化学药物研究中有关药学方面的技术问题

化学药物研究中有关药学方面的技术问题---李眉

一、化学药物原料药制备研究的技术要求；二、化学药物制剂研究的技术要求；三、化学药物原料药结构确证研究的技术要求；四、化学药物稳定性研究的技术要求；一．化学药物原料药制备研究的技术要求

（一）概述1、原料药的概念：主要指通过化学合成、半合成以及微生物发酵或天然产物分离获得的，用于制造药物制剂的活性成分。2、原料药的管理中国----实行批文号管理，需注册申报。欧美、加拿大等国----采用递交药品主卷（DMF，DrugMasterFile)备案的形式或作为新药申请资料的一部分。药品主卷（DMF，DrugMasterFile)是指向药品管理部门提供的在药品生产、包装及贮存中所涉及到的研究设施、制备过程或物品的有关保密资料.

共分五类:----生产地点、研究设施、操作程序及人员;----原料药、中间体及用于制备它们或药品的物质;----包装材料;----赋形剂、色素、矫味剂、香精或药品中使用的其他物质;----管理部门认可的参考资料;3、原料药制备工艺在药物研发

中的地位

原料药的制备是药物研发的起始阶段，是药物研发的基础。

（1）为药物研发过程中药理毒理研究、制剂研究、临床研究提供合格的原料药;（2）为质量研究提供详细的信息;（3）提供符合工业化生产的制备工艺;4.原料药制备工艺技术要求

的目的

（1）在原料药制备工艺的研究中，要遵循原料药研发的自身规律，强调关注原料药制备全过程的控制，以保证顺利过渡到稳定的工业化生产。（2）提供一个原料药研发的科学思路和理念，指导原料药的制备研究朝着更科学、更合理的方向发展。(二)原料药制备研究的一般过程六个阶段1.确定目标化合物；2.设计合成路线；3.制备目标化合物；4.结构确证；5.工艺优化；6.中试放大研究；（三）原料药制备工艺研究的主要内容及评价要点主要内容

1.合成路线的选择与设计要有依据；2.起始原料、试剂和有机溶剂要有标准;3.合成中间过程要进行控制;4．有机溶媒残留量要进行检测;5.工艺的研究要强调优化与放大;

1.合成路线的选择与设计

要有依据

强调：合理性美国FDA关于原料药制备工艺指导原则

要求提供详细的合成路线或制备工艺的主要原因：

第一.特定的合成路线与杂质群及特定的固体状态有关；第二.合成路线也为化学结构的确证提供了进一步的线索；（1）主要步骤

a.对拟合成的目标化合物进行文献调研，设计或选择合理的合成路线；b.对所选择的路线进行初步分析，对该化合物的国内外研究情况、知识产权状况有一个总体的认识；c.对所采用的工艺有一个初步的评价；通过以上研究为药物的评价提供可靠依据。

新的化学实体

①根据其结构特征，综合考虑：

a.起始原料获得的难易程度;b.合成步骤的长短;c.收率的高低;d.反应的后处理、反应条件是否符合工业生产、环保要求;

确定合理的合成路线。②根据国内外对类似结构化合物的文献报道，进行综合分析，确定适宜的合成方法。结构已知的药物

通过文献调研，对该药物制备的研究情况有一个全面的了解，重点关注：a.可行性（原材料是否易得，反应条件是否能工业化）b.可控性（反应条件是否温和、易控）c.稳定性（中间体质量是否可控、终产品质量和收率是否稳定）d.先进性（所采用路线与文献路线比较的先进性）e.合理性（成本及原料、试剂、溶剂的价格和毒性等）

实例1.头孢类△2异构体母环结构如下：

可能的反应机理如下：

溶剂季铵化后的比例Ratio△3/△2

CH2Cl242/35

FreonTF70/9

Cl3CCF376/9CH3CHCl236/36CH2Cl333/31Cl3CCl345/17CCl437/42CH3CN47/12ClCH2CH2Cl52/14ClCH=CHCl27/51PhCH343/17CL2CHCH2Cl44/22Cl2=CCl242/2PhCl17/1

实例2：仿制的喹诺酮药物：

碳酸二乙酯碳酸二甲酯闪点 77ºC 13ºC毒性 对皮肤接触有害成本 17.1元/500ml25.1元/250ml

原甲酸三乙酯原甲酸三甲酯闪点 85ºC 60ºC毒性3.2-6.4mg/kg <2.0mg/kg(LD50大鼠口服)对眼睛有强刺激（2）技术评价的重点

对工艺路线的分析，说明选择该路线依据和理由

a.理论依据b.文献依据c.试验依据强调：合理性（3）申报资料中存在的主要问题①未列出所有可能的合成路线及工艺，对其进行比较选择，仅写出一条路线；②没有对合成路线进行认真的筛选，采用了价格昂贵，来源困难的原材料、试剂、溶剂等致使成本过高；③采用了超低温、高压等苛刻的反应条件，以致无法工业化生产；④参考文献中使用了对环境有较大影响的Ⅰ、Ⅱ类溶剂，申报单位未进行替换溶剂的研究工作；⑤未附有关参考文献的复印件；

2、起始原料、试剂和有机溶剂

要有标准

强调：规范性

研究的目的：原料药制备工艺研究的基础；为质量研究提供有关杂质的信息；

(1)起始原料的选择原则:

①质量稳定、可控，应有来源、标准和供货商的检验报告，必要时应根据合成工艺的要求建立内控标准。②对特殊的专用中间体，更是强调要提供相关的工艺路线和内控质量标准。③对起始原料在制备过程中可能引入的杂质应有一定的了解，特别是对由起始原料引入的杂质、异构体，应进行相关的研究并提供质量控制方法；对具有手性中心的起始原料，应制订作为杂质的对映体异构体或非对映异构体的限度。美国FDA关于原料药制备工艺指导原则中对“原料”的要求

①是原料药的重要结构组件；②有商业来源；③其名称、化学结构、理化性质和杂质情况在化学文献中均有明确描述：④其获取方法是众所周知的（主要指从动植物提取的起始原料及半合成抗生素）。美国FDA关于原料药制备工艺指导原则

起始原料的控制程序：应将起始原料列表，提供可接受的包括鉴别、定量及纯度在内的质量标准。分析方法应简单叙述。当杂质可能带入原料药时，应提供其纯度的控制（如用色谱法对杂质定性或定量）。实例:6APA“开环”过程

7ACA“开环”过程

在青霉素类抗生素、头孢类抗生素合成工艺中要使用6-APA、7ACA作起始原料时，首先要掌握这类β-内酰胺抗生素降解物的规律，对它们可能引入的杂质，即：开环物进行相关的研究工作，并制订质量控制的方法。

特殊的专用中间体FDA要求：要用这样的化合物进行原料药的合成，必须以药品主卷（DMF）的形式，提供其质量控制数据、杂质种类及含量等信息。

手性中心引入的三种方式:

