脂蛋白代谢与衰老

脂蛋白代谢(dàixiè)与衰老第一页，共三十八页。整理课件总胆固醇(TC)＝游离(yóulí)胆固醇＋胆固醇酯中性脂肪——甘油三酯(TG)非酯化脂肪酸〔游离脂肪酸，FFA〕磷脂、糖脂血浆(xuèjiāng)所含脂类〔脂质〕统称血脂〔lipids〕。血脂不溶于水，以脂蛋白的形式(xíngshì)运输。第一节血脂和脂蛋白第二页，共三十八页。整理课件脂蛋白的结构(jiégòu)第三页，共三十八页。整理课件

脂蛋白分类颗粒直径密度主要载脂蛋白脂类%电泳分类密度分类（nm）（kg/L）TGcholCMCM800~1200<0.95B489010前β脂蛋白VLDL30~800.95~1.006B100、C1、C26020宽β脂蛋白IDL23~351.006~1.019B100、E3535β脂蛋白LDL18~251.006~1.063B1001050α脂蛋白HDL10~151.063~1.21A1、A2<520主要脂蛋白的分类(fēnlèi)和组成第四页，共三十八页。整理课件CHYLOMICRONVLDLTRIGLYCERIDECHOLESTERYLESTERSPHOSPHOLIPIDSFREECHOLESTEROLPROTEINS90~95%50~65%2~4%8~14%2~6%12~16%~1%4~7%1~2%6~10%80~1000nm30~80nm乳糜(rǔmí)微粒极低密度脂蛋白甘油三酯胆固醇酯磷脂(línzhī)游离(yóulí)胆固醇蛋白质

富含甘油三酯的脂蛋白(CM，VLDL)第五页，共三十八页。整理课件LDLHDLTRIGLYCERIDECHOLESTERYLESTERSPHOSPHOLIPIDSFREECHOLESTEROLPROTEINS5~6%22~26%35~45%6~15%22~25%~7%10~20%25%~50%~45%20~25nm8~13nm低密度脂蛋白高密度脂蛋白甘油三酯胆固醇脂磷酯游离(yóulí)胆固醇蛋白质富含胆固醇的脂蛋白〔LDL/HDL)第六页，共三十八页。整理课件第二节血浆(xuèjiāng)脂蛋白代谢

第七页，共三十八页。整理课件LipoproteinsChylomicronVLDLLDLIDLHDL-2HDL-3Apolipoprotens

ApoA:A-1A-IIA-VIA-VApoB:B-48B-100ApoC:C-1C-IIC-III-0C-III-1C-III-IIApoE:E-2E-3E-4RecetorsLDL-RVLDL-RScavenger-RHDL-REnzymes

LPLLCATHLCETPMTPACAT-1

ACAT-2

脂质代谢(dàixiè)包括的主要因子第八页，共三十八页。整理课件一、血浆(xuèjiāng)脂蛋白代谢密切相关的酶类参与(cānyù)脂质代谢的酶有：脂蛋白脂肪酶〔lipoproteinlipase，LPL〕肝脂酶〔hepatictriglyceridelipase，HTGL〕LCAT等。第九页，共三十八页。整理课件〔一〕LPLLPL是脂肪细胞、心肌细胞、骨骼肌细胞、乳腺细胞以及巨噬细胞等实质细胞合成和分泌的一种糖蛋白，分子量为60kD。ApoCⅡ为其必需的辅因子。作用：分解脂蛋白核心成分的甘油三酯，并促使脂蛋白之间转移胆固醇、磷脂及载脂蛋白。活性LPL以同源二聚体形式存在，通过静电引力与毛细血管内皮细胞外表(biǎomiàn)的多聚糖结合。第十页，共三十八页。整理课件〔二〕HTGLHTGL亦称为肝性LPL〔hepaticLPL〕。HTGL活性不需要ApoCⅡ作为激活剂；主要作用于小颗粒脂蛋白如VLDL残粒、CM残粒及HDL，调节(tiáojié)胆固醇从周围组织转运到肝，使肝内的VLDL转化为LDL。第十一页，共三十八页。整理课件〔三〕LCATLCAT由416个氨基酸残基组成，分子量为6.3kD，属于糖蛋白。LCAT由肝脏合成释放入血液(xuèyè)，以游离或与脂蛋白结合的形式存在。作用：将HDL中的卵磷脂的C2位不饱和脂肪酸转移给游离胆固醇，生成溶血卵磷脂和胆固醇酯，使HDL变成成熟的HDL球状颗粒。第十二页，共三十八页。整理课件二、血浆(xuèjiāng)脂蛋白代谢外源性代谢途径：饮食摄入的胆固醇和TG在小肠中合成CM及其代谢过程。内源性代谢途径：包括①由肝脏(gānzàng)合成VLDL，VLDL转变为IDL和LDL，LDL被肝脏或其它器官代谢的过程。②HDL的代谢过程。

