抗菌药物应用新观念及新进展

抗菌药物应用新观念及新进展1滥用抗菌药物表现种种：资料西方发达国家医院抗菌药物的使用率为30%，美国是20%、英国是22%，我国规定为50％以下。但是：我国医院抗菌药物的使用率，1997年中国药学会的统计是：三级医院70%；二级医院80%；一级医院90%。2滥用抗菌药物表现种种：资料

WHO的统计结果表明，中国有二分之一的儿童一旦出现咳嗽、流鼻涕的症状，就使用抗生素进行治疗。就整个国家来说，有50%的人生病时使用抗生素。全国儿科哮喘协作组于1998-1999年对全国83万名0-13岁儿童支气管哮喘患病情况调查显示，94%以上的哮喘儿童应用抗菌药物治疗。其中除部分哮喘患者合并感染为必须用药外，多数为盲用或滥用。3滥用抗菌药物表现种种：资料国内每年有20万人死于药品不良反应其中的40％死于抗生素滥用4抗菌药物滥用的最主要领域内科抗菌药物使用无指征预防使用：病毒性感染，无细菌感染征象的预防用药，化、放疗病人的常规预防，免疫功能受损患者的常规预防超广谱抗菌药物及不合理联合用药外科抗菌药物使用（未执行围术期用药）手术前常规预防用药手术后使用率几达100%，且长期预防用药为主围术期使用广谱抗菌药物5滥用抗菌药物后果：上海统计医院院内感染中,耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）的发生率,70年代为5%,80年代为24%,90年代为60%。在MRSA中：

90％—100％的对青霉素耐药对氨基苷类和喹诺酮类耐药达到90％以上对四环素耐药率达90～100%；对氯霉素耐药率达50～80%；对头孢噻吩耐药率为24～44%。医院感染的问题越趋严重，而更严重的是医院感染造成的严重后果。6抗感染治疗选择是

临床上最困难的用药决策要不要进行抗感染治疗？（是感染性疾病吗）用那一类抗感染药物？（是细菌、真菌或其他病原体感染）用哪一种抗菌药物？（是什么细菌引起的感染）细菌对所选药物敏感吗？（近期当地耐药性监测结果如何）用药剂量足够吗？每天一次还是分次给药？（药物PK/PD）静脉用药还是口服治疗？（药物的生物利用度）药物能达到感染部位如肺脓肿内部吗？（药物的组织浓度）药物作用够强大吗？（杀菌或抑菌，要联合用药吗）病人的身体状况能承受这种药物吗？（肝肾功能等副作用）没有更便宜但效果仍良好的药物？（药物经济学分析）用1周就停药感染会复发吗？（用药疗程问题）会引起二重感染吗？（对正常菌群的影响）会出现耐药菌吗？（防细菌耐药突变浓度）…………7优化抗菌治疗的概念2005年OwensRC等主编和出版《抗生素优化：临床实践的概念和策略》，同年4月《新英格兰医学杂志》发表书评，予以推荐，标志着抗菌药物优化治疗理论和实践的阶段性成果并得到公认。定义：“达到最佳疗效而选择性耐药压力最小的抗菌药物治疗”8优化抗菌治疗优点与“合理应用抗菌药物”的比较不仅疗效好，而且要求能够防止耐药和更好的药物经济学效果。与“抗菌药物监管”的比较将控制抗菌药物应用及将药物用得更好统一起来，更全面，更平衡。9细菌人体RESISTANCEPHARMACODYNAMICSINFECTIONIMMUNITYADRPHARMACOKINETICS抗生素

抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物-人体-致病菌是确定抗菌药物给药方案的三要素，药代动力学(PK)与药效动力学（PD）是决定三要素相互关系的重要依据。过去对PK与PD多是分割看待，近年来国外关于PK/PD研究工作已得到许多学者的关注，抗菌药物PK／PD理论成为临床优化给药方案的重要依据。10理论基础---PK/PD*PK—研究机体对药物的作用*PD—研究药物对机体的作用,剂量对药物的影响,药物对临床疾病的效果 *PK/PD将剂量—时间—浓度—效应的关系联系在一起研究11根据PK/PD参数的特点将抗菌分为三大类3时间依赖杀菌剂2浓度依赖性药物1时间依赖性且PAE较长12PK/PD参数与临床疗效关系*时间依赖杀菌剂*β-内酰胺类.克林和大环.四环.链.万古*在MIC4-5倍时,杀菌率即处于饱和*杀菌作用依赖于接触时间*T>MIC是与疗效相关的主要参数13抗菌药合理应用的药效学考虑