第一.直接从起始原料中带入

应提供控制起始原料光学纯度的方法及质量标准第二.通过不对称合成第三.消旋体的拆分

应注意手性拆分试剂的光学纯度的控制（2）溶剂、试剂的选择原则:

应选择毒性较低的试剂；有机溶剂的选择一般应避免使用一类溶剂，控制使用二类溶剂；应对所用试剂、溶剂的毒性情况进行说明，以便于在生产过程中加以控制。（3）内控标准的制订

在药物的制备工艺中，由于起始原料和反应试剂可能存在着某些杂质，若在反应过程中无法将其去除或者参与了副反应，对终产品的质量有一定的影响，因此需要对其进行控制，制定相应的内控标准。一般要求对产品质量有一定影响的起始原料、试剂制订内控标准，同时还应注意在工艺优化和中试放大过程中起始原料和重要试剂规格的改变对产品质量的影响。内控标准应重点考虑以下几个方面

①对名称、化学结构、理化性质要有清楚的描述；②要有具体的来源，包括生产厂家和简单的制备工艺；③提供证明其含量的数据，对所含杂质情况（包含有毒溶剂）进行定量或定性的描述；④如需要采用起始原料或试剂进行特殊反应，对其质量应有特殊要求；⑤对于不符合内控标准的起始原料或试剂，应对其精制方法进行研究；（4）申报资料中主要存在的问题①未提供起始原料相关生产工艺及使用有机溶剂的概况，对其引入的杂质情况不了解，给终产品的质控带来困难；②对具有手性中心的起始原料，未对其光学纯度进行控制；③对专用中间体未提供其合成路线，且未制订其质控标准；④工艺中使用的有机溶剂不符合要求，如采用了Ⅰ类溶剂，或不适合工业化生产的溶剂（如乙醚等）；

3、合成中间过程要进行控制

强调：可控性中间过程的控制----对中间体的控制----对工艺条件的控制（1）对中间体的控制

目的、意义①有利于控制产品的质量，稳定制备工艺;②为原料药的质量研究提供重要信息;③中间体的结构研究也可以为终产品的结构确证提供依据;FDA对于主要中间体的归纳

枢纽中间体：可由不同方法合成的中间体;

关键中间体：通常是分子中重要部分第一次形成的中间体。如：具有立体异构的分子第一次引入手性原子的中间体;

最终中间体：原料药合成最终反应的前一步;化学药物原料药制备研究的技术指导原则

已知结构的关键中间体（指已有文献报道的，对终产品的质量或安全性有影响的物质）----理化常数研究（熔点、沸点、比旋度、溶解度等）；----质量控制（性状、异构体、有关物质、含量等）；----结构研究（如因产品结构确证的需要，应对其结构进行确证，并与有关文献进行对比）；新结构的中间体

（指尚无文献报道的中间体）----结构研究（包括红外、紫外、核磁共振、质谱等）----理化常数研究（熔点、沸点、比旋度、溶解度等）；----质量控制（性状、异构体、有关物质、含量等）；已知结构的一般中间体

----理化常数研究（熔点、沸点、比旋度、溶解度等）；----质量控制（采用TLC、HPLC、GC等方法，对其在反应过程中进行定量或定性控制）；----结构研究（如因产品结构确证的需要，应对其结构进行确证，并与有关文献进行对比）；评价的重点关键中间体的质量一般中间体的定性控制方法新结构中间体的结构确证（2）工艺条件的控制

①工艺操作步骤的描述应详细；②工艺条件,如：反应装置、温度、压力、时间、溶剂、pH值、光照等的控制应严格；③反应终点（提示原料转化为目的生成物的程度、杂质的生成情况等）的判断应明确；

例1.温度的影响

固态状态下头孢类产品聚合速度与温度的关系:品名温度(℃)聚合物峰高值(nm)头孢曲松43728240头孢噻肟4372432头孢哌酮43727288

阿德福韦酯:在合成工艺中,以腺嘌呤为起始原料,经缩合、酯化、脱乙基化得阿德福韦,再与新戊酸氯甲酯生成阿德福韦酯(双酯)。须控制温度60℃,以避免杂质(单酯)产生。例2.光照的影响

头孢噻肟钠水溶液:用254nm光照射45分钟,能降解50%,照射4小时,能降解95%。产物主要是反式异构体,其抗菌活性仅为顺式构型的1/40—1/100。头孢曲松钠粉末：置2000LX日光灯下照射10天后,反式异构体量从0.56%增加到1.10%。例3.pH的影响

氨曲南:在pH5～7的溶液中最稳定。在pH2～5的溶液中有异构化反应发生。美FDA关于原料药制备工艺指导原则对工艺流程图及操作步骤要求流程图应包括以下内容：①反应物（比如，起始原料与中间体等）与产物的化学结构式；②立体构型（如存在的话）；③中间体（不管是否分离出来）；④溶剂、催化剂与试剂。操作步骤①反应所用的典型设备；②反应物（起始原料或中间体的化学名称及数量）；③溶剂、催化剂与试剂（化学名称及数量）；④条件（如温度、pH、反应时间、压力等）；⑤反应终点的控制。⑥混合及分离过程；⑦原料药及中间体可能的纯化过程；⑧收率范围〔粗品和（或）纯品，重量和百分比]。原料药粗品的分离、纯化①粗品的收率范围②测定粗品纯度所做的所有分析数据③分离及纯化过程的详细说明④其他纯化过程；⑤纯品的收率范围（重量及百分比）；⑥纯化方法有助于提高纯度的证据（例如产品纯化前后的色谱图)（3）申报资料中主要存在的问题

①对关键中间体，未提供证明其结构的核磁等光谱图；②中间体质控指标的设置依据不充分，如无参考文献资料进行对照，或测定条件与文献报道不符，无法判断其优劣；③工艺的质控过程不完整：

a.缺少反应条件及工艺参数的资料；b.仅对部分反应步骤进行了质控，但对关键反应步骤或中间体未进行质控，如经多步“一锅煮”方式得到的中间体，未进行质控；c.对中间体质控指标置不完全，或无针对性，或叙述太简单，对工艺是否可控无法作出判断；④对于终产品是盐类的品种，其前体游离碱或酸的质控对终产品的质量至关重要，但资料中未提供详细的质控标准；

⑤光学活性药物：在采取手性合成过程中，缺少合成工艺的相关文献依据；对需通过拆分得到的中间体，未提供拆分方法的依据、具体的条件和拆分后的纯度；对引入光学活性的起始原料或中间体未进行质控，或有质控方法但没有对光学纯度进行检查等；⑥含结晶水的药物：未说明工艺的选择依据、具体的操作方法和质控方法；⑦晶型选择性药物：未提供国外上市的晶型，重结晶条件的文献资料，未对产品本身的晶型作相关研究，或提供选择该晶型的依据；手性药物生产工艺申报资料及