第十三页，共三十八页。整理课件〔一〕CM代谢(dàixiè)第十四页，共三十八页。整理课件〔二〕VLDL、IDL、LDL代谢(dàixiè)第十五页，共三十八页。整理课件〔三〕HDL代谢(dàixiè)在肝脏和小肠合成时属于未成形的HDL〔nascentHDL，HDLn〕。HDLn获取CM、VLDL表层的磷脂和ApoAⅠ而变成园盘状的新生HDL。新生HDL从末梢组织细胞膜获得游离胆固醇，经LCAT作用(zuòyòng)生成CE进入HDL内部，形成成熟型HDL3和球型HDL2。HDL3在CETP介导下，与VLDL、LDL进行CE/TG交换，使末梢组织的FC输送到肝脏。HDL2中的TG经肝脏的HTGL作用，可以再变成HDL3，使HDL在逆转运中再利用，从而防止动脉粥样硬化的发生。第十六页，共三十八页。整理课件HDL、CETP对胆固醇的逆转(nìzhuǎn)运过程

第十七页，共三十八页。整理课件第三节衰老(shuāilǎo)与脂代谢的改变老年人由于参加脂肪分解的脂肪酶活性降低，合成代谢(dàixiè)大于分解代谢(dàixiè)，因而老年人脂肪组织中脂肪积累增多，许多组织的细胞膜的脂肪含量也增多。血清胆固醇水平及主动脉内膜的各种脂质都随增龄而增加。老年人机体内的超氧化物歧化酶活性减少，不饱和脂肪酸易被氧自由基氧化产生的脂褐素也随之增多。第十八页，共三十八页。整理课件一、老年(lǎonián)高脂血症高脂血症：由于(yóuyú)体内脂类物质代谢或转运异常使血清中总胆固醇〔totalcholesterol，TC〕、低密度脂蛋白胆固醇〔lowdensitylipoproteincholesterol，LDL-C〕及〔或〕三酰甘油〔triglyceride，TG〕水平升高超过正常范围高限的一种病症。第十九页，共三十八页。整理课件老年(lǎonián)高脂血症的特征1发生率血清TC值随年龄增长而增高，其倾向以女性更显著。高脂血症的发生率随年龄增长而升高。2类型①男性：最高的是Ⅳ型，20岁开始Ⅳ型就占50.7%，但随年龄增长其发生率逐渐降低；占第2位的是Ⅱa，并且随年龄增长而增高，到70岁时达45.1%，成为发生率最高的类型。②女性：各年龄段发生率最高均为Ⅱa型，20多岁(duōsuì)就高达58.1%，随着年龄增长下降很慢,到70岁仍高达48.4%；Ⅱb型及Ⅳ型那么随年龄增长发生率缓慢增高。第二十页，共三十八页。整理课件二、高密度脂蛋白的抗氧化作用(zuòyòng)HDL颗粒含有多种载脂蛋白及酶，具有强大的抗氧化活性，不仅可以螯合过渡(guòdù)金属离子、中断脂质氧化链式反响，还可以摄取、储存、转运及酶解脂质氧化产物。HDL抗氧化作用主要表现为HDL抑制LDL氧化。HDL能有效的保护LDL中一局部的脂质和蛋白质，抑制LDL中各种氧化产物的积聚。第二十一页，共三十八页。整理课件〔一〕载脂蛋白的抗氧化活性HDL中具有抗氧化活性的载脂蛋白：ApoAⅠ、ApoE、ApoJ。ApoAⅠ：抗氧化活性的主要成份，可以通过去除LDL、动脉壁细胞或两者中氧化的磷脂，抑制或延迟LDL氧化。ApoE：具有明确的抗动脉硬化活性——脂质转运功能、显著的抗氧化活性。