地诺前列酮栓

核准日期：2007年07月21日修改日期：2010年8月31日地诺前列酮栓【药品名称】通用名称：地诺前列酮栓商品名称：欣普贝生英文名称：DinoprostoneSuppositories汉语拼音：DinuoqianlietongShuan【成份】本品主要成份及其化学名称为：地诺前列酮(前列腺素E2)化学结构式：分子式：C20H32O5 分子量：352.5【性状】本品为淡黄色、半透明的长椭圆型片状栓剂，置于一个可帮助栓体从人体内拉出的绳状聚酯网一端。 【适应症】本品适用于妊娠足月(从妊娠第38周开始)时促宫颈成熟，其宫颈Bishop评分小于或等于6分，单胎头先露，有引产指征且无母婴禁忌症。Bishop须使用(1964)妇产科学，24(2)，266-268页所列方法。【规格】每一枚阴道栓剂含有lOmg地诺前列酮。【用法用量】欣普贝生自冰箱冷冻室取出后，直接置入阴道。放置方法：如图轻拉终止带，栓剂可被方便取出用手指夫紧栓前置入阴道将栓剂转为轻拉终止带，栓剂可被方便取出用手指夫紧栓前置入阴道将栓剂转为90°横放在后穹隆处（1）勿将栓剂自回复装置中取出。将栓剂放在后穹窿处，可使用少量水溶性润滑剂以助放置。（2）为确保栓剂位置适宜，将其旋转90。使其横置在穹窿处。 （3）在阴道外留有一定长度（2-3cm）的带子以便取出。 （4）放人后，确保病人卧床休息20到30分钟。（5）由于前列腺素E2将在24小时内持续释放，应定时监测宫缩和胎儿情况。 （6）取出：轻拉终止带，栓剂可快速方便的取出。（7）如果在24小时内仍未达到充分的宫颈成熟，也应该取出本品。 （8）对于取出本品后使用催产素，推荐的给药间隔为至少30分钟。剂量：使用一枚栓剂通常足以达到宫颈成熟。当宫颈完全成熟或出现下列情况时栓剂应予取出终止给药：1.临产基于使用本品引产的目的，临产定义为出现每3分钟一次的规律性疼痛的宫缩，不考虑宫颈变化。使用欣普贝生后，一旦有了规律性的子宫收缩，只要欣普贝生仍然留在原位，地诺前列酮仍将持续释放，官缩的频率及程度将不会减轻。对于产妇，尤其是经产妇，有时发生了规律性的子宫收缩，宫颈可无明显的变化。只有当官缩持续存在时，宫颈才会发生消失和扩张。因此，如果已经有规律性的子宫收缩，为避免欣普贝生留于原位造成子宫过度刺激的风险，建议不管宫颈状态如何，应取出本品。自然破膜或人工破膜。出现有任何子宫过度刺激或子宫强直性收缩的迹象。胎儿宫内窘迫的证据。产妇对地诺前列酮发生系统性不良反应的症状，如：恶心、呕吐、低血压和心动过速。至少在开始静脉内滴注催产素前30分钟。【不良反应】已报道在地诺前列酮阴道给药期间或之后可出现胎心监护（CTG）的改变和非特异性胎儿窘迫，增加子宫收缩和子宫高张收缩伴或不伴胎儿窘迫的可能性，如在使用催产素之前没有取出地诺前列酮，将会增加子宫过度刺激的风险，因为已知前列腺素有潜在的增加催产素对子宫张力的作用。频率MedDRA，系统器官分级不良反应事件（MedDRA-首诜的术语）常见的(>1100,<110)妊娠，产褥期和围产期疾病影响胎儿的异常分娩、胎心率异常、胎儿窘迫综合症、子宫张力过高少见的(>11000,<1100)胃肠道疾病恶心、呕吐和腹'泻罕见的10000,<11000)血液和淋巴系统疾病妊娠！产褥期和围产期疾病弥散性血管内凝血子宫破裂非常罕见的（＜1/1000）'免疫系统疾病生殖系统和乳腺疾病过敏反应生殖器水肿MedDRA*：MedicalDictionaryforRegulatoryActivity的缩写，为国际公认的新药上市前后的临床研究的标准术语集。在一项双盲、随机、安慰剂对照的多中心临床研究中，受试者Bishop评分后，将一枚栓剂置人阴道后穹窿接近子宫颈的部位，放置12个小时，在产妇分娩起始或出现其它不良反应时，栓剂应立刻取出。