审评要点（药审中心）

①所用的合成路线应有依据（文献或理论），注意反应条件及关键中间体的分离与纯化方法的选择，以及合成工艺中消旋化的可能性。

②需采用具有立体选择性的方法控制手性原料、手性试剂及引入手性中心后的重要中间体的光学纯度，并提供详细检测方法及图谱。③对于含两个以上手性中心的药物，因最终产品中可能存在的光学异构体杂质数目多，质控难度大。此时对最终产品光学纯度控制可采用加强合成过程中工艺条件的控制，对各手性中间体及原料的光学纯度严格控制来实现。

合成多肽类药物药学方面的技术

要求及审评要点（药审中心）①起始原材料a.氨基酸及其衍生物：（a)外购单位的购货证明；（b)有关产品的质检报告（包括：比旋度、熔点、化学及光学纯度、TLC或HPLC色谱图等）；（c）若氨基酸及其衍生物是不常见的，或是采用新方法合成的，应详细说明其合成工艺与结构确证的过程（如：核磁、红外、质谱及比旋度）、并用TLC或HPLC检测其纯度；

b.多肽合成树脂：（a)对树脂化学性能的描述；（b）所作的功能性的处理（如苯乙酰胺或二苯甲胺衍生物）；（c)摩尔取代系数；（d)树脂在不同溶剂中的膨涨系数；（e)特定条件下（如将多肽从树脂上水解）的不稳定性；

C.有机溶剂与试剂：

应对其残留量进行定性与定量分析。如从树脂上裂解多肽时使用了氟化氢，应检查氟化物的残留。②一般的合成方法

液相法

固相法多肽的修饰多肽的纯化a.液相法：

(a)提供片段缩合的流程图，给出每步反应所用的溶剂、催化剂与试剂；(b)详细说明合成中每一步操作（包括：不同的缩合方法与脱保护技术）；(c)应提供各片段的分离及纯化过程；(d)应提供重结晶的详细过程。对母液的处理也应说明。

b.固相法：

应提供合成的流程图，包括:最初的缩合;常规的合成循环，包括去掉N端保护基、洗涤、中和、从树脂上最后切除该多肽。常规的合成循环以外的合成步骤应详述。对每一个合成循环应提供如下资料：（a）用于脱保护、洗涤、中和的溶液体积与组成；（b）全保护氨基酸衍生物与缩合剂的用量；（c）洗涤、脱保护、中和、缩合与保护所需的时间；（d）反复缩合各氨基酸所需的环境也应标明；（e）关于脱保护与从树脂上最后切除该多肽，申报者应提供所用裂解反应的详细资料；c.多肽的修饰：

合成有活性的原料药经常需要对多肽链进结构修饰。例如：氧化、还原、N-乙酰化、酰胺化、肉豆蔻酰化几环合。应提供这些修饰的详细过程。特别是当氧化形成二硫键时，更应如此。d.多肽的纯化：

应采用合适的纯化方法将所需的多肽从杂质中分离出来。这些杂质包括：（a）非对映异构的（外消旋）多肽。（b）不完全的肽。（c）断裂肽。（d）反应副产物。（e）去酰胺多肽。（f）氨基酸侧链的不完全脱保护所形成的副产物。（g）氧化肽。（h）二硫键交换的产物。（i）低聚物和/或聚合物。（j）合成中所用的毒性试剂和溶剂。

选择纯化路线时应综合考虑多肽与杂质的大小、极性和离子性。

应详细说明粗品多肽的纯化过程。当使用层析法时，应说明所采用的条件，如上样量、流动性、柱填料种类及粒度、柱子直径、梯度程序、检测波长、流速和柱温。应明确收集组分的选择标准，并说明其他组分的处理方式。为保持终产品的结构与活性，需要对其进行干燥处理。应说明具体的条件（温度、压力、升温速度及每一操作所需的时间）。③反应进程的控制方法

液相法：反应终点可用TLC法监测，注意采用多种展开系统。固相法：偶合反应的终点可用茚三酮试验来监测。二硫键连接：二硫化连接的终点可用HPLC法监测。④中间体纯度的控制方法

液相法：主要指标有熔点、比旋度、质谱、TLC（酸性及碱性等多种展开系统）。

固相法：一般不需控制中间体纯度，但在合成较长肽链时，应每隔5个肽键测定氨基酸序列。生化药物工艺研究中应注意

的问题（药审中心）

生化药物是从生物体分离、纯化所得的用于预防、治疗和诊断疾病的生化基本物质。生化药物有两个基本特点：其一，它来自生物体；其二，它是生物体中的基本生化成分。

生化药物的生化基本物质主要包括氨基酸、肽、蛋白质、酶及辅酶、多糖、脂质、核酸及其降解产物。这些成分均具有生物活性或生理功能。

生化药物的制备方法

六个阶段：（1）原料的选择和预处理；（2）组织及细胞的破碎；（3）从破碎的细胞中提取有效成分制成粗品；（4）采用多种生化技术从粗品中将目的物精制出来；（5）干燥及保存；（6）制剂。

生化药物的分离纯化方法：

（1）根据分子大小和形状不同进行分离，如凝胶过滤法、透析和超滤法、密度梯度离心法等；（2）根据分子的带电性质进行分离，如离子交换层析法、电泳法、等电聚焦法；（3）根据分子极性大小及溶解度不同进行分离，如等电点沉淀法、盐析法、有机溶剂沉淀法、逆流分配法等；（4）根据配体特异性进行分离，如亲和层析法；（5）根据物质吸附性质不同进行分离，如选择性吸附和吸附层析法。须注意的几个问题：

(1)严格地控制源头（原材料），包括动物的种属、健康状况、饲养环境（封闭饲养）、年龄、采集时间和采集方法等，并制订原材料的质量标准。

（2）研究合适的提取纯化方法，注意动物源性病毒的灭活工艺及验证。

因组织来源动物的种类不同，其自然携带或者感染病毒的种类也会有所不同，再加上目前动物来源的原材料可控性较差，故必须要对动物源性病毒进行灭活或去除，并对灭活或去除工艺进行验证。（3）研究原液（或半成品）中的主要成分、含量、主成分的比例，以及其它成分的控制方法等，制订原液（或半成品）的质量标准。

生化药物制备工艺控制的核心----

全程控制

即：从源头到终产品，工艺过程控制与质量控制相结合。

注意：（1）产品上市后不要轻易更换原材料、变更生产工艺、改换剂型（尤其是水针、粉针、大输液互换）、延长有效期等。

（2）原液（或半成品）不可以自由销售。

4．有机溶媒残留量要进行检测

第一类溶剂：避免使用

第二类溶剂：限制使用

(1)技术指导原则的相关规定

一类溶剂:

a.在原料药、辅料以及制剂生产中应该避免使用。b.建议替代研究在工艺研究初期即开始进行。替代研究工作在临床研究前可能无法充分进行。在严格控制残留溶剂量的前提下，可使药物进入临床研究。c.因溶剂的改变可能导致产品物理化学性质以及质量的改变，因此如发生溶剂的替代，则需进行溶剂改变前后的产品物理化学性质、质量的对比研究，必要时还需要进行结构对比确证，以说明产品的结构是否发生变化。

