儿童急性淋巴细胞白血病预后评估课件

儿童急性淋巴细胞白血病预后评估

解放军总医院儿内科吕善根刘英

引言目前儿童急淋白血病的治愈率已达80%，近10年儿童急淋治疗努力的目标是改善和修订儿童急淋的预后评估系统，实施基于危险因素分组的个体化治疗。临床因素临床特征对B前体细胞和T细胞性急淋白血病预后的影响不同。对B前体细胞性急淋白血病，发病年龄和初诊白细胞数是两个最具预后意义的临床因素。国际肿瘤组将发病年龄1~9岁和WBC<50109/L者分作标危组，而发病年龄≥10岁和WBC≥50109/L者分作高危组。化疗强度的改进逐步减小这2个预后因素的影响。最近美国CCG通过“强化的BFM”方案使发病年龄13岁的少年亦可获得极好的治疗效果。临床因素

T细胞性急淋根据患者对诱导化疗的反应，通常分作高危及高高危组，年龄及白细胞数临床意义极小，仅初诊时WBC≥100109/L是强烈中枢神经系统治疗的指征。白血病细胞的遗传学特征染色体数目50的超二倍体急淋细胞97%以上含有3~4条21号染色体，21号染色体上有编码还原型四氢叶酸转运蛋白的拷贝基因，这种转运蛋白的高表达导致甲氨蝶呤的活性代谢产物多聚谷氨酰甲氨蝶呤在细胞内的高度累积，因此超二倍体急淋细胞对基于甲氨蝶呤的化疗异常敏感，这类病人的预后非常好，5年EFS为75%~90%。白血病细胞的遗传学特征美国COG组研究显示4、10和17三体也是独立的预后良好指标，这类病人7年EFS90%，机理尚不清楚。白血病细胞的遗传学特征t(12;21)(p13;q22)易位形成的融合基因TEL/AML1见于25%急淋患儿。研究表明这类白血病细胞对L-ASP高度敏感。stJude儿童研究医院用含有L-ASP的强化疗治疗t(12;21)阳性的ALL患儿获得较好效果。一般认为t(12;21)阳性患儿首次完全缓解期长且早期复发率低，但部分患儿晚期复发，复发后对化疗依然敏感，易获二次缓解。白血病细胞的遗传学特征

t(1;19)(q23;q13)易位形成的E2A/PBX1融合基因多见于胞浆重链阳性的前B急淋。过去认为t(1;19)阳性急淋患儿发病时常伴有高白细胞数、高LDH及高CNS白血病发病率，预后不佳。但近年来强烈化疗已使其成为儿童急淋中预后最良好型之一，这部分患儿的5年EFS接近90%。白血病细胞的遗传学特征位于11q23的MLL基因可与30多种基因发生易位，统称MLL基因重排，见于6%的急淋患儿，其中最常见的为t(4;11)(q21;q23)易位形成的融合基因MLL/AF4，绝大多数婴儿白血病表达该融合基因。最近一个大宗病例统计显示任何MLL基因重排的ALL患儿预后都不好，长期EFS只有20%~25%，尤其MLL基因重排的婴儿比1岁以上患儿预后更差。t(4;11)阳性婴儿白血病细胞对阿糖胞苷相对敏感。白血病细胞的遗传学特征t(9;22)(q34;q11)易位形成的融合基因BCR/ABL见于3%~5%的儿童急淋，为预后最差的一类，尤其初诊白细胞≥50109/L、发病年龄≥10岁或强的松反应不良的患儿建议第一次缓解后即行异基因造血干细胞移植，以减少复发，提高总体生存率。宿主的遗传药理学遗传药理学即是研究药物代谢基因多态性对个体间药代动力学和药效学差异的影响。巯嘌呤甲基转移酶（TPMT）是研究药物代谢基因多态性对急淋白血病患儿预后影响的最好例子之一。6-MP通过其活性代谢产物6-TGN发挥细胞毒作用，TPMT通过将6-MP甲基化以减少6-TGN的形成，降低6-MP的毒性。TPMT的活性具有多态性，1/300为缺陷，属纯合子，大约10%为中度活性，属杂合子。宿主的遗传药理学StJude儿童研究医院分析182例急淋儿童的TPMT单核苷酸多态性对6-MP治疗效应和毒性反应的影响，结果显示：因骨髓抑制而需降低6-MP剂量的发生率在TPMT纯合子为100%、杂合子为35%，而野生型仅为7%。该研究显示6-MP的剂量强度影响患者的长期EFS，TPMT缺陷型服用相等或较低剂量的6-MP可产生比野生型更大的疗效，具有更好的EFS。但同时增加放疗后脑肿瘤和拓扑异构酶抑制剂诱导的急性髓细胞白血病的发生率。早期治疗反应早期治疗效应反映白血病细胞在诱导化疗期间的清除速度，是白血病细胞对化疗药物的敏感性以及宿主的遗传药理学等多项因素综合影响的结果。可通过形态学方法和微小残留病（MRD）的定量检测进行评估。早期治疗反应