206例产妇参加试验，其中102例接受欣普贝生药物治疗，104例接受安慰剂的治疗，102例患者中5例（4.9%）出现子宫过度刺激。在这些患者中，3例（2.9%）出现的不良反应与胎儿窘迫有关。在5例出现子宫过度刺激的患者中，4例在取出药物后子宫过度刺激缓解。所有出现药物不良反应的产妇都从阴道分娩正常的新生儿。在上市后经验报告中，与本品使用有关的子宫破裂极少有报道（参见［禁忌］和［注意事项］）。已有报道使用地诺前列酮或者催产素进行引产后临产的产妇中有增加产后弥散性血管内凝血的风险。已知地诺前列酮在妊娠期会造成胎儿动脉导管未闭，但没有在使用欣普贝生后，新生儿时期出现紫绀的报道。在一项为期3年对121例用过地诺前列酮引产（其中有51例用本品）幼儿的随访中，未发现对婴儿的体格发育和精神运动的成长的不良反应。关于国内不良反应的报道：一项采用多中心、前瞻性、病例对照研究的结果显示：100例产妇使用l.lmm规格普贝生，49例产妇使用外形相同的不含药物的阴道栓剂，用药后12小时普贝生组93%的产妇Bishop评分提高32分，87%评分提高33分，而对照组仅有4%产妇Bishop评分提高32分，用普贝生后从用药到临产、破膜、分娩的时间缩短明显。使用普贝生和安慰剂的两组产妇产程中的胎心变化，羊水异常发生率无明显差异；两组新生儿出生时状况无明显差异。宫缩过度刺激是普贝生的主要副作用，但研究组的发生率仅3%，取出后即可好转，并有2%的病例有轻度胃肠道反应。【禁忌】下列情况，本品不可使用或留在原位：己临产。2.正在给催产素时。在病人不宜出现官缩过强而又延长的情况，如：a.有子宫大手术史，例如剖腹产、子宫肌瘤切除术等b.头盆不称c.胎先露异常d.怀疑或证实有胎儿宫内窘迫e.三次以上足月产f.有宫颈手术史或宫颈破裂史正患盆腔炎，除非在使用本品前已接受足够的治疗。5.在对地诺前列酮或任何赋形剂成分过敏时。6.在本次妊娠期内有前置胎盘或无法解释的阴道出血。【注意事项】1.在使用本品之前，应对宫颈的条件仔细加以评估。置入栓剂后，必须定时监测子宫收缩和胎儿情况。必须在有可以进行连续的胎心和宫缩监测的设备时才能使用欣普贝生。若有任何母婴并发症和不良反应的迹象发生时，应将本品从阴道中取出。在破膜的患者中使用本品还没有足够的经验，应该谨慎使用。因为置入本品后地诺前列酮的释放会受到羊水存在的影响，应该特别注意子宫收缩和胎儿情况。3.对于既往有子宫张力过高、青光眼、哮喘病史的患者，应该慎用欣普贝生。4.在使用地诺前列酮之前应该停止使用包括乙酰水杨酸在内的非甾体类抗炎药物。5.如果子宫收缩时间过长或子宫收缩过强，则有子宫张力过高和子宫破裂的可能性，应立即取出本品。已经有和使用欣普贝生有关的子宫破裂的报道，主要出现在有禁忌症的患者中。因此，考虑到潜在的子宫破裂的风险和相关的产科并发症，对于既往有剖腹产或子宫手术史的患者不应该使用本品。6.在多胎妊娠时应该慎用本品。对于多胎妊娠没有相关的研究。不推荐使用本品的第二枚药物，因为尚无关于使用第二枚药物的效果的研究。8.在患有可以影响地诺前列酮的代谢或排泄疾病者，如肺、肝脏或肾脏疾病患者中，尚未对本品的使用进行专门研究。不推荐在这类患者中使用本品。9.年龄大于或等于35岁、合并有妊娠并发症的孕妇，例如妊娠糖尿病、动脉性高血压和甲状腺机能减退症、以及孕周超过40周的女性，有较高的产后出现弥散性血管内凝血的风险。在使用药物诱导分娩的孕妇中，这些因素会进一步增加产后弥散性血管内凝血的风险。应该慎用地诺前列酮栓和催产素。在产后即刻医生应该仔细观察弥散性血管内凝血的早期征兆（例如纤维蛋白溶解）。