二类溶剂：

a建议限制使用，以防止对病人潜在的不良影响。b.建议对合成过程中所使用的全部第二类溶剂进行残留量研究，以使药物研发者全面掌握产品质量情况，为最终制定合理可行的质量标准提供数据支持。

三类溶剂:

如符合以下三个条件之一：用于终产品的重结晶、临床剂量很大（或需长期用药）、静脉注射剂，（建议重点对用于终产品精制的第三类溶剂进行研究），则应在质量研究中检测其残留量。(2)需关注的几个问题

a.关于ICH未收载的有机溶剂;b.多种有机溶剂综合影响;c.合成原料、中间体以及有毒液体试剂引入的残留溶剂;d.制剂工艺对制剂有机溶剂残留的影响;e.辅料中有机溶剂残留对制剂的影响.(3)申报资料中存在的主要问题①对于已有国家标准的药物，因国家标准中未收载有机溶剂残留量检测，就未进行此项检查。②对于在合成前段使用的第一类溶剂，未进行残留量检测。③对于合成过程中使用的第二类溶剂，检测不全面，有些仅检测CP附录中收载的几种溶剂。④忽略了第三类溶剂的残留量检测。⑤仅根据三批试验室规模产品的检测结果就形成了最终的注册标准，未检出的就不订入标准，检出的才订入标准。

5.工艺的研究要强调优化与放大

强调：中试规模

(1)目的、意义

工艺的优化与中试放大是原料药制备从实验室阶段过渡到工业化阶段不可缺少的环节，也是该工艺能否工业化的关键，同时对评价工艺路线的可行性、稳定性具有重要的意义。

(2)中试放大的主要任务：

a.考核实验室提供的工艺路线在工艺条件、设备、原材料等方面是否有特殊的要求，是否适合工业化生产。b.确定所用起始原料、试剂或有机溶剂的规格或标准。c.验证小试工艺是否成熟合理，主要经济指标是否接近生产要求。

d.进一步考核和完善工艺条件，对每一步反应和单元操作均应取得基本稳定的数据。e.根据中试研究资料制订或修订中间体和成品的质量标准、分析方法。f.根据原材料、动力消耗和工时等进行初步的技术经济指标核算。g.提出“三废”的处理方案。h.提出整个合成路线的工艺流程，各个单元操作的工艺规程。。(3)明确工艺优化是一个动态的过程

a.重点关注生产工艺、中试工艺和小试工艺的异同，以及这些变化对产品质量的影响程度；

如：起始原料、关键试剂的种类或规格、重要的反应条件、终产品的精制方法等发生变化前后对产品晶型的影响以及可能引入新的杂质情况，应说明并对变化前后产品的质量进行对比。b.工艺的可行性与真实性；(4)重视中试规模的评价

中试规模的工艺在药物评价中具有非常重要的意义，该阶段是连接实验室研究和工业化生产的重要部分，是评价原料药制备工艺可行性、真实性的关键，是质量研究的基础。注意中试规模工艺的设备、流程应与工业化生产一致。ICH对中试生产规模定义:

对于口服固体制剂，通常以正常生产规模的1/10或100000片（粒）作为最小试验规模。中国药典2005版附录

(征求意见稿)

片剂、胶囊剂等口服固体制剂一般需在10000个制剂单位左右;大体积包装的制剂（如：静脉输液、口服液等）至少应为稳定性试验所需总量的10倍。新的技术指导原则:

（a）单剂量的10000倍以上；（b）终产品达到公斤级；（c）单元反应器体积不小于20升。一般来说，对于创新药物、剂量较小的药物（如：单剂量为微克级的药物）可采用（a）的要求；对于发酵、提取的药物可采用（b）的要求；一般合成药物可采用（b）或（c）的要求。美国FDA关于原料药中试生产的技术指导原则

（1）物理化学特征a.名称、外观描述和各种理化性质b.确证结构的数据和解析（2）稳定性（申报时要有6个月加速试验的数据）（3）生产者的姓名和地址

（4）原料药的生产a.原材料的质量控制起始原料试剂、溶剂、辅助物质的质量控制

b.合成方法

合成全过程的流程图；反应过程的描述；最终产品的纯化；改变合成方法；

（5）工艺程序控制a.中间产品控制

枢纽中间体关键中间体最后中间体b.再加工

(6)原料药的质量控制a.取样分析b.发放产品的质量控制(7)原料药的固态形式(5)作好工艺数据的积累和分析

意义:a.为工业化生产提供数据支持;b.同时为质量研究提供充分的信息支持。

数据的积累是贯穿药物研发的整个过程。

应考虑的主要内容:对工艺有重要影响的参数；投料量；产品收率；质量检验结果（包括外观、熔点、沸点、比旋度、晶型、结晶水、有关物质、异构体、含量等）；工艺数据报告一般分为临床研究和生产研究两个阶段，可采用表格的形式进行汇总。(6)关注杂质的分析、研究工作

应关注的要点：

起始原料引入的杂质副产物（异构体等）副反应产物溶剂、试剂、中间体的残留痕迹量催化剂无机杂质

(7)申报资料中存在的主要问题

a.

申报生产时，未提供三批放大样品的试制总结资料，起始原料、有机溶剂仍旧用的是分析纯、试剂级的；各批反应的投料量过小，终产品的质量、收率均不稳定等，无法对放大生产情况有一全面的了解。b.未说明不同注册阶段生产工艺的变化与研究情况。申报生产时，合成路线因中间体的来源发生变化，比原申报临床缩短，或结晶溶剂改变等，均未加以说明，提供研究资料。c.实验室小试工艺的研究与中试放大衔接不好，数据积累的不充分，以至造成工艺放大后不稳定。d.缺少产品精制前后的有关质量比较研究资料，特别是各批次产品质量稳定性的考察数据。f.未结合生产工艺的实际情况，制订合理的“三废”处理方案。

（四）结论

1.

原料药制备工艺的研究是药品开发的起点，同时也贯穿于药品开发的全过程。在原料药制备工艺的研究中特别强调重视全过程的控制、数据的积累、杂质分析以及对起始原料和试剂控制的重要性，目的是确定一条可行、可控、稳定的生产工艺，同时也为质量研究提供依据。

2.对原料药制备工艺的评价不是孤立的，应结合质量控制、安全性和有效性的评价进行。从药品审评的角度，希望能对真实的工艺进行评价，以期达到对药物进行合理、全面评价的目的。二.化学药物制剂研究

的技术要求

主要内容

（一）概述（二）处方研究的一般原则及评价要点（三）制备工艺研究的一般原则及评价要点（四）药品包装材料（容器）选择的要求(五)申报资料中存在的主要问题（一）概述药物应用于临床必须设计处方，加工生产成为适宜于治疗或预防应用的形式，称之为药物剂型。

