜功能。内皮细胞通透性增加，基底膜增厚和细胞外基质堆积，造成组织细胞损伤。中国新药与临床杂志（ChinJNewDrugsRem），2006年11月，第25卷，第11期17糖尿病周围神经病变的病理改变

PathologyofDiabeticPeripheralNeuropathy节段性脱髓鞘轴突变性常见的病理改变是节段性脱髓鞘和轴索变性有髓鞘神经纤维无髓鞘神经纤维18四、糖尿病神经病变的危害19糖尿病感觉神经病变的危害疼痛和感觉异常（感觉型最多见）DPN以足部多见（96%），疼痛可为烧灼样、电击样、刀割样、针刺样等，其程度及时间因人而异，自轻微到剧烈，从反复的短阵性或一过性至持续性疼痛,此外PDN具有夜间加重的特性，严重影响患者的睡眠质量温、痛觉的减退或缺失：烫伤、热水烧伤、足部外伤引起溃疡；关节位置觉和振动觉受损（骨折、跌倒等）；20糖尿病运动神经病变的危害肌肉无力,感觉障碍相对较轻四肢远端肌力减退、肌肉萎缩、腱反射消失运动神经受损会引起肌肉、关节松弛，导致异常骨性突起或关节畸形，最终引起表皮磨损溃疡形成

Charcot关节病21糖尿病自主神经病变的危害1、瞳孔泪腺分泌障碍2、心血管功能障碍3、胃肠道功能紊乱4、泌尿生殖系统5、汗液分泌障碍22五、治疗2324一、控制血糖252009年VADT研究(美国退伍军人研究)P=0.61新发外周神经病变发生率%强化降糖组(n=464)标准降糖组(n=498)NEnglJMed2009;360:129-39.强化降糖治疗后，DPN发生率仍然高达38%强化控制血糖，但DPN发生率仍高26强化治疗组（n=80）标准治疗组（n=80）*综合干预包括降糖、降压、降脂和生活方式干预等GaedeP,etal.NEnglJMed2008;358(6):580–591.12008年STENO-2研究，尽管进行强化综合干预*治疗，随访13.3年仍有55%外周神经病变和49%自主神经病变进展发生率综合干预,但神经病变仍进展27改善代谢紊乱：针对PKC通路、多元醇通路、己糖胺通路及糖基化终末产物的药物补充神经生长因子：神经节苷脂(GS)、维生素B等神经组织缺血缺氧神经生长因子缺乏

氧化应激代谢异常抗氧化剂：α-硫辛酸、维生素C、维生素E等改善微循环：前列腺素-1、钙拮抗剂及活血化瘀类中药等二、针对发病机制的治疗28醛糖还原酶抑制剂临床应用情况异常化合物治疗标靶随机临床状态多元醇通路↑醛糖还原酶抑制剂神经山梨醇↓索比尼尔(Sorbinil)撤出(不良反应)托瑞司他(Tolrestat)撤出(不良反应)泊那司他(Ponalrestat)无效唑泊司他(Zopolrestat)撤出(疗效甚微)折那司他(Zenarestat)撤出(不良反应)利多司他(Lidorestat)撤出(不良反应)非达司他(Fidarestat)III期临床RanirestatIII期临床依帕司他(Epalrestat)上市销售通过抑制醛糖还原酶、糖基化产物蛋白激酶C、氨基己糖通路、血管紧张素转化酶而发挥作用。如醛糖还原酶抑制剂依帕司他等。中国2型糖尿病防治指南（2013年版）指出：Ref:DanZiegler,DiabetesCare31(Suppl.2):S255-S261,200829唐林是国内首家上市销售的醛糖还原酶特异性抑制剂

ADA指南推荐——针对神经病变发病机制的治疗302011AsianAssociationfortheStudyofDiabetes.JDiabetesInvest.2(1):33-42AASD指南推荐Recent

advances

in

the

management

of

diabetic

distal

symmetrical

polyneuropathy31依帕司他作用机理葡萄糖山梨醇激活果糖山梨醇脱氢酶醛糖还原酶30%醛糖还原酶抑制剂从疾病发生源头抑制多元醇通路，改善代谢紊乱血糖升高Ref:中国新药与临床杂志（ChinJNewDrugsRem），2006年11月，第25卷，第11期降低胰岛素介导的葡萄糖摄取Na/K-ATP的酶活性32依帕司他可显著减少细胞内山梨醇含量，有效抑制山梨醇通路紊乱11例饮食治疗的T2DM患者进行了2次75g口服葡萄糖耐量试验（OGTT），分别在试验前30min不给予或给予依帕司他，评估高血糖时依帕司他对人红细胞山梨醇的短期效应

不给予依帕司他

给予依帕司他vs.

不给予依帕司他，*

P

<

0.05Kamon

N

et

al.

Horm

Metab

Res.

1991

May;23(5):226-9.33依帕司他降低山梨醇水平，显著升高肌醇水平山梨醇浓度（

nmol

×

106

细胞）肌醇（

nmol×106

细胞）0

21.5

10.5054321一项体外研究，调查了葡萄糖对正常人中性粒细胞多元醇通路和肌醇代谢的影响，以及高血糖时依帕司他和非达司他的疗效对照组40mmol

葡萄糖

40mmol

40mmol

葡萄糖

葡萄糖+依帕司他

+非达司他对照组40mmol

葡萄糖

40mmol

葡萄糖+依帕司他

40mmol

葡萄糖+非达司他Suzuki

K

et

al.

