免疫性疾病1课件

免疫性疾病抗感染免疫防御清除衰老、死亡和损伤细胞维持自身稳定识别、清除突变细胞免疫监视功能生理性保护反应和淋巴细胞凋亡(适度→有益)失衡可致异常免疫反应：

变态反应性疾病自身免疫性疾病免疫缺陷病肿瘤一、1免疫的本质：人体免疫系统的三大功能免疫器官免疫细胞免疫分子中枢周围膜蛋白分子可溶性免疫分子胸腺骨髓脾脏淋巴结粘膜免疫系统皮肤免疫系统干细胞系淋巴细胞系单核吞噬细胞系其他免疫细胞系粒细胞系肥大细胞系红细胞血小板（在免疫细胞表面）粘附分子各种受体其他表面标记免疫球蛋白分子补体分子细胞因子（由免疫细胞分泌）成熟T、B淋巴细胞定居、免疫应答场所T、B淋巴细胞分化成熟的场所一、2免疫系统的组成：三个层次3免疫反应过程：抗原第一阶段抗原提呈第二阶段淋巴细胞增殖第三阶段免疫效应第四阶段淋巴细胞凋亡T细胞对抗原的识别、摄取、加工、提呈抗原给T细胞的过程（APC）T细胞提供刺激因子和细胞因子，辅助B细胞合成免疫球蛋白T细胞、抗体和淋巴因子发挥免疫效应（CTL、ADCC）4特异性免疫反应1.特异性细胞免疫：是由T淋巴细胞介导的其主要功能抵御细胞内的病原微生物感染和免疫监视。2.特异性体液免疫：是指B淋巴细胞在抗原刺激下转化成浆细胞并产生抗体（即免疫球蛋白），与相应抗原在体内结合引发免疫反应。抵御细胞外的细菌和病毒感染。免疫反应的结果是消灭病原微生物，总是伴有炎症损伤。IL-6、IL-1和TNF促使内皮细胞、成纤维细胞、噬碱细胞等分泌大量炎症因子。治疗临床疾病的目的：