制剂研究的意义：药物必须制成适宜的剂型才能用于临床。制剂研发的目的：保证药物的药效，降低毒副作用，提高临床用药的顺应性。

国外制剂研发的现状：在开发新化合物的同时，为延长产品的寿命和专利保护期，保证药物更好地满足临床需求，重视新剂型的研制。

NCE与DDS的比较

NCEDDS

时间12年3-6年

投入5亿0.3-0.5亿

效益(年)10亿3-6亿

FDA将DDS作为新分子实体(NMEs)

n

2003年批准35个NMEs

n

21个新化合物和14个生物技术产品和药物制剂

赛诺菲圣德拉堡公司研发的盐酸阿呋唑嗪控释片UroXatral，

减少给药次数及药物浓度引起的副作用；

杨森公司的利培酮由普通片改为口腔崩解片及注射用微球，改善服药的顺应性。

国内制剂研发的现状：

新剂型、新制剂的研究也有长足进展。口服缓控释制剂、透皮给药制剂、脂质体等新剂型申报量渐增；固体分散技术、微囊化等新技术逐步应用。2004年数据显示化药新药申请9126件，其中注册分类五1695件，相当于新药申报量的18.6％。改剂型研究仍是国内药品开发的热点。（二）处方研究的一般原则及评价要点

1.剂型的选择要有依据2.辅料的筛选要优化3.处方的研究考察要全面

1.剂型的选择要有依据

主要考虑因素：(1)药物的理化性质和生物学性质(2)临床治疗的需要(3)临床用药的安全性、顺应性（1）药物的理化性质和生物学性质为剂型选择提供指导，并限定剂型的选择。

如：对胃液不稳定的药物，不宜开发为胃溶制剂，可考虑制成肠溶性制剂或其他。

一些头孢类的抗生素稳定性差，在溶液状态下快速降解或产生高分子聚合物，适宜开发成无菌粉针剂。

例1:将不稳定药物由粉针剂改为大输液。

穿琥宁在水溶液中不稳定，易变色降解，如制备为大输液：—加大了处方设计的难度，需在处方中增加大量抗氧剂、稳定剂等。—增大了生产中的控制难度，如需保持充氮。—最终产品的稳定性较差，导致贮存条件比较苛刻，有效期较短。

例2：克拉维酸钾是β-内酰胺酶的抑制剂，与头孢类抗生素组成复方制剂。美国药典23版、24版收载了片剂、干混悬剂、咀嚼片等多种剂型，惟独没有胶囊这一剂型。因胶囊壳本身含水量就在13.0～14.0%，含水量太低，还会造成囊壳的脆裂。而克拉维酸钾吸湿性很强，非常不稳定，含水量必须严格控制在1.5%以下，因此经一般的干法制粒的工艺灌装胶囊，是无法保持其稳定性的。

例3:对于具有胃刺激性的药物，未能考虑药物特点，开发为普通的胃溶性制剂。

如肝功能调节剂硫普罗宁，具有较强的胃刺激性，仍开发为胃溶制剂。（2）临床治疗的需要

结合临床治疗需求选择剂型。例如:用于出血、休克、中毒等急救治疗的药物，通常应选择注射剂型；心律失常抢救用药宜选择静脉推注的注射剂；控制哮喘急性发作，宜选择吸入剂。

例1：

盐酸阿霉素—传统制剂为普通注射液，严重甚至不可逆的毒副作用；—新剂型为长循环脂质体，通过被动靶向作用，增强肿瘤部位的吸收，降低药物毒副作用。

例2：氯诺昔康：—传统制剂为普通片和肌肉注射剂—新制剂为速释片

同普通片相比，可缩短起效时间，起到快速镇痛的作用。同肌肉注射相比，疗效相同，但可避免肌肉注射的疼痛。

例3：将抗结核药物作成粉末气雾剂，每日给药剂量仅为9～13.5mg/日，且给药后大部分集中在咽部和口腔内，很难到达病灶（肺泡）部位和巨噬细胞内，与深部的结核杆菌接触，发挥抑菌和杀菌作用。结核病为一慢性感染性疾病，疗程长（至少一年），而且结核杆菌极易对任何单药产生耐药。根据世界卫生组织推荐的治疗原则和方案，必须采取三种以上的药物联合使用，用药剂量必须严格掌握。所以气雾剂这种剂型极易导致结核杆菌产生耐药性，而且也完全不可能代替口服或注射途径的全身用药。例4

环丙沙星缓释片（CiproXR500mg)开发商：德国拜耳公司2002年12月13日美FDA批准其上市;2003年8月27日批准该公司环丙沙星缓释片（1000mg规格）上市。目的——在不影响疗效的前提下，减少给药次数，提高患者服药的顺应性。设计思路——为保证产品在较短时间内达到较高血药浓度，又维持较长时间的药效，制剂由两部分组成，一部分为速释部分，一部分为缓释部分。达稳态时服用CiproXR500mg每日一次的AUC与服用普通片250mg每日二次的AUC基本等效，服药后第1天和第5天的Cmax:CiproXR较普通片分别高35%和37%。

CiproXR给药后以原型排泄到尿中的总量相同，与普通片每日二次给药相当。但给药后12h尿液中浓度显著高于普通片。正是这些独特的处方设计、PK/PD研究数据以及III期临床研究的结果支持了单纯性尿路感染的适应证，CiproXR500mg可在不降低疗效的前提下减少每日给药次数。

(3)临床用药的安全性与顺应性

药品做为一种特殊的商品，其使用的安全性和顺应性也是剂型选择中需要关注的问题。

如:

缓控释制剂——可以减少给药次数，平稳血药浓度，减小毒副作用。

口服溶液、泡腾片、分散片——可能便于老年、儿童及吞咽困难的患者服药。

例1：将司帕沙星作成滴眼剂。据报道，美国全身用药临床试验1585例中就有126例（7.9%）发生了严重的光毒性反应，有的口服一次即可发生。为此FDA已向医生发出警告，并在说明书中注明本品限用于：（a）院外获得性肺炎感染；（b）慢性支气管炎急性发作。还注明在用药期间及停药后5天内要避免接触日光、阳光及紫外光，且发生光毒性反应的患者在症状未恢复及症状消失后5天之内仍不能接触日光、阳光及紫外光，以免光毒性再次发生。鉴于以上原因，该品作成滴眼剂局部使用，安全性是无法保证的。例如2：口腔崩解片的开发，选用给药剂量大、味苦的药物，导致片重大或单剂量药物需分成3－4片服用，不仅增加了生产的难度，也增加了患者用药的不方便性。

(4)其他因素:制剂工业化生产的可行性、难易性，生产成本等例1:某药物其水溶液会同常规的玻璃瓶发生相互作用，故早期开发为注射用粉针。新包装材料的不断出现，选用了一种非玻璃的包装材料，不会同药物溶液发生相互作用，故将该制剂改为注射用小水针。效益：省去了冻干步骤，大大降低生产成本。2.辅料的筛选要优化

辅料是主药外一切物料的总称，是药物制剂的重要组成部分。在制剂中具有赋形、充当载体、提高稳定性、增溶、助溶、缓控释等重要的功能。对药品的安全性、有效性、质量可控性具有非常重要的影响。(1)主药与辅料的相容性要进行研究

