病例对照研究参考-答案

研究项目：☆Mann等人利用病例对照研究的方法，在英国进行了一系列的研究，包括口服避孕药与致死性MI及非致死性MI的关系，年龄较轻及年龄较大的绝经前女性口服避孕药与MI的关系，各种心肌梗死易患疾病或因素与MI的关系，以及调整这些因素后口服避孕药与MI的关系。☆Shapiro在美国完成的一项较大规模病例对照研究与Mann等人的研究结论类似。第一页，共71页。病例对照研究参考-答案全文共71页，当前为第1页。【课题一】中老年妇女中OC与非致死性MI的关系（一）研究对象的选择及调查方法从England和Wales的15个医院管辖地区中的2个地区的出院记录中找出1968~1972年45岁以下的已婚妇女中治疗过的MI病人。总共从24所医院记录中找出84名符合WHO1971年诊断标准的病人，其中16名死于医院，5名随后死亡。这21例只能得到有限的资料，排除。余下63名，年龄25~44岁，平均40.1岁。根据WHO标准，50名为“确定MI”，13名为“可疑MI”。第二页，共71页。病例对照研究参考-答案全文共71页，当前为第2页。每个MI病人匹配3名对照。从治疗过某种急性内、外科疾病的已出院的女性中随机选择的，并按婚姻状况、年龄（每5岁为一年龄组）及住院时间与病例匹配。得到医院顾问及全科医师的同意入户访视病人。搬迁及拒绝访视者均寄问卷。拒绝调查或不宜调查者，由全科医师提供必要信息。共追访到所有的病人及189名对照中的174名（应答率为92.1%）。第三页，共71页。病例对照研究参考-答案全文共71页，当前为第3页。表5-263名MI和174名对照资料收集方法MI病人数（%）对照病人数（%）访视病人53（84.1）134（77.0）病人完成邮寄问卷4（6.4）23（13.2）全科医生完成邮寄问卷6（9.5）17（9.8）合计63（100.0）174（100.0）第四页，共71页。病例对照研究参考-答案全文共71页，当前为第4页。（二）结果1.MI病人和对照使用OC情况MI病人与对照病人近期试用OC（入院前1个月之内使用OC者）的情况见表5-3。第五页，共71页。病例对照研究参考-答案全文共71页，当前为第5页。表5-3MI病人和对照病人使用OC情况MI病人数（%）对照病人数（%）从未用过35（60.3）132（79.5）近期使用17（29.3）14（8.4）只在入院前1个月之前使用过6（10.3）20（12.0）合计58（100.0）166（100.0）MI与对照比较：2（1）=13.58，P<0.001第六页，共71页。病例对照研究参考-答案全文共71页，当前为第6页。问题1：（1）计算两组之间任何时间曾使用过OC的比例有无差别？（2）近期使用OC与从未使用过OC者比较的2、OR、OR的95%CI，计算结果说明了什么问题？问题2：根据上述资料能否计算ARP及PARP?第七页，共71页。病例对照研究参考-答案全文共71页，当前为第7页。答案参考：问题1（1）：根据题意列出四格表MI病人数（%）对照病人数（%）合计从未用过35（60.3）132（79.5）167任何时间曾使用过23（39.7）34（20.5）57合计58（100.0）166（100.0）224第八页，共71页。病例对照研究参考-答案全文共71页，当前为第8页。两样本率比较时卡方检验专用公式的适用条件：①总例数n≥40且所有格子的T≥5。Tmin=57*58/224=14.82=(ad-bc)2n/(a+b)(c+d)(a+c)(b+d)=(23*132-35*34)2*224/58*166*57*167=8.329因为20.05(1)=3.84，所以P<0.05，两组之间任何时候曾使用过OC的比例有差异。第九页，共71页。病例对照研究参考-答案全文共71页，当前为第9页。问题1(2):根据题意列出四格表MI病人数（%）对照病人数（%）合计从未用过35（60.3）132（79.5）167近期使用17（29.3）14（8.4）31合计52（100.0）146（100.0）198第十页，共71页。病例对照研究参考-答案全文共71页，当前为第10页。Tmin=31*52/198=8.1412=(ad-bc)2n/(a+b)(c+d)(a+c)(b+d)=(17*132-35*14)2*198/52*146*31*167=15.50比值比OR=病例组的暴露比值/对照组的暴露比值=ad/bcOR=17*132/(35*14)=4.58Miettnen法(卡方值法)OR95%CI=OR1±1.96/2的平方根=(2.15-9.77)第十一页，共71页。病例对照研究参考-答案全文共71页，当前为第11页。问题2、理论上讲，队列研究资料才可估计ARP及PARP，病例对照研究得不到这两个值。但是Cole和McMahon提出下面公式，可以由OR估计ARP，并进一步得到PARP。ARP≈(OR-1)/OR=0.78;PARP≈Pe(OR-1)/[Pe(OR-1)+1]=0.26Pe:人群的暴露率或以对照组的暴露频率代替第十二页，共71页。病例对照研究参考-答案全文共71页，当前为第12页。2、MI病人与对照的吸烟情况见表5-4。问题3：计算不同吸烟量与从未吸烟者相比的OR及其 95%CI？第十三页，共71页。病例对照研究参考-答案全文共71页，当前为第13页。