时间依赖型的抗菌药物T>MIC%=T>MIC给药间隔T>MIC给药间隔时间浓度*T>MIC：血药浓度超过MIC的维持时间*T>MIC%：血浓度超过MIC时间与给药间隔的比值14抗菌药合理应用的药效学考虑

时间依赖型抗菌药物*-内酰胺类*血药浓度高于MIC的时间是最主要参数*给药间期并不需要都超过MIC*T>MIC%>30-40%起效*T>MIC%>40-50%保证有效的细菌清除15临床合理給药间隔*T1/2大于2的β-内酰胺1-2g,T>MIC达12小时的有头孢替坦,头孢尼西,24小时的有头孢曲松*T1/2

为1-2h氨曲南,头孢唑类需每日多次给药*碳青霉素烯：亚胺培南,美罗培南对繁殖和静止期细菌有强大杀菌活性,又有较长PAE,可适当延长给药间隔16PK/PD参数与临床疗效关系*浓度依赖杀菌药物*有持续的后效应*氨基糖苷类.喹诺酮类.甲硝唑*投药目标达到最大药物接触,药物浓度越高杀菌率及杀菌范围也越大*24小时AUC/MIC.峰浓度/MIC是疗效相关的主要参数17浓度依赖性药物及评价参数主要评价参数：AUC0-24/MIC (AUIC)Cmax/MIC血浓度MICCmaxAUC（effect）AUC0~24Cmax/MIcAUC/MIC18临床合理給药间隔氨基糖苷类日剂量单次给药：提高抗菌活性氨基糖苷类属浓度依赖型抗生素，其Cmax/MIC与临床疗效呈正相关在日剂量不变情况下,单次给药可获得比多次给药更高的Cmax,使Cmax/MIC值增大，明显提高抗菌活性和临床疗但注意Cmax不得超过最低毒性剂量19临床合理給药间隔喹诺酮类

喹诺酮类属浓度依赖性抗菌药,评价疗效的主要参数为Cmax/MIC、AUC/MIC,给药间隔可参考Cmax/MIC,AUC/MIC,T1/2β和PAE

20时间依赖性且抗菌作用时间PAE较长的抗菌药物*阿奇霉素等新一代大环内酯类、链阳菌素类、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药等*头孢曲松T1/28h,因此在临床设计给药方案时,是非常重要的依据21衡量各种各抗菌药物

PK/PD的指标血中浓度時間MIC氨基糖苷类的安全性月刊薬事2003.5vol.45№8森田邦彦（慶応大）

TimeaboveMICβ内酰胺类,大环内脂类,糖肽类的治疗效果

谷浓度AUC

/

MIC喹喏酮类的治疗效果峰值氨基糖苷类的治疗效果22

优化抗菌治疗策略23旧观念新观念初始选用青霉素正确的初始治疗，然后降阶梯治疗小剂量→高性价比重拳猛击低剂量=更少的副反应低给药剂量→耐药长疗程≥2周很少超过7天恶化痊愈临床用药观念24优化抗菌治疗策略可以借鉴和研究的策略抗菌药物干预1234转换治疗循环治疗降阶梯策略5短程治疗25治疗反应分组临床有效组：转为口服、出院缺乏临床反应：需在治疗3d才能判断临床恶化组：最早可发生在24～48h内处理原则

2组和3组病人需重新评估起初的治疗和进一步完善诊断原则上72h不更换抗生素，除非有明确的临床恶化证据和细菌学的依据转换治疗—疗效评估26转换治疗

静脉→口服降级治疗—血清浓度降低

β内酰胺类，如头孢呋辛酯片(空腹36%，餐后52%)序贯治疗—血清浓度不变氟喹诺酮类，如左氧氟沙星片99%、莫西沙星片91%

优点：节约费用

保证疗效减少医院感染早日回归家庭和社会27口服吸收达60%-90%药物多西环素、米诺环素、利福平、克林霉素、头孢氨芐、头孢拉定、阿莫西林、甲硝唑、左氧氟沙星、氟康唑28循环治疗2003年法国报道，Pellegrin大学医院自1996年起7年内在呼吸机相关性肺炎(VAP)治疗中实施循环用药：早发性VAP(＜7d)：按阿莫西林克拉维酸、头孢噻肟、头孢曲松、头孢吡罗的顺序每个月轮换；晚发性VAP(＞7d)：按头孢吡肟、哌拉西林他唑巴坦、亚胺培南、替卡西林克拉维酸、头孢他啶的顺序每个月轮换；结果表明VAP发生率从23％降至16.3％(P=0.002)，晚发性VAP患者G-杆菌对抗生素特别是对哌拉西林/他唑巴坦和头孢吡肟的敏感性改善。29抗生素替换应注意的问题（多数学者观点）●抗生素替换有助于遏制一定环境内已经存在的G-杆菌的某种严重耐药问题，并可能提高初始经验性治疗的成功率●准确掌握对原来用药的耐药机制是替换取得成功的关键。用于替换的抗生素应不受原耐药机制的影响:产ESBL菌的流行：酶抑制剂复合物替换第3代头孢菌素产AmpC酶细菌的流行：第4代头孢菌素替换3代头孢菌素30抗生素替换应注意的问题（多数学者观点）●