辅料应为“惰性物质”，性质稳定，不与主药发生反应；无生理活性；不影响主药含量测定；对药物的溶出和吸收无不良影响。

药物与辅料相容性研究为处方中辅料的选择提供了有益的信息和参考。可通过前期的调研，了解辅料与辅料之间，辅料与药物之间相互作用的情况，以避免处方设计时选择存在不良相互作用的辅料。对于缺乏相关研究数据的，可进行相容性研究。例1:四环素用磷酸氢二钙作辅料，生成难以吸收的钙-四环素配合物，降低生物利用度；例2:地氯雷他定含有叔胺基，显弱碱性，与偏酸性辅料（如：柠檬酸、乳糖、硬脂酸、聚维酮、交联聚维酮、苯甲酸钠等）之间存在相互作用，在高温、高湿条件下，容易降解、变色；例3:阿昔洛韦从小针改为葡萄糖大输液时，分子中的氨基与葡萄糖的醛基，在高温条件下发生缩合反应，缩合物会促使葡萄糖向5－羟甲基糠醛转化，增加了降解产物的发生率。相容性研究

如对于固体口服制剂：可选若干种辅料，对辅料用量较大的（如填充剂等），用主药：辅料=1：5比例混合，对辅料用量较小的（如润滑剂等），用主药：辅料=20：1比例混合，取一定量，照药物稳定性指导原则中影响因素的试验方法，分别在强光、高温、高湿条件下，放置10天，用HPLC法检查含量及有关物质放置前后有无变化。必要时，可用原料药和辅料分别作平行对照实验，以判断是原料药本身的变化还是辅料的影响。如条件允许可用DTA或DSC等方法进行实验，以判断主药与辅料是否发生相互作用。DTA（差示热分析法）

如：头孢环己烯胺→粉针剂

①N-甲基葡胺②三羟甲基氨基甲烷③磷酸钠④无水碳酸钠

DTA试验结果：头孢环己烯胺只能与无水碳酸钠配伍（二者混合的DTA曲线有头孢环己烯胺的特征放热峰）。DSC（差示扫描量热法）

如：用DSC法研究苯唑青霉素钠与一些常用赋形剂的配伍变化。结果表明，苯唑青霉素钠不能与硬脂酸、硬脂酸镁配伍，可与玉米淀粉、滑石粉配合使用。（2）辅料的选用要择优a.要符合药物的作用机制b.要符合剂型的特点和要求c.要研究辅料理化性质对制剂的影响d.要关注可能发生的不安全因素a.要符合药物的作用机制实例：

一类新辅料：可作崩解剂，明显提高难溶性药物的溶出速度。

用于二氢吡啶类钙通道阻滞剂类药物处方中作崩解剂，加速药物的溶出，使达峰时间、浓度增高，加重这类药物的不良反应。

b.要符合剂型的特点和要求实例：分散片中辅料的筛选（a）没有选用优质的崩解剂（b）没有选用亲水性的粘合剂（c）没有选用适宜的助流剂c.要研究辅料理化性质对制剂的影响

辅料理化性质：分子量及其分布、取代度、黏度、粒度及分布、流动性、水分、PH等。例如：稀释剂的粒度、密度变化可能对固体制剂的含量均匀性、体外溶出速率产生影响。如淀粉的粒度与压成片剂的孔隙率和透水性有关，一般粒度大，片剂的孔隙率大，透水性强，崩解或溶出快。对于缓、控释制剂中使用的高分子材料，其分子量、黏度的变化可能对药物的释放行为有较显著的影响。d.要关注可能发生的不安全因素

实例：静脉注射剂中用PVP作增溶、稳定剂；大输液中用甘露醇、木糖醇等作等渗调节剂；（3）辅料的来源要规范

《药品注册管理办法》第十八章附录第二百零四条“直接接触药品的包装材料和容器、辅料的管理办法，由国家药品监督管理局另行制定”。

a.原则上制剂中所使用的辅料应为国家主管部门（SFDA以及原卫生行政部门）批准生产或进口的药用辅料。

b.药物制剂中使用未经国家有关主管部门批准生产或进口的辅料，除下述的几种特殊情况外，均应按新辅料申报注册，获得批准后方可使用。(a)申报单位使用国外公司生产，并且已经在国外上市药品中使用，但尚未按药用辅料正式批准进口的辅料，若仅供自己申报的制剂品种使用，在申请临床研究时可暂不要求提供《进口药品注册证》及口岸药检所检验报告，但申报单位须提供该辅料的国外药用依据、质量标准（原生产厂家标准或国外药典标准）及申报单位的自检报告。临床研究完成后，若该制剂品种获准生产，所用辅料需获得SFDA批准进口后，方可用于制剂产品的生产。

(b)对于制剂中常用、已收载于国外药典，但国内尚未批准的国产辅料，药物制剂中若需使用，申报单位可参照国外药典标准制订其内控标准，并在充分考虑安全性问题的前提下，可用于临床前研究及临床样品的制备。临床研究完成后，若该制剂品种获准生产，所用辅料亦需获得SFDA生产批件，方可在制剂生产中使用。

(c)一些辅料已在上市制剂中使用，但在现行各国药典和国内药用标准中均未收载，国内也无正式批准的药用规格产品。药物制剂中若使用这类辅料，应提供上市产品中已有使用的依据，在制订严格的内控标准后可用于临床前研究及临床样品的制备。但在制剂被批准生产前所用辅料应获得注册批准。

(d)口服制剂使用的着色剂、矫味剂，若目前国内尚无药用规格产品，可使用符合国家食品标准要求的食品添加剂。外用制剂中使用的辅料，若暂无药用规格产品，在充分考虑安全性的前提下，可使用符合国家化妆品标准要求的辅料。

（e）对已批准生产，但未明确其适用的具体给药途径的辅料，若用于注射剂、滴眼剂、体内植入剂等制剂的，应在内控标准中增加检查项目或提高相关的限度要求。对这些剂型所用辅料制订的内控标准，建议经省级药检所复核。

特别注意：

根据给药途径和制剂特点，完善辅料的内控标准。为保证辅料的质量稳定，选择适宜的供货来源。例：蛋黄卵磷脂质量标准的比较检测项目口服国家标准地方批注射用标准进口注射用标准性状黄至棕褐色粘稠膏状物类白色或淡黄色黄色块状物酸值不大于20不大于4.07--10碘值40--6060--7065--73氮1.2—2.0%1.70—1.95%1.75—1.95%磷不少于2.6%3.5—4.1%3.5—4.1%过氧化物无无有溶血性磷脂酰胆碱无无不得过3.5%重金属无无不得过50ppm细菌内毒素无无不得过6EU/g磷脂酰胆碱无无72.0—85.0%磷脂酰乙醇胺无无5.0—10.0%（4）辅料的用量要合理了解辅料在已上市产品中给药途径及在各种给药途径下的合理用量范围。对某些不常用的辅料，或辅料用量过大，超出常规用量且无文献支持的，需进行必要的药理毒理试验，以验证这些辅料在所选用量下的安全性。对于改变给药途径的辅料，应充分证明所用途径及用量下的安全性。对具有一定药理活性的辅料，