－保证适当的免疫反应，以清除抗原，

－阻止过分的炎症反应【异常免疫反应】1.免疫功能亢进：可发生炎症性、过

敏性、自身免疫性疾病；

2.免疫功能低下：可发生免疫缺陷病、

肿瘤；

3.淋巴细胞凋亡不足：淋巴瘤、自身

免疫病；

4.淋巴细胞凋亡过甚：免疫缺陷病。

二、小儿免疫系统发育特点小儿免疫功能低下可能与未接触抗原，尚未建立免疫记忆之故。

（一）单核∕巨噬细胞：

发育完善，但因缺乏辅助因子，其趋化、黏附、吞噬、氧化杀菌、产生细胞因子（G-CSF、IL-8、IL-6、IFN-γ、IL-12）和抗原提呈能力均较成人差。

（二）中性粒细胞：

由于储藏库空虚，严重新生儿败血症易发生中性粒细胞减少。新生儿趋化和粘附分子Mac-1表达不足。未成熟儿中性粒细胞FcRIII表达下降，出生后2周才达成人水平。中性粒细胞功能暂时性降低是易发生化脓性感染的原因。1.成熟T细胞占外周血淋巴细胞的80%，外周血淋巴细胞计数可以反映T细胞数量。2.T细胞表型和功能：①97％脐血T细胞为初始T细胞（CD45RA+）②脐血记忆性T细胞（CD45RO+）极少；③新生儿T细胞表达CD25和CD40配体较成人弱，辅助B细胞合成和转换IG、促进吞噬细胞和CTL（细胞毒性T淋巴细胞）能力差；3.TH亚群：新生儿TH2（参与速发过敏反应）较TH1（参与迟发过敏反应包括排斥反应）占优势，有利于避免母子排斥反应（三）T淋巴细胞及细胞因子：4.细胞因子：①新生儿Tcell产生TNF和GM-CSF仅为成人的50％；②新生儿IFN-γ、IL-10和IL-4仅为成人的10～20％；③IFN-γ生后175天达成人水平。5.NK（自然杀伤细胞）和ADCC（抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用）：①NK(CD56)于出生时几乎不表达，于生后1～5月达成人水平；②ADCC功能仅为成人的50％，于1岁时达成人水平。（四）B淋巴细胞及Ig：分泌IgG的Bcell于2岁达成人水平分泌IgA的Bcell于5岁达成人水平含量最多主动转运妊娠后期<32周IgG<400mg/dl，足月儿IgG高于母体5～10%生后3月IgG降至最低，8～10岁IgG成人水平。唯一可以通过胎盘的IG。分为4个亚类，IgG2上升速度慢（2岁内），故易患荚膜细菌感染。来自母体的IgG在生后6个月内起重要抗感染作用。1.B细胞表型和功能2.IgGIgM男孩3岁达成人水平，女孩6岁达成人水平胎儿可以自身合成，但缺乏抗原刺激，故合成量极少，脐血IgM水平低，若脐血IgM升高，提示有宫内感染是抗革兰氏阴性杆菌的重要抗体个体发育最快IgA发育最迟、青春后期达成人水平分泌型IgA2-4岁时达到成人水平分泌型IgA不易被水解蛋白酶分解，是呼吸道、肠道、泌尿道粘膜局部抗感染的重要因素新生儿、婴幼儿期分泌型IgA低下是患呼吸道、消化道、尿路感染的重要原因。IgD和IgE两者均难以通过胎盘，新生儿期含量极低。IgE参与Ⅰ型变态反应，患过敏性疾病时血中IgE水平可显著升高。免疫球蛋白的个体发育血清Ig的动态变化（五）补体和其他免疫分子：1.补体：母体的补体不传输给胎儿，新生儿补体经典途径成分（C3、C4、C5、CH50）活性是母体的50%-60%，生后3～6个月达成人水平,旁路途径发育更慢；

2.其他免疫分子：新生儿血浆纤连蛋白为成人1/3-1/2,未成熟儿甘露糖结合凝集素较成人低。小结

出生时免疫细胞及其生物学功能

已发育成熟，新生儿时期暂时性

免疫功能低下主要是由于在宫内

未接触抗原之故。

小儿免疫系统发育及特点三免疫缺陷病immunodeficiency

由于免疫细胞（淋巴细胞、吞噬细胞和中性粒细胞）和免疫分子（可溶性因子白细胞介素、补体、免疫球蛋白和细胞膜表面分子）缺陷引起的机体抗感染免疫功能低下的一组临床综合征。

【分类】原发性免疫缺陷病：由相关基因突变或缺失所（PID）致的称原发免疫缺陷病。继发性免疫缺陷病：由出生后环境因素（如感(SID)染、营养紊乱和某些疾病状态）影响免疫系统所致，又称免疫功能低下。获得性免疫缺陷综合征：又名“艾滋病”，由(HIV)人(AIDS)类免疫缺陷病毒感染所致。其病因未充分明了，主要和遗传等因素有关，如基因突变、基因缺失所致免疫功能低下。还与宫内感染：风疹病毒、CMV。总发病率不清，约为万分之一。我国每年新生婴儿2500万人，将增加2500新病例。累计存活病例3-6万。吉林省约有2800万人口，可能约有1400病人。在中国白血病的自然发病率为十万分之三原发性免疫缺陷病—概述原发性免疫缺陷病的相对发病率补体缺陷占2%

吞噬细胞缺陷占18%

T细胞缺陷占10%

T细胞/B细胞联合缺陷占20%

抗体缺陷占50%PID分类（2009年国际免疫协会都柏林会议）1．T细胞和B细胞联合免疫缺陷2．以抗体为主的免疫缺陷XLA3．其他已明确定义（基因表型）的免疫缺陷综合征WAS4.免疫调节失衡性疾病免疫缺陷伴色素减退5.先天性吞噬细胞数量和（或）功能缺陷严重先天性粒细胞减少症等6.天然免疫缺陷单纯疱疹病毒性脑炎7.自身炎症反应性疾病家族性地中海性热等8.补体缺陷阵发性睡眠性血红蛋白尿1.X连锁无丙种球蛋白血症（XLA，Bruton

病）①以抗体缺陷为主的免疫缺陷,最早发现的PID，XL②Xq21.3～22,Btk基因突变,Btk：Bruton酪氨酸激酶,前B细胞不能发育为成熟B细胞③发病年龄：6个月之后，男孩④反复化脓性感染，以呼吸道为主，及肠道病毒感染，也有全身性感染。伴有自身免疫性疾病（JIA）⑤实验室检查IgM、IgG、IgA均明显下降或缺如。⑥终身IVIG治疗有效，基因治疗在探索中。

