浅析多肽药物制备工艺研究进展

浅析多肽药物制备工艺研究进展

【摘

要】多肽的主要是由氨基酸缩合连接而形成的，其本身是一种生物活性化合物，被十分广泛的应用在医药领域中，具有非常好的应用前景。在现代医药的研究过程中多肽药物是非常重要的研究方向能够有效的提升社会价值和经济价值。文章就多肽生物的多种合成法以及化学合成法进行了详细的研究，希望文章所探讨的内容能够为多肽药物制备工艺的研究提供相应参考。【Keys】多肽；药物；合成；纯化多肽主要的组成成分是氨基酸，氨基酸连接后形成生物活性的化合物分子，多肽和蛋白质物质相比之下其结构会更加简单且具有更高的稳定性，可以将其使用在皮肤系统、肌肉骨骼系统、血液系统以及心血管系统等系统中。如今生物技术、合成技术和分析技术都得到了很大程度的发展，在这样的发展背景下多肽在生命研究领域中占据着十分重要的领域。例如医疗、保健食品以及化妆品等产品都在对多肽进行使用，其中在医药领域中多肽更是发挥着十分重要的作用。多肽具有生物活性且具有特殊的成分，因此对多肽在药物制备中的研究是当前的热点。在多肽的制药工艺中多肽的合成以及纯化方法是最为重要的研究部分。而主要进行探讨的内容正是生物合成法和化学合成法，同时还对固相多肽合成法的工艺展开了具体的研究。希望文章所探讨的内容能够为相关研究人员提供相应的参考和借鉴。1多肽合成方法从20世纪以来，初肽类物质第一次被成功合成，在20世纪中期由美国科学家首次合成的多肽为催生素，在此之后多肽的发展开始十分的迅速，如表1的内容能够简单啊的了解到当前的多肽合成方法分为了生物合成法和化学合成法。之后多肽生物合成法在基因重组技术发展作用下不仅能够通过传统的天然方法提取法提取，而且基因重组法也在多肽合成中得到了比较广泛的应用。由于多肽化学合成法中有含有保护基团，该保护基团能够起到对原料氨基酸中暂不法反应的基团进行保护的作用，使得所有的反应都是在设计范围内进行的，氨基酸连接在按计算之间的缩合反应下会实现延长，最终获得序列特殊的多肽。1.1生物合成法1.1.1天然提取法天然提取法是从生物组织中提取多肽物质。先将组织细胞破碎，再通过超声提取、化学试剂提取等物理化学方法进行提取。Wang等先将中国林蛙干皮在固液比1∶15的6%乙酸溶液中15℃下浸泡5min，超声提取1h，后经过旋蒸、离心获得多肽提取物RCP，测得样品蛋白质含量6.313g/L。Gasu等利用物理、化学方法从海洋软体动物OlivancillariaHiatula中提取重组多肽。所得多肽提取物具有广谱抗菌活性，对革兰阳性菌和革兰阴性菌均有抑制作用。然而，这一技术受限于天然原料，产量有限，且仅有天然多肽体系，存在纯化难度较高、在临床运用中可能导致病人产生过敏反应等问题。此外部分物理化学法可能会导致多肽降解或造成后续研究的不便，因此研究者们不断探索尝试更温和高效的方法。1.1.2酶解法酶解法利用生物酶将蛋白质降解获得多肽。Wu等利用碱性蛋白酶水解甜高粱籽粒蛋白，得到一种新型ACE抑制肽，并建立了酶解过程的动力学模型。利用酶解法进行蛋白质深加工提供了一个可能的提高蛋白质利用率和价值的思路，而进一步提高产率决定了能否将其推向产业化。由于多肽药物对质量控制有严格要求，对起始物料亦有规定，而酶解法主要得到多肽混合物，故现阶段更适用于食品、化妆品、饲料等行业的多肽需求。1.2固相合成法美国生物化学家Merrifield[31]于1963年提出了固相合成法，并于1984年获得诺贝尔化学奖。固相合成法中第一个氨基酸的C端预先固定在不溶性载体树脂上，通过缩合反应将该氨基酸脱保护的N端与羧基已活化的第二个氨基酸进行连接，重复操作（缩合→洗涤→脱保护→洗涤→下一轮缩合），达到所要合成的肽链长度，逐步连接氨基酸，延长肽链，直到多肽链完成。接着进行切肽、修饰（若需要）、分离纯化，最终获得目标多肽（图1）。根据α-氨基保护基不同，固相合成法可分为叔丁氧羰基（Boc）法和9-芴甲基氧羰基（Fmoc）法。相比液相合成法，固相合成法操作方便，重复进行的偶合操作易于实现自动化处理，产品收率和纯度较高，极大地促进了多肽药物的研究发展[，下文也将对此技术着重进行相关进展综述。图1

固相合成法示意图2多肽药物的工业化生产对多肽药物进行需要经过工业化生产才能够实现，而在进行多肽工业化生产时为了保证生产质量，需要从多个方面进行考虑，其中包括了技术应用、生产工艺、过程控制以及环保问题等。最大的难点在于提纯过程以及对整个过程提出的严格要求，同时在生产制造过程中还需要简对产量规模、生产布局等进行较为全面的考量，同时还要保证生产成本的合理性。多肽药物整个的生产过程都要符合生产质量的规范，减少对环境所造成的污染。由此可见，在已经进行使用的多肽合成工艺中，固相合成法具有较高的成熟性，目前的药物市场中的多肽药物大多数都是通过化学合成方法为主合成的，其中固相合成工艺是使用最为广泛的合成工艺。例如通过使用固相合成法制成缩宫素，其合成过程会具有更高的安全性、高效性和环保性。3总结综上所述，多肽药物的特点为疗效高、用量小且出现耐药性的概率低，因此其经济价值和社会价值都是比较高的，在现代医药研究上发挥着十分重要的作用。多肽制药工艺研究在目前属于十分先进的制药方式，有其是固相合成法更是得到了十分广泛的使用，在该合成法的作用下多肽药物工业的生产效率得到了很大程度的提高。不过在对多肽药物进行制备的过程中也要充分注意到多肽制药工艺中存在着用量多等问题和难点，这些问题都需要多肽药物研究者能够付出更多的努力和精力对其工艺进行进一步的改进。随着绿色多肽工艺的开发和应用及微流控技术、膜强化多肽合成技术、在线监控与自动化技术等新技术的广泛使用，多肽制药工艺将得到进一步发展和提高。Reference[1]郑龙,田佳鑫,张泽鹏,等.多肽药物制备工艺研究进展[J].化工学报,2021,72(7):13.[2]林龙,姜素