Diabet

Med.

1999

Jan;16(1):67-73.34李红等醛糖还原酶抑制剂治疗DPN的临床研究[J]．中国糖尿病杂志，2007，15(11

国内一项研究，将158例患者随机分为对照组和治疗组，治疗组加用依帕司他50mg，每天3次，饭前口服，连续服用12周。肌电图示神经传导速度加快，ET水平下降。35研究目的

醛糖还原酶抑制剂依帕司他（Epalrestat）治疗糖尿病周围神经病变长期临床效果及安全性的评价ADCT研究HottaN,AkanumaY,KawamoriR,etal.Long-TermClinicalEffectsofEpalrestat,anAldoseReductaseInhibitor,ondiabeticperipheralneuropathy:the3-year,multicenter,comparativeAldoseReductaseInhibitor-DiabetesComplicationsTrial.DiabetesCare.2006Jul;29(7):1538-44.36研究方案开放、多中心、随机试验采用极小化方法按照性别：年龄（20至<40岁；40至<65岁；>65岁）；HbA1c（<7.5和7.5~9%）；正中MNCV(40至<50和≥

50m/s)进行分层随机选择。常规治疗+依帕司他50mgTid常规治疗289例305例37主要研究终点

3年治疗过程中正中运动神经传导速度（MNCV）的改变次要研究终点

对体内其他神经功能参数（正中运动神经F波最短潜伏期【MFWL】和震动感觉阈值【VPT】、心血管自主神经功能和主观症状评价）研究终点383年治疗过程中正中运动神经传导速度（MNCV）的改变三年治疗后与对照组相比，p小于0.001Hotta,etal.DiabetesCare29:1538–1544,2006主要研究终点39VPT，p<0.05MFWL，p<0.001Hotta,etal.DiabetesCare29:1538–1544,2006体内其他神经功能参数（正中运动神经F波最短潜伏期【MFWL】和震动感觉阈值【VPT】）次要研究终点40依帕司他可改善神经病变的主观症状Hotta,etal.DiabetesCare29:1538–1544,2006P<0.05****41依帕司他对不同糖化水平患者均有效三年间依据HbA1C的水平依帕司他对正中MNCV的影响Hotta,etal.DiabetesCare29:1538–1544,200642血糖控制波动值HbA1C（%）基础值第1年第2年第3年对照组（n=214）7.1±1.07.2±1.17.3±1.37.2±1.3依帕司他组(n=180)7.2±1.17.2±1.17.3±1.27.3±1.3在任何时间点两组间都没有显著差异依帕司他长期服用不会影响患者血糖水平Hotta,etal.DiabetesCare29:1538–1544,200643

80％通过肝脏代谢，8％经由肾脏代谢依帕司他不良反应发生率摘自日本“依帕司他——医药品会谈记录表”2007年6月修订版IF报道的依帕司他上市前后临床调查中副作用发生率数据不良反应发生率（%）不良反应总发生率1.4%44【适应症】治疗并预防

糖尿病神经病变和微血管病变

【剂型规格】片剂50mg【用法用量】成人通常每次50mg(1片)一日三次【疗程】3个月处方信息45三、对症治疗

对症治疗，主要是神经痛的治疗目前不推荐卡马西平作为DPN神经痛的一线用药推荐新一代抗惊厥药，普瑞巴林和加巴喷丁抗抑郁药：最常用阿米替林、度洛西汀和文拉法辛阿片类止痛药：主要有羟考酮和曲马多等局部止痛治疗：主要用于疼痛部位相对比较局限的情况硝酸异山梨酯喷雾剂、三硝酸甘油酯贴膜剂可使患者的局部疼痛及烧灼感得到减轻辣椒素可减少疼痛物质的释放局部应用5％的利多卡因贴片也可缓解疼痛症状46痛性糖尿病神经病变(PDN)

药物治疗

一线治疗药物一线药物联合治疗加用二线药物若疼痛无明显缓解若疼痛无明显缓解一线药物有抗抑郁药、抗惊厥药抗抑郁药主要有--三环类抗抑郁药(TCA)阿米替林、丙咪嗪5-HT／NE再摄取抑制剂(SNRI)度洛西丁--N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂抗惊厥药

--加巴喷丁

--普瑞巴林二线药物主要有：阿片类其他辅助用药：

--辣椒素乳膏

--硝酸异山梨酯(消心痛)喷剂、

--利多卡因胶等

痛性糖尿病神经病变的诊断与治疗，国际内分泌与代谢杂志，2013,547胃肠植物神经病变的治疗

--胃轻瘫、上腹胀、胃排空障碍、食道返流等症状可给予甲氧氯普胺(胃复安)、多潘立酮(吗叮林)或普瑞博思服用，通过刺激肠肌层神经丛，促进胃肠动力。

--腹泻者要注意饮食卫生，防止肠道菌群失调，可用地芬诺酯，同时加用维生素制剂或微生态调节剂。

--便秘者可试用胃肠促动力