如：抗氧剂L-半胱氨酸（参与细胞的还原过程和肝脏内磷脂的代谢）；稳定剂枸橼酸（具有抗凝血作用）应明确其不显示药理活性的量，其用量应控制在该量之下。例:静脉注射剂使用EDTA-2Na的考虑

由于EDTA-2Na可与钙离子结合成可溶的络合物引起钙的减少，静脉制剂中使用依地酸二钠会导致血钙下降，因此，需密切关注和严格控制静脉给药制剂中EDTA-2Na的用量。

FDA辅料数据库:27个静脉注射小针中EDTA-2Na的参考用量为0.005-0.2%，2个静脉注射小针中EDTA-2Na（无水物）参考用量为0.01-0.5%，20个静脉输注用产品中EDTA-2Na参考用量为0.00368-1.0%。

3.处方的研究考察要全面

对处方的研究与考察是在处方设计的基础上，针对前期工作确定的影响制剂性能的关键因素，采用各种实验设计，做进一步优化。制剂基本性能评价考察评价指标稳定性评价适当的动物体内实验

如：粒径及粒径分布是脂质体制剂处方筛选的重要指标。释放度是口服缓控释制剂性能的关键指标，建议多作时间点，绘制完整的释药曲线。

（三）制剂工艺研究的一般原则及

评价要点

1.制备工艺的选择2.工艺参数的确定3.工艺的验证

1.制备工艺的选择

在选择适宜剂型的基础上，综合考虑剂型的特点、药物及辅料的理化性质、拟达到的质量指标等因素，选择制备工艺。(1)剂型的因素制备工艺是基于具体剂型的。通过对所选剂型常用制备工艺的分析，并结合药物的特点，选择适宜的制备工艺。若常规制备工艺不能满足需要，则需对工艺进行改进，或自行研究新工艺。制备工艺的设计和选择应充分考虑工艺放大过程中的可延续性。片剂的制备工艺湿法制粒工艺：最常用的片剂制备工艺，但不宜用于对湿热不稳定的药物干法制粒工艺：用于热敏性物料及遇水易分解的药物直接压片：工艺简便、工序少、适用于湿热不稳定的药物，但对物料的流动性、可压性要求高半干式颗粒压片

：对湿热敏感不宜制粒，且压缩成型性差的药物，也可用于含药较少物料

双层片：用于复方制剂、缓控释制剂等胶囊剂的制备工艺粉末直接填充：工艺简便，但要求物料有较好流动性

颗粒填充：用于流动性不佳的物料小丸填充：制备缓控释胶囊、延迟释放胶囊

例：分散片的工艺：

控制其质量的关键因素之一是必须严格控制药物和辅料的粒度。最好经过微粉化，或者将难溶性药物与亲水性辅料共研磨，能增加粉末粒子表面的湿润性，也可促进药物溶出。

（2）药物的理化性质选择制备工艺应充分考虑药物的理化性质。如具有多晶型现象的药物，且晶型影响药物的稳定性和/或生物利用度，制备工艺应注意避免引起药物晶型的改变。遇湿、热不稳定的药物，制备工艺应尽量避免水分、温度的影响。

例：抗结核药三联复方制剂中，利福平存在多晶型现象，而不同的晶型其熔点，稳定性及生物利用度也不同。在制剂工艺中不宜采用乙醇或水为润湿剂湿法制粒，以免引起利福平晶型的改变，生成生物利用度较低的溶剂化物SI型，SV1

型，SV2型等晶型，最好采用干粉直接压片的工艺。

（3）拟达到的质量指标拟达到的质量指标也是工艺选择中需考虑的重要因素。如：制备缓控释制剂，目前常用的亲水凝胶骨架片工艺具有工艺简便、辅料易得、易于大生产等优势。但若需制成零级释药制剂，则采用骨架片工艺较难达到要求，而渗透泵技术在此方面有较大优势。2.工艺参数的确定基本的制备工艺选择确定后，应结合药物的理化性质、制剂设备等因素，通过试验研究确定具体的工艺参数。常见的工艺参数药物粉碎的具体方法，粒度要求；药物与辅料的混合方法，采用的设备、混合时间；片剂湿法制粒时黏合剂的加入量及加入方法；湿颗粒的干燥温度及时间；片剂压片压力；包衣操作温度、包衣液雾化压力、喷液方式及速度、干燥温度及时间；注射剂的灭菌温度及时间；试验研究过程中应注意考察工艺各环节对产品质量的影响，并确定制备工艺的关键环节。对于关键环节，应考察制备条件和工艺参数在一定范围改变对产品质量的影响，根据研究结果，建立相应的质控参数和指标。

例1：某缓释制剂以乙基纤维素的醇溶液为黏合剂，该黏合剂的加入量、搅拌时间、周围环境的温度及通风情况对成品的释放度有明显影响；例2：口腔崩解片，压片的压力对制剂的崩解速度有显著影响。3.工艺的验证制备工艺的验证包括工艺研究阶段的验证及放大生产阶段对工艺的验证。尤其应关注所用工艺是否适合工业化生产，如放大生产后所用工艺是否可生产出合格产品，工艺是否稳定，是否可控等。(1)工艺研究阶段的验证目的:保证生产过程中药品的质量及其重现性。研究重点:

确定影响制剂生产的关键环节和因素，并建立生产过程的控制指标和工艺参数。对工艺的重现性进行验证。

制剂基本评价项目片剂:外观、硬度、脆碎度、崩解时限、溶出度或释放度、有关物质、含量、颗粒流动性（休止角）含量均匀度（小剂量片剂）

胶囊剂:外观、内容物的流动性（休止角）、溶出度或释放度、含量均匀度（小剂量胶囊）、有关物质、含量颗粒剂:性状、粒度、溶出度、有关物质、含量、溶化性、干燥失重注射剂:外观、色泽、澄明度、pH、含量、有关物质、细菌内毒素或热原、不溶性微粒

滴眼剂:溶液型：性状、可见异物、pH、渗透压、含量、有关物质

混悬型：性状、沉降体积比、粒度、渗透压、再分散性（多剂量产品）、pH、有关物质、含量软膏剂、乳膏剂:性状、粒度（混悬型）、粘度、有关物质、含量口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂:

溶液型：性状、色泽、澄清度、pH、有关物质、含量

混悬型：性状、沉降体积比、pH、再分散性（多剂量产品）、干燥失重（干混悬剂）

乳剂型：性状、有关物质、含量、含量均匀度贴剂:性状、剥脱力、粘附力、透皮速率、释放度、有关物质、含量凝胶剂:性状、pH、粒度（混悬型）、含量、有关物质、含量栓剂:外观、融变时限、溶出度或释放度、含量、有关物质例:脂质体制备工艺的参数确定及验证工艺：脂质溶液+缓冲液混合→挤压通过滤膜→超滤除溶剂→调节体积，除菌过滤→脂质体工艺参数：溶剂配比及溶解方法混合泵流速、混合比率、滤膜张数、滤膜孔径对脂质体粒径的影响挤压器个数对系统压力的影响循环泵的转速、柱压对超滤速度的影响洗液体积对溶剂残留的影响(2)放大生产对工艺的验证