MI病人数对照病人数OR95%CI从未吸过1260已戒烟者2141～14125015～1971120～241718≥2594合计59157表5-4MI病人与对照的吸烟习惯第十四页，共71页。病例对照研究参考-答案全文共71页，当前为第14页。

MI病人数对照病人数OR95%CI从未吸过12601.00已戒烟者2140.710.14-3.531～1412501.200.50-2.9015～197113.181.03-9.8720～2417184.721.90-11.70≥259411.252.97-42.52合计59157第十五页，共71页。病例对照研究参考-答案全文共71页，当前为第15页。问题4：计算不同暴露水平的的线性趋势卡方检验，结果是什么？说明什么问题？具体做法参考P93页。总体线性趋势检验：2(1)=13.58，P<0.001。说明剂量反应趋势有很显著的统计学意义。第十六页，共71页。病例对照研究参考-答案全文共71页，当前为第16页。3、高血压和糖尿病与MI的情况见表5-5和表5-6

表5-5MI和对照治疗过高血压的情况

MI病人数(%)对照病人数(%)没治疗过49(81.7)165(96.5)规则药物治疗不足3年2(3.3)1(0.6)规则药物治疗3年以上2(3.3)2(1.2)间断性治疗7(11.7)3(1.7)合计60(100.0)171(100.0)MI与对照比较：2=12.21，P<0.001第十七页，共71页。病例对照研究参考-答案全文共71页，当前为第17页。表5-6MI和对照治疗过糖尿病的情况

MI病人数(%)对照病人数(%)没治疗过56(93.3)171(100.0)只饮食控制1(1.7)0口服降糖药加饮食控制2(3.3)0用胰岛素1(1.7)0合计60(100.0)171(100.0)MI与对照比较：P=0.004（Fisher精确概率法）第十八页，共71页。病例对照研究参考-答案全文共71页，当前为第18页。问题5：MI和对照组治疗高血压的情况有何差别？MI与对照比较：2=12.21，P<0.001问题6：MI和对照组治疗糖尿病的情况有何差别？应用哪种方法，以及结果是什么？MI与对照比较：P=0.004，应当用Fisher精确概率法。第十九页，共71页。病例对照研究参考-答案全文共71页，当前为第19页。4.肥胖、子痫前期与MI的情况见表5-7和表5-8。5.其他因素与MI的分布情况见表5-9。第二十页，共71页。病例对照研究参考-答案全文共71页，当前为第20页。表5-7MI和对照病人肥胖和超重的情况

MI病人数(%)对照病人数(%)从未超重33132有明确肥胖史1417肥胖史不确定1322合计60171MI与对照比较：2=9.36，P<0.02第二十一页，共71页。病例对照研究参考-答案全文共71页，当前为第21页。

MI病人数对照病人数无子痫前期毒血症39135至少1次妊娠中有子痫前期毒血症1819子痫前期毒血症史不确定316合计60170MI与对照比较：2=9.36，P<0.01表5-8MI和对照病人子痫前期毒血症的情况第二十二页，共71页。病例对照研究参考-答案全文共71页，当前为第22页。社会阶层