ApoJ：在较低的生理学水平具有细胞保护作用，结合ApoJ的HDL能抑制LDL被动脉壁细胞氧化——与维持细胞膜和疏水区脂蛋白完整性有关。HDL通过结合过渡金属离子阻止(zǔzhǐ)氧化，过渡金属离子的自由态是LDL氧化的催化剂，而血浆HDL包含的淀粉β多肽是过渡金属离子的强螯合剂。第二十二页，共三十八页。整理课件〔二〕抗氧化酶对氧磷酶1〔para-oxonase，PON1〕血小板活化因子乙酰水解酶〔plateletactivatingfactor-acetylhydrolase，PAF-AH，也称为(chēnɡwéi)脂蛋白相关磷脂酶A2〕卵磷脂胆固醇脂酰转移酶〔lecithincholesterolacyltransferase，LCAT〕HDL抗氧化活性降低时,不仅HDL含量减少,而且以上的酶活性明显降低。第二十三页，共三十八页。整理课件1.PON1PON家族由PON1，PON2，PON3三成员构成，其中PON1的抗AS作用最为重要。PON1是一类钙离子依赖性的具有心血管保护作用的脂酶，主要由肝脏合成，在血清中主要以HDL为载体，通过与ApoA-Ⅰ紧密结合而发挥作用。PON1可以降解氧化脂蛋白中特定(tèdìng)氧化的胆固醇酯和磷脂，来保护LDL和HDL免于过氧化作用。第二十四页，共三十八页。整理课件2.PAF-AHPAF是具有441个氨基酸，相对(xiāngduì)分子质量为45kD的非钙离子依赖的分泌型PLA2。PAF有促血小板聚集、单核细胞趋化和白三烯等炎症因子释放等作用，进而促进血栓形成和炎症反响，LP-PLA2水解PAF使其失活，故具有抗炎抗AS作用。第二十五页，共三十八页。整理课件二、LDL的氧化(yǎnghuà)修饰和致AS作用血管(xuèguǎn)内巨噬细胞吞噬脂质形成泡沫细胞并沉积于血管(xuèguǎn)壁中，是AS病变早期表现及重要标志。研究显示天然的LDL〔nLDL〕并不在巨噬细胞内聚集，唯有氧化修饰的LDL〔ox-LDL〕诱导巨噬细胞转为泡沫细胞。第二十六页，共三十八页。整理课件〔一〕LDL的分子结构(fēnzǐjiéɡòu)LDL是一个平均直径为22nm和分子质量约为2500000的巨球型分子集团。一个LDL是由平均1600个胆固醇酯分子、600个游离胆固醇分子、700个磷脂分子、185个三酰甘油分子以及一个载脂蛋白B分子所组成。亲脂性内核(nèihé)由胆固醇酯和三酰甘油组成，疏水性外壳由单层的磷脂和游离胆固醇组成，包埋在LDL最外层的是单层的载脂蛋白B。载脂蛋白B是LDL的标志蛋白,也是LDL-R识别结合的配体。第二十七页，共三十八页。整理课件组织分布：肝、动脉壁平滑肌细胞、肾上腺皮质细胞、血管内皮细胞、淋巴细胞、单核巨噬细胞等处。在体内LDL代谢中，LDL-R起双重作用(zuòyòng)：①去除循环中的IDL，限制LDL的生成；②介导细胞摄取LDL，增加LDL的降解。〔二〕LDL受体第二十八页，共三十八页。整理课件LDL受体途径(tújìng)(LDLreceptorpathway)假设胞内游离胆固醇浓度升高，那么：①抑制HMGCoA复原酶，以减少自身的胆固醇合成；②抑制LDL受体基因的表达(biǎodá)，减少LDL受体的合成，从而减少LDL的摄取；③激活内质网ACAT，使游离胆固醇在胞质内酯化成胆固醇酯贮存，以供细胞的需要。