实验室制备技术向工业化生产转移的必要阶段;药品工业化生产的重要基础;制剂工艺进一步完善和优化的途径;

例：胶囊剂工业化生产采用的高速填装设备与实验室设备不一致，实验室确定的处方颗粒的流动性可能不完全适和生产的需要，可能导致重量差异变大。

研究重点确定适合工业化生产的设备和生产方法;考察生产过程的主要环节，进一步优化工艺条件，保证工艺放大后产品的质量和重现性。研究中注意事项：对数据的详实记录和积累;关注前期研究建立的制备工艺与生产工艺之间的差别，如这些差别可能影响制剂的性能，则需要考虑进行进一步研究或改进。美FDA关于药物脂质体的

技术指导原则

药物脂质体制剂对制剂生产条件的变化是敏感的，包括制剂的生产规模的改变。因此，在制剂工艺的确定过程中，需要对各种工艺参数进行确认，如规模、剪切力、温度等等。如果工艺的关键参数发生改变（如规模、剪切力、温度等），则对改变工艺后生产的脂质体制剂应重新进行药学方面的研究，甚至可能会要求进行体内的研究。

对无菌过滤操作的要求：

脂质体的成分会阻碍滤材与微生物的吸附反应，从而使微生物通过滤膜，因此制剂工艺的验证工作应提供拟使用的无菌过滤滤膜的微生物限量控制标准.。（四）药品包装材料（容器）选择

的要求

内包装－药物的承载体，同时直接影响药品质量的稳定。外包装－主要起物流、传递信息和物理防护的作用。内包装选择应考虑的因素：

（1）有助于保证制剂质量在一定时间内保持稳定。

如：对于光照或高湿条件下不稳定的制剂，可以考虑选择避光或防潮性能好的包装材料。

(2)和制剂应有良好的相容性，不与制剂发生不良相互作用。如：液体或半固体制剂可能出现药物吸附于内包装表面，或内包装的某些组分释放到制剂中，引起制剂含量下降或产生安全性方面的问题，必要时对制剂包装材料需要进行仔细的选择。由于塑料类包装材料中的增塑剂等在血浆、乳剂中更容易释放，需要提供详细的研究资料。

（3）与制剂工艺相适应。

例如，静脉注射液等无菌制剂的内包装需满足湿热灭菌或辐射灭菌等工艺的的要求。

(4)对定量给药装置，应能保证定量给药的准确性和重现性。

如：装有定量阀的气雾剂、喷雾剂、粉雾剂等。内包装的选择要求

一般应从符合国家药用包装材料标准，并获得药用包装材料和容器注册证的材料中选择。采用新的包装材料，或特定剂型等情况，需要进行药品与内包装的相容性考察。

除稳定性实验需要考察的项目外，还需根据上述包装材料选择考虑的因素增加特定考察项目。

如：对输液及凝胶剂等，需注意考察容器的水蒸汽透过性能；对含乙醇的液体制剂，需要注意乙醇对包装材料的影响。

(五)申报资料中存在的主要问题

1.剂型的选择上存在较多的随意性,如忽视了原料药的理化性质、生物学性质及临床用药的需求等;2.原辅料无合法来源;3.原辅料质量标准控制不当,如:直接采用口服用原辅料生产注射剂;对影响制剂性能的关键指标未进行控制;未能及时更新原辅料质量标准;4.未考察原辅料是否存在相互作用;5.辅料用量缺乏依据;6.处方筛选中制剂性能考察指标设置不合理或不全面;

7.制备工艺选择不合理或依据不足;8.工艺参数不明确,工艺过程缺乏控制指标;9.工艺验证不全面;10.未将工艺研究与整个制剂研究过程有机地结合起来;11.提供的工艺研究资料过于简单;12.包装材料选择不合理。三.化学药物原料药

结构确证研究的技术要求

结构确证研究就是采用物理和化学方法对所制得的化合物进行结构分析，根据取得的数据和结构信息推论或验证化合物的结构。

主要内容(一)结构确证在新药研究中的意义和重要性;(二)结构确证研究的一般原则和要求;(三)对不同类别药品结构确证的要求;(四)对特殊化学结构药品结构确证的要求;(五)各项波谱和测试的技术要求;(六)申报资料中存在的主要问题;

(一)结构确证在新药研究中的

意义和重要性原料药的结构确证是药物研发的基础

评判是否是新药的决定因素；指导制备工艺研究;质量可控性的保证；药理毒理研究和临床研究能否顺利进行的决定因素;(二)结构确证研究的一般原则

和要求

1.结构确证研究的主要对象2.结构确证研究的基本方法3.结构确证研究的主要内容4.结构确证研究的一般要求1.结构确证研究的主要对象

经化学全合成或半合成、微生物发酵以及从动、植物中提取的原料药,包括新药、进口药和已有国家标准的药品.按来源：

化学合成、半合成、天然产物中提取、发酵等;按组分：

单一组分、多组分混合物;按分子量：

小分子化合物、大分子化合物;按结构特点：

成盐化合物和非成盐化合物、手性化合物和非手性化合物、含结晶水/溶剂和不含结晶水/溶剂等;2.结构确证研究的基本方法

①化学方法：理化分析、元素分析、化学关联等②物理方法：波谱方法、衍射技术

a.射频波、微波与物质的相互作用：核磁共振、电子顺磁共振等b.红外、可见、紫外光与物质的相互作用：红外光谱、紫外光谱、拉曼光谱等c.X－射线与物质的相互作用：X－射线衍射等d.电子与物质的相互作用：质谱、电镜等e.其他：热分析、原子吸收、原子发射等3.结构确证研究的主要内容

①骨架结构：

分子中各原子之间的连接顺序和方式;②构型：

分子中各原子之间的空间相对位置;③结晶水/结晶溶剂：

与水、有机溶剂通过氢键等结合;④晶型：

分子（或原子）在晶体中的排列方式;

骨架结构

例：氟吗西尼

骨架结构的研究:a.单晶X－射线衍射;b.常规方法，如元素分析（或高分辨质谱）、UV、IR、NMR（包括二维谱）、MS等组合;应根据化合物骨架结构的特点及其复杂程度、有无对照品及参考文献，合理选用测试项目。

构型

几何构型:双键、环状化合物，常用顺－反（cis－trans）或Z－E表示

例：西尼地平（±）-3-（2-甲氧基乙基）-5-[3-苯基-2（E）-丙烯基]-2,6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸酯

例：拉米夫定

(2R-顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮

几何构型的研究：

理化性质差别明显

a.理化常数，例如熔点等;

b.氢谱、碳谱;

c.红外光谱、紫外光谱等;

光学异构：由于分子的不对称性引起，常用D-L或R-S表示。

例：那格列奈（－）－N-（反-4-异丙基环基甲酰基）-D-苯丙氨酸例：前列腺素E1（1R，2R，3R）-3-羟基-2-[（E）-（3S）-3-羟基