MI病人数对照病人数Ⅰ～Ⅱ2251Ⅲ2246Ⅳ～Ⅴ524Ⅵ413合计53134表5-9MI和对照社会阶层的分布非参数检验：P=0.329第二十三页，共71页。病例对照研究参考-答案全文共71页，当前为第23页。国籍MI病人数对照病人数英国48114英联邦国家46欧洲国家412亚洲国家12合计57134表5-9MI和对照社会阶层的分布Fisher精确概率：P=0.000第二十四页，共71页。病例对照研究参考-答案全文共71页，当前为第24页。经产情况MI病人数对照病人数未生育6161～3次妊娠441013次以上妊娠1051合计60168表5-9MI和对照经产情况的分布非参数检验：P=0.086第二十五页，共71页。病例对照研究参考-答案全文共71页，当前为第25页。绝经情况MI病人数对照病人数未绝经53146已绝经615合计59161表5-9MI和对照经产情况的分布2=0.036，P<0.05第二十六页，共71页。病例对照研究参考-答案全文共71页，当前为第26页。问题7：你觉得以上因素中有无具有统计学意义的因素或有倾向性的因素？肥胖和超重、子痫前期毒血症、原籍国家这些因素有统计学意义。第二十七页，共71页。病例对照研究参考-答案全文共71页，当前为第27页。（三）进一步分析问题8：发现了这么多有统计学意义的因素，下一步考虑做哪些分析？下一步有必要考虑其中是否有继发的，或是危险因素本身的交互作用。有研究表明英国口服避孕药的使用与吸烟有关，并且吸烟与MI也有关。因而有必要分别检查不同吸烟情况的资料。表5-10做了这种分析。第二十八页，共71页。病例对照研究参考-答案全文共71页，当前为第28页。表5-10两组吸烟情况和OC使用情况的比较发病时每日吸烟支数发病时使用OC情况合计MI对照MI对照不吸3816781～1422844≥151143332合计161457154第二十九页，共71页。病例对照研究参考-答案全文共71页，当前为第29页。资料证实重度吸烟者倾向比轻度或不吸烟者更多使用OC,并且OC使用与MI的关系存在于每一类吸烟者中。由于观察的例数较少，MI与对照间的差别只有将数据合起来考虑时才有统计学意义（P<0.01）。第三十页，共71页。病例对照研究参考-答案全文共71页，当前为第30页。问题9：混杂和混杂因素的概念是什么？由于一个即与研究疾病有关，由于研究的暴露因素有关的因素的干扰，歪曲了研究因素与疾病之间的关系，这种现象叫混杂。引起混杂的因素叫混杂因素。第三十一页，共71页。病例对照研究参考-答案全文共71页，当前为第31页。表5-11考虑了4中与MI有关的因素调整的结果

对可能的混杂变量调整后，近期使用OC的OR估计值调整的变量ORχ2显著水平吸烟3.26.83P<0.01高血压4.110.75P=0.01子痫前期毒血症3.910.16P<0.01肥胖4.412.72P<0.01同时调整上述变量3.15.93P<0.02第三十二页，共71页。病例对照研究参考-答案全文共71页，当前为第32页。问题10：你觉得哪个因素或者那几个因素有调整的价值？4个因素中只有吸烟对危险度的估计有实质性影响，使OR由4.58减到3.2。当考虑吸烟后，其它三个因素没有什么影响。第三十三页，共71页。病例对照研究参考-答案全文共71页，当前为第33页。（四）对总体的推算Mann等对一般人群中和OC使用者中MI的发病率做了粗略的推算。近期使用OC女性因MI住院的危险，30~39岁组为2.7倍，40~44岁组为5.7倍，与Mann和Inman估计的MI死亡增加的危险类似。随后Mann等有补充报告了以同样的方法在地三个地区WessexRegion调查的结果。与上述分析结果一致。第三十四页，共71页。病例对照研究参考-答案全文共71页，当前为第34页。【课题二】女性服用OC与致死性MI的关系（一）研究对象的基本情况表5-12该研究样本情况年龄组（岁）<4040~4445~49合计收到的死亡证明数86192448726选择研究数8610091277调查数7379672019实际分析例数*51(81)54(56)48(59)153(196)*括号为对照数第三十五页，共71页。病例对照研究参考-答案全文共71页，当前为第35页。（二）结果1.表5-13MI与对照病人OC使用情况OC使用情况年龄组﹤4040～4445～49合计MI对照MI对照MI对照MI对照从未用过184942464447104142近期使用者21178223119既往曾用者8102461020任何时候用过2927106264139近期使用比较

第三十六页，共71页。病例对照研究参考-答案全文共71页，当前为第36页。问题1：请分别对各年龄组做统计学分析。第三十七页，共71页。病例对照研究参考-答案全文共71页，当前为第37页。OC使用情况年龄组﹤4040～4445～49合计MI对照MI对照MI对照MI对照从未用过184942464447104142近期使用者2117822-3119既往曾用者81024-61020任何时候用过2927106264139近期使用比较2=8.38Fisher确切概率NS6.51P<0.05P=0.092P<0.05OR3.36