XLA病例3，19岁

XLA病例3，19岁，脑脓肿、咽喉壁、椎前脓肿

2.选择性IgA缺乏症发病率：我国0.24‰,最常见的PID常显/常隐遗传男女都可发生B细胞不能合成转换IgA,只缺乏血清IgA及分泌型IgA可无症状或患反复呼吸道感染、腹泻、吸收障碍输全血、血液制品、IVIG出现过敏50%伴自身免疫疾病和过敏性疾病预后大多较好3.严重联合免疫缺陷病（CID）（1）T细胞缺陷，B细胞正常（T-B+SCID）:以X连锁遗传最常见，其病因为IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15的共有受体γ链基因突变。生后不久即发生严重细菌或病毒感染，多数病例于婴儿期死亡。（2）T和B细胞均缺如（T-B-SCID）：均为常染色体隐形遗传。①RAG-1/-2基因突变，外周血T和B细胞计数均明显下降，于婴儿期发病。②腺苷脱氨酶（ADA）缺陷：ADA基因突变，使ADA的毒性中间代谢产物累积，抑制T、B细胞增殖和分化。多数病例早年发生感染，极少数轻症在年长儿成人发病。（3）网状发育不良：为淋巴干细胞和髓前体细胞发育成熟障碍，外周血淋巴细胞、中性粒细胞和血小板均严重减少，常死于婴儿期。严重联合免疫缺陷病（SCID）AR/X连锁遗传发病早，病情重，常于1～2岁内死亡临床表现频繁发生中耳炎、肺炎、败血症、腹泻和皮肤感染易发生白色念珠菌、卡氏肺囊虫和CMV感染可发生致死性疫苗病处于GVH高危状态全身淋巴组织发育不良，胸腺甚小实验室检查：外周血T、B细胞数量均显著降低血清Ig水平低或缺如几乎全无细胞免疫功能多为散发，可呈AD遗传，为一系列基因异常的综合征80-90%病例伴有染色体22q11-peter缺失。咽腭弓复合畸形，面部畸形，特殊面容：眼距宽，上唇短，小下颌（鱼嘴样）胸腺发育不全低毒力、机会性病原体感染易发生GVH低钙血症：不易纠正的低钙抽搐先天性心脏病如法洛氏四联症T细胞减少，增殖反应缺如或降低，Ig正常。存活的婴儿随年龄增长，受损的T细胞功能可恢复。胸片胸腺影消失治疗：用胸腺素、胸腺移植，禁用减毒活疫苗或输血4.胸腺发育不全(DiGeorge综合征)胸腺发育不全—特殊面容面部较长球形鼻尖颧骨扁平腭裂耳廓发育不全5.湿疹血小板减少伴免疫缺陷（WAS）X-连锁隐性遗传（Xp11.22)WAS基因突变使淋巴细胞、血小板功能异常。发病率：1/10万～1/20万临床表现出血倾向、湿疹、感染、其他（淋巴瘤和自身免疫性血管炎）实验室检查B细胞数量增多，T细胞数量明显减少IgM下降,抗同族血凝素效价低下,IgA和IgE升高,IgG正常或降低缺乏皮肤迟发性超敏反应，血小板减少,体积小本病在采用骨髓移植前，多数患儿在3岁左右因严重出血或感染而死亡

WAS病例，男，10月，家族史阳性，2004年4月5日入院

XL连锁遗传：细胞色素CYBB基因突变。

AR遗传：细胞色素CYBA基因突变。吞噬细胞还原型辅酶II(NADPH)氧化酶的组成部分基因突变，不能产生超氧根、单态氧和H2O2，其杀伤功能减弱，导致慢性化脓性感染，形成肉芽肿，尤见于淋巴结、肝、肺、和胃肠道。临床表现：皮肤、消化道、泌尿道感染，并在反复感染部位形成肉芽肿。病原菌为葡萄球菌、大肠杆菌、曲霉菌等。检查：硝基四唑氮蓝(NBT)还原试验：还原率﹤1%（初筛）治疗：预防和治疗感染。骨髓移植和基因治疗有成功的病例。