【孕妇及哺乳期妇女用药】此产品只适用于需要引产的足月妊娠病人促宫颈成熟或使宫颈继续成熟。本品不适用于妊娠早期或其他阶段或哺乳期。【儿童用药】不适用。【老年用药】不适用。【药物相互作用】已经接受静脉注射催产药物的患者，仅在特殊情况下并谨慎使用地诺前列酮，因为前列腺素可增强催产药物的药效。若两种药物同时使用或连续使用，应仔细监测患者子宫收缩，防止子宫收缩过度的发生。不建议使用催产药物的患者同时使用本品。【药物过量】剂量过大或过度敏感可能导致子宫肌肉的过度刺激或胎儿窘迫。本品取出本品，如果临时中断治疗不能有效地使子宫过度刺激（及或胎儿窘迫）缓解，静脉注射0兴奋剂可能是有效

的，若此治疗仍不奏效，应立即实施剖宫产术。【临床试验】本品尚未在中国进行临床试验，以下数据来自国外研究：以下二项临床试验目的是观察欣普贝生阴道栓剂的有效性和安全性，比较两者产妇用药后的Bishop（BS）评分，分娩的发生时间和治疗成功率（治疗成功的评分标准为：12小时内阴道分娩，或12小时内BS评分达到沱6,或12小时内BS评分提高沱3）以及药物对产妇，胎儿和新生儿的影响。结果显示如下：受试者人数疗效评估不良事件研究1:采用随机、双盲、对照、多中心的临床研究共371粒产妇人组，其中欣晋贝生用药组176例，安慰剂对照组195粒.用药后12小时BS评分提高兰3,欣昔贝生组产妇为473%,安慰剂对照组为15.2%；12小时内阴道分娩比例，欣昔贝生组为20.0%,安慰剂对照组为L1%;治疗成功率，欣晋贝生组为73%,安慰剂对照组为22%,两组比较有显者左异（p<0.001欣昔贝生药物组176例中，21例（11.9%）发生药物相关的不良事件，1E例出现子宫收缩增加，其中4例佯胎儿窘迫，所有产妇在取出栓剂后恢复正常,其他的6例不良事件包括m例宫缩频繁，1例恶心和呕吐，1例胸痛，1例阴道出血.胎儿:欣晋贝生药物组出现11例（63%）的不良事件，表现为胎心率异常，对照组195人中出现8例不良事件。新生儿：两组没有差异。新生儿中，Apgar评分低（5分钟评分三6）的欣晋贝生药物组合对照组5例，都恢复良好,没有宫内或新生儿死亡.研究2：采用双盲、随机、安慰剂对照的单中心开放临床研究共81例产妇入组，42例为用药物组，39例为安慰剂对照组.用药后12小时ES评分提高M3,欣昔贝生组产妇为43.9%,安慰剂对照组为22.2%；12小时内阴道分娩比例，欣晋贝生组为24.3%,安慰剂对照组为。一0%;治疗成功率，欣晋贝生组为73%,安慰剂对照组为28%,两组比较有显者差异（p=0.001）o产妇：欣晋贝生药物组中，42例产妇中6例（14.3%）出现药物相关的7次不良事件，其中2例（4一8%）子宫过度刺激，2例（4.8%）腹泻，2例（4.8%）发热，1例（2.4%）恶心和呕吐，所有事件都是暂时的，可逆的，胎儿：3例（7.1%）药物相关的不良事件，其中2例（4一8%）子宫过度刺激胎儿佯心率异常，1例（2.4%）胎儿窘迫.【药理毒理】前列腺素E2是在机体大多数组织中以低浓度存在的天然化合物。为局部激素的功能。前列腺素E2在宫颈成熟的系列复杂生化和结构转变过程中起重要作用。宫颈成熟包括明显的宫颈肌肉纤维松弛，必须从僵硬结构转变为柔软结构，使结构扩张允许胎儿从产道娩出。该过程包括负责胶原破裂的胶原酶的激活。对宫颈局部给予地诺前列酮促使宫颈成熟，诱发后续反应完成分娩。临床前研究表明地诺前列酮是一局部作用物质，迅速失活并且没有全身毒性。凝胶和聚酯都是具有很好局部耐受性的惰性化合物。聚合物的生殖毒性、遗传毒性或致癌作用未经研究，但其全身浓度可被忽略。【药代动力学】前列腺素E2主要在其合成组织被迅速代谢，未被局部灭活的在循环中快速消除，通常半衰期约为1-3分钟。未能建立前列腺素E