4.38

2.23

第三十八页，共71页。病例对照研究参考-答案全文共71页，当前为第38页。2.表5-14MI为近期使用者的期间与MI的关系总使用时间年龄组﹤4040～4445～49合计MI对照MI对照MI对照MI对照323

234～12351

4513～242211

33≥25137612

218合计2017822

3019第三十九页，共71页。病例对照研究参考-答案全文共71页，当前为第39页。问题2：表5-14的数据可以说明什么问题？各年龄组MI病人使用OC的平均时间都比对照长。当各年龄组一起考虑时，该趋势在5%水平上是显著的。第四十页，共71页。病例对照研究参考-答案全文共71页，当前为第40页。3.高血压和糖尿病与MI的关系见表5-15高血压年龄组﹤4040～4445～49合计MI对照MI对照MI对照MI对照未治疗过408140523453114186规则服药不足3年3-313394规则服药3年以上3-78

18间断性治疗2-112152MI与对照比较*P=0.0002P=0.005P=0.0052=25.74，P<0.001*P由Fisher精确概率检验获得第四十一页，共71页。病例对照研究参考-答案全文共71页，当前为第41页。糖尿病年龄组﹤4040～4445～49合计MI对照MI对照MI对照MI对照未治疗过488149564658143195单纯饮食治疗--------口服降糖药+饮食2-21

5胰岛素1-31151MI与对照比较*P=0.05P=0.02P=0.42P=0.002*P由Fisher精确概率检验获得第四十二页，共71页。病例对照研究参考-答案全文共71页，当前为第42页。问题3：该结果与【课题一】有什么不同吗？结果类似，结论一致。第四十三页，共71页。病例对照研究参考-答案全文共71页，当前为第43页。5.可能的偏倚来源。选择偏倚、信息偏倚、混杂偏倚、匹配过度。第四十四页，共71页。病例对照研究参考-答案全文共71页，当前为第44页。6.Mann等人根据本次研究的资料及登记总结报告得到的England和Wales女性人口结构的信息，做出了一下估计：30~39岁不适用OC女性每年死亡率1.9/10万，而使用者为5.4/10万；40~44岁组不使用者年死亡率为11.7/10万，而使用者为54.7/10万。第四十五页，共71页。病例对照研究参考-答案全文共71页，当前为第45页。问题4：超额死亡是怎么估计出来的？5.4/10万-1.9/10万=3.5/10万54.7/10万-11.7/10万=43/10万第四十六页，共71页。病例对照研究参考-答案全文共71页，当前为第46页。（三）进一步完善

补充数据：40~44岁女性死于MI及对照的OC使用情况本次调查联合分析MI对照MI对照从未使用36407886近期使用105187曾用者85109任何时间使用18102816合计5450106102不祥0428使用者与未使用者比较NS2=4.35P<0.05第四十七页，共71页。病例对照研究参考-答案全文共71页，当前为第47页。这些结果再次表明，使用OC女性中致死性MI危险性增加。并且提示这不能用OC使用与MI的两个危险因素高血压和糖尿病之间的联系来解释，即OC独立于高血压和糖尿病而其作用。第四十八页，共71页。病例对照研究参考-答案全文共71页，当前为第48页。【课题三】女性服用OC与致死性MI关系的分层分析表5-16OC与女性MI关系的病例对照研究OC暴露MI组对照组合计是29135164否20516071812合计23417421976第四十九页，共71页。病例对照研究参考-答案全文共71页，当前为第49页。问题1：根据上表计算2、OR及OR95%CI。问题2：该计算结果能否说明OC与MI之间的真实联系程度？为什么？第五十页，共71页。病例对照研究参考-答案全文共71页，当前为第50页。1、2=(29*1607-205*135)2n/(234*1742*164*1812)=5.84OR=29*1607/（205*135）=1.6895%CI:1.10-2.562、上述计算结果说明口服避孕药与女性MI之间可能有一定的联系，是否为真实的联系尚不肯定，因为二者之间的联系还可能被其他因素所混杂而掩盖他们之间真正的联系。考虑口服避孕药与MI均与年龄有关，年龄是否为该研究的混杂因素，应做进一步分析。第五十一页，共71页。病例对照研究参考-答案全文共71页，当前为第51页。表5-17MI病例组和对照组人群年龄分布及各年龄组人群OC暴露率年龄组MI组%对照组%OC暴露MI组暴露率对照组暴露率25~62.628616.4466.76221.730~219.042324.3942.9337.835~3715.835620.4410.8267.340~7130.337121.368.592.445~9942.330617.666.151.6合计234100.01742100.02912.41357.7第五十二页，共71页。病例对照研究参考-答案全文共71页，当前为第52页。问题3：从上表资料中可以看出不同年龄组人群的MI患病和服用OC情况有何规律？是否怀疑年龄是该研究的一个混杂因素？如果年龄是该研究的混杂因素，如何在分析时调整其混杂作用？第五十三页，共71页。病例对照研究参考-答案全文共71页，当前为第53页。无论是在病例组还是对照组，年龄越大服用OC的比例越少。在病例组年龄越大，MI所占的比例越大，而对照组各年龄组MI的比例比较接近。因此可以怀疑年龄是该研究的一个混杂因素。可以通过分层分析消除年龄的混杂作用。第五十四页，共71页。病例对照研究参考-答案全文共71页，当前为第54页。表5-18按年龄分层后OC与MI的关系——————————————————————————————————