6.慢性肉芽肿病（CGD）

CGD，例5CGD—皮肤沙雷氏菌属感染

7.X连锁高免疫球蛋白M血症遗传方式XLT细胞正常，IgM和IgDB细胞存在，其他B细胞缺乏。血清IgG、IgA、IgE降低，IgM正常或升高。临床表现为中性粒细胞和血小板减少，溶血性贫血，可伴有胆管和肝脏疾病、机会性感染，以反复感染为特征。8.常见变异性免疫缺陷病（CVID）为一组病因不明、遗传方式不定，表现为Ig缺如的综合征。临床表现为年长儿或青年人反复呼吸道感染，包括鼻窦炎、肺炎和支气管扩张。也易患胃肠道感染和肠病毒性脑膜炎。淋巴结及脾脏肿大，淋巴系统、胃肠道恶性肿瘤和自身免疫性疾病发病率高。血清IgG和IgA低下，IgM正常，诊断依赖于排除其他疾病。B细胞数量可能减少，T细胞功能异常可能是致病关键，如CD4+/CD8+细胞比率、IL-2、IL-5和IFN-γ活性下降。【原发免疫缺陷病的共同临床表现】

（一）反复和慢性感染（二）肿瘤和自身免疫病（三）其他临床表现感染发生年龄感染过程感染病原体感染部位出生后不久T细胞缺陷联合免疫缺陷生后6～12月抗体缺陷成人多见CVID呼吸道胃肠道全身抗体缺陷易发生化脓性感染T细胞缺陷易发生病毒、结核杆菌、沙门菌属、霉菌及原虫感染补体缺陷奈瑟菌属感染中性粒细胞功能缺陷金黄色葡萄球菌反复发作、迁延不愈、治疗效果欠佳

肿瘤淋巴瘤

B细胞淋巴瘤

淋巴细胞白血病霍奇金淋巴瘤

腺癌

关节炎系统性红斑狼疮皮肌炎血小板减少性紫癜Ⅰ型糖尿病免疫复合物性肾炎溶血性贫血免疫性甲状腺功能低下自身免疫性疾病【原发性免疫缺陷病的诊断】（一）病史（二）体格检查