抗生素替换过程中应尽量避免产生挤压耐药气球的效应——即新耐药细菌的出现取代原耐药细菌的消失理论上，多样化用药可更好地避免致病菌长期面临一种或某几种特定抗生素的耐药选择压力。越来越多的学者倾向于以多样化用药来代替某几种抗生素的循环。临床工作中如何真正确保用药多样化？？31抗菌药物策略性干预在ICU内有计划的实施可能有助于减少耐药和某些耐药菌的选择与流行，如头孢他啶高度耐药菌株流行时换用头孢吡肟有助于头孢他啶耐药的控制；派拉西林/三唑巴坦尚可减少MRSA和耐万古霉素肠球菌（VRE）的流行。变循环用药为主动干预，目标更明确（依据药敏结果，针对性替换抗菌药物）32根据耐药率处理(卫生部文件)

>30%:预警至医院和临床>40%:慎重经验用药>50%:按药敏用药>75%:停用,何时复用按药敏监测结果33抗菌药物干预已有不少研究证明，干预策略可以降低产ESBLs的肺炎克雷伯菌等肠杆菌科对头孢他啶的耐药率，恢复其敏感性。由于作为产ESBLs危险因素的头孢菌素的限制使用，减少了多重耐药菌的出现，除头孢他啶外的其他药物如阿米卡星、环丙沙星、也包括哌拉西林/他唑巴坦本身的敏感性亦提高。部分研究还表明，应用哌拉西林/他唑巴坦干预还伴随有耐万古霉素肠球菌(VRE)和MRSA的分离率降低。34降阶梯策略“降阶梯”策略：危重病人的经验性治疗必须覆盖所有可能的病原体，采用抗假单胞菌-β内酰胺类联合氨基糖苷类或喹诺酮类，48～72h后一旦获得可靠病原学诊断即改为选择性目标治疗，所谓“降阶梯”治疗，它有助于降低重症肺炎的病死率和防止广谱联合治疗，不适当长时间使用导致耐药与其他不良后果。35“降阶梯”的目的“抗生素降阶梯概念的提出，是为了平衡高危患者初始抗生素充分治疗的需要，以及减少抗生素不恰当使用产生耐药的需要。”36短程治疗减少抗菌药物暴露时间可以减少耐药率结核和抗疟短程治疗的成功激发起人们对抗菌治疗短程疗法的探索，目前已在呼吸道感染、泌尿道感染、肠道感染、伤寒、复杂性腹腔感染、心内膜炎和导管相关性血流感染进行了广泛的研究，大多获得正面结果。37大剂量-MPC理论MPC理论中的几个关键概念MPC：●指抑制第一步或下一步耐药突变株生长所需的最低抗菌药物浓度，当药物浓度高于MPC时，病原菌必须同时发生两次或更多次耐药突变才能继续繁殖，因此MPC代表一个严格限制耐药突变株选择的抗菌药物浓度阈值。38血清或组织中药物浓度服药后时间MICMPCMSW

MPC-防细菌变异浓度（mutantpreventionconcentration，MPC）

抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于MPC，不仅可以治疗成功，而且不会出现耐药突变；药物浓度低于MIC，自然不能达到预期的治疗成功，但也不会选择耐药菌株。但药物浓度如果在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将可能出现耐药突变。39MSW理论应用的局限部分药物MPC较高，增加血药浓度势必增加药物毒性耐药基因水平转移所致耐药，因敏感菌和耐药菌不同源，MPC检测方法需改进。产β-内酰胺酶的细菌，需通过加入β-内酰胺酶抑制剂来测定β-内酰胺类药物MPC40短程治疗减少耐药●795例6～59个月龄的门诊儿童随机试验●阿莫西林：90mg/kg·d×5d（N=398）

40mg/kg·d×10d（N=397）●第28d鼻咽部PNSP