年龄OC暴露MI组对照组2OR95%CI——————————————————————————————————25~是462

否222430~是

933

否

1239035~是426

否3333040~是

69

否

6536245~是65

否93301——————————————————————————————————合计2341742——————————————————————————————————第五十五页，共71页。病例对照研究参考-答案全文共71页，当前为第55页。问题4：计算各层的2

、OR、OR95%CI，将各层的OR与cOR进行比较，并判断分层因素（年龄）是否为混杂因素。第五十六页，共71页。病例对照研究参考-答案全文共71页，当前为第56页。——————————————————————————————————

年龄OC暴露MI组对照组2OR95%CI——————————————————————————————————25~是462

否22244.477.21.15-44.8930~是933

否1239024.768.93.76-21.0535~是426

否333300.191.50.24-9.2940~是69

否653624.893.71.16-11.8045~是65

否933014.003.91.03-14.80——————————————————————————————————合计2341742——————————————————————————————————第五十七页，共71页。病例对照研究参考-答案全文共71页，当前为第57页。问题5：根据上面提供的Woolf齐性检验方法和按年龄分层的数据计算下面表格中的数据，并用表中数据计算ln(ORw),并对结果进行解释。分层年龄组ORilnORiViWiWi*(lnORi)125~7.21.970.7711.2972.555230~8.92.190.2274.4059.647335~1.50.410.3223.1061.273440~3.71.310.2963.3784.425545~3.91.360.3812.6253.570合计14.81121.47第五十八页，共71页。病例对照研究参考-答案全文共71页，当前为第58页。ln(ORw)=21.47/14.811=1.4502w=(1.97-1.45)2*1.297+(2.19-1.45)2*4.405+(0.41-1.45)2*3.106+(1.31-1.45)2*3.378+(1.36-1.45)2*2.625=6.212w<2(4)0.05=9.488，P>0.05该计算结果说明各层间差别不显著，可以计算合并的ORMH值。第五十九页，共71页。病例对照研究参考-答案全文共71页，当前为第59页。问题6：请计算年龄调整的2MH,ORMH及95%CI。并与年龄调整前的OR值进行比较，进一步理解年龄混杂作用调整的意义。2MH=34.72ORMH=3.97ORL=2.50;ORU=6.28;经年龄分层调整消除了混杂因素后，aOR=3.97，大于调整前cOR=1.68，可见由于年龄的混杂作用，低估了口服避孕药与心肌梗死之间的关系。第六十页，共71页。病例对照研究参考-答案全文共71页，当前为第60页。问题7：从以上分析，对口服避孕药与女性心肌梗死的关系可以提出什么假说？要想进一步验证次假说，还可以进行那些研究？（1）以上分析说明口服避孕药可能是心肌梗死的危险因素，服用口服避孕药的妇女患心肌梗死的危险性是不服者的3.97倍。（2）可以通过队列研究进一步证实该假说。第六十一页，共71页。病例对照研究参考-答案全文共71页，当前为第61页。问题8：在病例对照研究中还可以用哪些方法来预防和控制混杂偏倚？1）在样本选择时通过限制、匹配以及随机化预防或减少混杂偏倚。2）在分析时可通过标化、分层分析及