德国BFM组将急淋患儿经60mg/m2/d泼尼松及1次地塞米松鞘注后第8天外周血原幼淋细胞数1109/L，定为泼尼松不良效应。按BFM-90方案化疗的急淋患儿5~8年EFS为78%，而泼尼松不良效应组仅38%，分作高危组。泼尼松反应仅适用于诊断时外周血原幼淋细胞1109/L的患儿，另外15%~20%泼尼松反应良好的标危患儿骨髓中原幼淋细胞在诱导化疗14天仍5%，并复发。早期治疗反应美国CCG组根据诱导化疗d14骨髓象中原幼淋细胞百分数分为M1（5%）、M2（5%~25%）、M3（25%）。欧美15个试验组1万多例患者的数据显示：M3组复发率是M1组的2.7倍，M2组复发率是M1组的1.8倍。另有报告显示：诱导d15骨髓象呈M1的部分患者可复发，M2或M3的部分患者也可持续完全缓解。早期治疗反应骨髓MRD检测即克隆性抗原受体基因重排的实时定量PCR和白血病相关免疫表型的多参数流式细胞仪检测，其敏感度为10-4。StJude儿童研究医院近期研究证明：MRD使t(9;22)/BCR-ABL、t(4;11)/MLL-AF4除外的其它预后因素丧失意义。MRD重新界定了儿童急淋白血病的缓解标准为骨髓中白血病细胞0.01%，体内白血病细胞负荷108，即分子或免疫水平缓解。早期治疗反应诱导缓解治疗第15天的骨髓MRD≤10-4提示患者具有相当好的预后；第15天骨髓MRD≥10-3患者的复发风险还需通过MRD的动态监测来评估。诱导治疗完成时MRD≤10-4组预后好，MRD≥10-3组预后差，其中MRD≥10-2者预后最差，相当于诱导失败者。10-4<MRD<10-3组若在治疗头10个月MRD转阴，也能具有相对好的预后。国内危险分组目前公认的危险因素包括：初诊时WBC≥50109/L；年龄<1岁或≥10岁；

t(4;11)(q21;q23)易位形成的融合基因MLL/AF4阳性；t(9;22)(q34;q11)易位形成的融合基因BCR/ABL阳性；DNA指数≤1.16；诊断时合并中枢神经系统或睾丸白血病；泼尼松不良效应；诱导缓解治疗第33天未达缓解。国内危险分组当前儿童急淋的危险分组策略及治疗模式：初诊时，通过对上述第1-6项的综合评价，将患儿初步划分为高危、中危和标危，进行基本相同的强的松试验治疗和诱导缓解治疗。再根据诱导缓解结束时骨髓MRD水平，重新划分危险度，早期治疗反应好的患儿维持原危险度评估和治疗强度，提高早期治疗反应不佳的患儿的危险度级别和治疗强度，从而使患儿避免治疗过强或不足。国内危险分组发病年龄、初诊白细胞数、强的松试验治疗反应及诱导缓解化疗早期骨髓缓解情况是4个最主要的、简单易行的指标，经济、技术条件有限的地区，根据这4个指标也能对70%-80%的病人进行正确的分型和治疗。美国COG危险度分组美国COG组根据发病年龄、初诊白细胞数、染色体和融合基因、初诊时CNS或睾丸白血病以及诱导化疗d15/29的骨髓原始幼稚细胞比例或d29的MRD水平将儿童急淋分为低危、标危、高危和高高危四组。美国COG危险度分组低危组（占前B-ALL的22%）：初诊WBC50000/ul，发病年龄1~9岁；无CNS或睾丸白血病；无t(1;19)/E2A-PBX1、MLL重排或t(9;22)/BCR-ABL；有t(12;21)/TEL-AML1或4、10、17三体等预后有利因素。美国COG危险度分组标危（占ALL的50%）：除去低危、高危和高高危病人。高危（约占ALL的30%）：满足CNS白血病、睾丸白血病、MLL重排之一或满足无t(12;21)/TEL-AML1，无4、10、17三体，发病年龄男孩12岁，女孩16岁和初诊WBC≥100109/L。高高危（约3%）：满足t(9;22)/BCR-ABL、诱导化疗d29时M3BM或MRD10-2和DNAindex0.8之一。白血病细胞的基因表达图谱

Willman等利用基因芯片技术分析儿童急淋，鉴定出9组遗传性生物簇，其中2组T-ALL（S1和S2）、7组前B-ALL（A、B、C、X、Y、Z），各组的基因表达图谱互不相同，具有鉴定价值的基因100多个，大部分为信号分子和转录因子。白血病细胞的基因表达图谱已知细胞遗传学的异常对其中任何一个生物簇均无特异性。t(12;21)/TEL-AML1阳性或超二倍体的病例中危险低、预后好者类聚于C、Z和X簇中，t(1;19)/E2A-PBX1阳性病例中，类聚于Y簇者比类聚于A、B簇者的预后差，而t(9;22)/BCR-ABL阳性病例未出现类聚，A、B、C、X、Y、Z簇中均有他们的分布。白血病细胞的基因表达图谱

Willman研究提示：上述这些融合基因可能只是白血病转化过程的启动基因，它们尚不足以诱发白血病，继发基因事件激发多种细胞功能的活化或灭活，最终导致造血细胞的异常增殖。表达相同融合基因的患者具有异质性，基因表达图谱系统描绘异质性细胞群中的基因事件，并按照它们各自表达的生物学功能划分亚群，从生物学本质上界定ALL的诊断和分类。白血病细胞的基因表达图谱

Willman等还通过基因表达图谱鉴定出3个具有强烈预后价值的基因，它们分别是G0、G1和G2，其中G0是一个新克隆的基因，预测价值最大，命名为OPAL1。白血病细胞的基因表达图谱病例回顾性研究显示：OPAL1的高表达与长期EFS相