（三）实验室检查

1/4患儿家族有因感染早期死亡的成员；

有无过敏性疾病、自身免疫性疾病及肿瘤病人。1.过去史：2.家族史：（1）脐带延迟脱落是“白细胞粘附分子缺陷”的重要线索；

（2）严重麻疹或水痘病程提示细胞免疫缺陷；

（3）脊髓灰质炎活疫苗接种后有无麻痹发生。1.严重或反复感染可致营养不良等；

2.B细胞缺陷者可致周围淋巴组织发育不

良或缺如；

3.X-连锁淋巴组织增生症则出现全身淋巴

结肿大；

4.某些特殊综合征如WAS、AT有相应体征。CH50活性C3水平C4水平计数

WBC及形态学

NBT试验

IgE水平B细胞缺陷

IgG、M、A

水平同族凝集素嗜异凝集素ASOSIgAT细胞缺陷外周淋巴细胞计数及形态胸部X线胸腺影迟发皮肤过敏试验（腮腺炎、念珠菌、破伤风类毒素、毛霉菌素、PPD）吞噬细胞

补体缺陷初筛再筛特殊检查B细胞缺陷血清Ig测定B细胞计数B细胞标记检测血型抗体IgG亚类测定淋巴结活检ASO血清特异性抗体测定(百白破)体外Ig合成基因分析T细胞缺陷外周血淋巴细胞计数T细胞及亚群计数T细胞标记测定及细胞活性测定,IL及受体X线:胸腺影T细胞功能测定:增殖反应活检迟发型皮肤超敏反应HLA定型、染色体分析基因突变分析吞噬细胞缺陷WBC计数：PMNＮＢＴ功能测定：移动或趋化；吞噬或杀菌功能：粘附分子、酶活性测定基因突变分析补体缺陷ＣＨ５０、Ｃ３、Ｃ４其他补体成分测定及其功能补体旁路、功能测定原发性免疫缺陷病的筛查1.Ig测定包括IgG、IgM、IgA和IgE。总Ig>6g/L正常；<4g/L或IgG<2g/L提示抗体缺陷。总Ig为4-6或IgG2-4g/L者为可疑抗体缺陷，应进行进一步抗体反应实验或IgG亚类测定。实验室检查：2.抗A和抗B同族凝集素：代表IgM类抗体功能，正常情况下，生后6个月婴儿抗A、抗B滴度至少为1:8。WAS患儿伴有低IgM血症时同族凝集素滴度下降或测不出。3.抗链球菌溶血素O（ASO）和嗜异凝集素滴度：一般人群嗜异凝集素滴度大于1:10，代表IgG类抗体。我国人群由于抗菌药物使用，ASO效价一般较低，若血清ASO在12岁后仍低于50单位，可提示IgG抗体反应缺陷。4.分泌型IgA水平：分泌型IgA缺乏常伴有选择性IgA缺乏症。5.外周血淋巴细胞绝对计数：外周血淋巴细胞80%为T细胞，因此外周血淋巴细胞绝对计数可代表T细胞数量，正常值2-6*109/L，＜2*109/L为可疑，＜1.5*109/L可确诊。6.胸部X线片：婴幼儿缺乏胸腺影者提示T细胞功能缺陷。7.迟发皮肤过敏试验（DCH）：DCH代表TH1细胞功能。抗原皮内注射24-72小时后观察局部反应，出现红斑及硬结为阳性结果，提示TH1细胞功能正常。应同时进行5种以上抗原皮试:腮腺炎病毒疫苗、PPD、毛霉菌素、白色念珠菌素、白喉类毒素。8.四唑氮蓝染料（NBT）试验：NBT为淡黄色可溶性染料，还原后变成蓝黑色颗粒。内毒素刺激中性粒细胞后，还原率>90%，慢性肉芽肿病患儿＜1%。9.补体检测：血清C3含量测定，反应体内补体激活情况；总补体溶血力(CH50)测定原理：血清补体能通过经典途径溶解被抗体结合的绵羊红细胞。正常值：50～100μ/ml。10.基因突变和产前诊断：多数PID为单基因遗传，对疾病编码基因的序列分析可发现突变位点和形式，用于确诊及进行家系调查。基因突变分析也是产前诊断最好的手段。慢性肉芽肿病(CYBB)备解素缺陷（PFC）湿疹血小板减少综合征(WASP)严重联合免疫缺陷病（IL-2RG）X-连锁无丙种球蛋白血症（btk）X-连锁淋巴增生性疾病.(XLP）X-连锁高IgM血症（CD40L）22.322.221.12111.411.311.211.2121321

22232425262728pq基因诊断【原发性免疫缺陷病的防治】一般治疗

替代治疗

免疫重建基因治疗预防和治疗感染

T细胞缺陷，不宜输血或新鲜血制品

严重免疫缺陷患者不可接种活疫苗1.一般治疗原发性免疫缺陷病-治疗

预防和治疗感染保护性隔离预防用药用杀菌剂,疗程和剂量大心理学支持鼓励正常的学习和生活严重免疫缺陷、细胞免疫缺陷者禁用活疫苗防止GVH选择性IgA缺乏者禁忌输血和血制品IVIG：低IgG血症1次/月

高效价免疫球蛋白水痘破伤风等

血浆

其它替代

新鲜白细胞严重感染

细胞因子

酶替代ADA缺陷，可输红细胞2.替代治疗

胸腺组织移植少用干细胞移植

成功率65-75%

胎肝移植，少用骨髓移植常用脐血干细胞移植常用外周干细胞移植探索阶段3.免疫重建四继发性免疫缺陷病病因：出生后不利的环境因素导致免疫系统暂时性功能障碍临床表现:反复感染治疗：原发病的治疗诱发因素营养紊乱免疫抑制剂遗传性疾病肿瘤和血液病新生儿感染其他

营养紊乱

免疫功能低下反复感染

肿瘤自身免疫性疾病

免疫缺陷病的最常见的临床表现是反复慢性感染。确诊免疫缺陷病必须进行免疫学检查。原发性免疫缺陷病是单基因遗传病，治疗原则是替代、干细胞移植和基因治疗。继发性免疫缺陷病是最常见的免疫缺陷病,去除病因后免疫功能即可恢复。总结目的要求：1.理解小儿免疫系统特点与小儿时期所患疾病的关系；2.了解免疫缺陷病的定义、病因及分类3.掌握XLA、选