第二十九页，共三十八页。整理课件〔三〕LDL的氧化(yǎnghuà)修饰在体内LDL浓度升高、内皮损伤等情况下，LDL渗透进入动脉内皮下，由于血管(xuèguǎn)内皮细胞的微滤孔过滤作用，使得大量内源性天然抗氧化物被阻挡，LDL就不再受血浆或细胞间液中抗氧化物质的保护，此时如果存在吸烟、药物、高血压、糖尿病等诱发因素，诱导内皮细胞、平滑肌细胞、单核细胞产生大量氧自由基，那么LDL就会在内皮下发生氧化修饰〔ox-LDL〕。第三十页，共三十八页。整理课件LDL的氧化(yǎnghuà)过程分为3个阶段：①迟滞阶段——氧自由基消耗LDL中的内源性抗氧化物，LDL抗氧化活性丧失；②增殖阶段——氧自由基攻击LDL中不饱和脂肪酸〔polyunsaturatedfattyacids，PUFAs〕上的双键，使之发生断裂，先形成不饱和脂肪酸自由基，再氧化成脂过氧基，最后生成过氧化脂质，而过氧化脂质本身就是一种氧自由基，可以与另外不饱和脂肪酸自由基分子连锁循环反响下去，使脂质不断恶性循环氧化，生成大量的过氧化脂质；③分解阶段——过氧化脂质进一步分解的产物是活泼的反响性醛类物质(wùzhì)，可以和载脂蛋白B发生交联共价结合。完全丧失了与LDL-R的结合作用，转而被巨噬细胞清道夫受体A1识别结合。过氧化脂质的分解和反响性醛类物质的形成是巨噬细胞清道夫受体A1识别ox-LDL的必要条件。第三十一页，共三十八页。整理课件ox-LDL在动脉(dòngmài)粥样硬化发生、开展中的作用诱导血管内皮细胞损伤：通过其细胞毒性作用直接损伤内皮细胞。诱导单核细胞与内皮细胞的黏附和向内皮下的趋化参与泡沫细胞的形成：ox-LDL由于(yóuyú)外表的抗原决定簇的改变，可以被巨噬细胞及血管平滑肌细胞外表的清道夫受体A1识别结合，这种结合速度快，数量大，又不受细胞内胆固醇浓度的负反响调节限制，而且ox-LDL能抵抗溶酶体酶和组织蛋白酶对它的降解，造成细胞内脂质大量聚集而转变为泡沫细胞。影响斑块稳定性第三十二页，共三十八页。整理课件三、oxHDL的形成(xíngchéng)与致AS的机制第三十三页，共三十八页。整理课件〔一〕oxHDL的形成(xíngchéng)1〕一些细胞如中性粒细胞、单核细胞〔mononuclearcells，MC〕中的髓过氧化物酶〔MPO〕可催化(cuīhuà)生成过氧化氢；后者在MPO作用下与血浆中氯作用生成次氯酸盐(hypochlorite，HOCL)，并将L-酪氨酸转变为具有氧化活性的酪氨酸基团，HOCL和酪氨酸基团对脂蛋白有较强的氧化能力。2〕体内的N-HDL可被EC、MΦ等氧化修饰后发生结构改变，产生oxHDL。导致结合和通过ATP结合转运子(ATPbindingcassettetransporterA1，ABCA1)转运胆固醇的能力下降,并具细胞毒性作用，促进AS发生。第三十四页，共三十八页。整理课件〔二〕oxHDL的理化(lǐhuà)性质N-HDL被氧化修饰生成oxHDL后，其磷脂(línzhī)、胆固醇酯和三酰甘油中的多不饱和脂肪酸双键重排，产生共轭二烯，负电荷增加，电泳迁移率增加。N-HDL氧化过程中产生新的表位，使原有的N-HDL具有