小儿神经肌肉病的早期识别与干预-课件

小儿神经肌肉病的

早期识别与干预提纲概述运动发育及异常情况脊髓性肌萎缩症格林-巴利综合征重症肌无力进行性肌营养不良症先天性肌病

概述小儿神经肌肉病是一个广义的概念从病变性质上分为：神经源性神经肌肉病和肌源性神经肌肉病按病变部位可分为：脊髓前角细胞病、运动神经根病、周围神经病、神经肌肉接头病及各种肌肉病不包括上运动神经元及其通路病变由基因突变、免疫缺陷、炎症、中毒等因素引起临床表现复杂多样，但均可导致不同程度的运动功能障碍，甚至造成严重残疾诊断主要依据病史、临床特点、血生化、电生理、肌活检病理学及基因检测等多种技术，诊断困难较大治疗方面，一部分小儿神经肌肉病早期治疗可治愈，无法治愈者经综合治疗可延缓病程进展速度、减轻病痛因此，早期诊断、遗传咨询、产前诊断对这类疾病的防治至关重要运动发育正常儿童早期动作出现的平均年龄可概括为：二抬四翻六会坐，七滚八爬周会走2个月可以俯卧抬头，4个月开始翻身，6个月能够坐，7个月来回翻身，8个月可以爬行，1周岁时学会独自走路有以下可疑或异常表现，应警惕：早期表现过多的睡眠，整天昏昏欲睡，不易唤醒3个月还不会微笑对周围不关心，不看周围物品或对周围声音无反应吸吮能力差或6、7个月时仍不会咀嚼或吞咽困难哭声异常，表现为哭声无力或发紫，有时为尖叫姿势的异常，表现为经常头向后仰，抱时很费劲3个月以后俯卧不能抬头，双手总是握拳状4、5个月时仍不会将手放入口中“注视手”的动作持续存在，6个月以后也不消失

8、9个月时仍不能坐稳8、9个月时双手仍不能在胸前握在一起玩缺乏兴趣，注意不集中，对玩具的兴趣也很短暂，不会玩玩具案例一临床资料

一般资料：患儿，男性，18个月主诉：发现运动发育落后1年余出生史：患儿出生时产程延长，有“轻度窒息”史生长发育史：4个月时能翻身，5个月时家属发现患儿全身松软，翻身、竖头困难；6个月时不会坐，遂就诊当地医院，拟诊“脑发育不良”，静滴营养脑细胞药（具体不详）治疗2个月，无明显疗效。12月时学语，表情灵活，但仍不能翻身、坐、站和走体格检查

一般检查：哭声低弱，营养中等。神志清楚，表情灵活，语音清晰。头颅、五官无畸形，头围47cm，前囟0.5×0.5cm。心肺腹无异常发现。脊柱四肢无畸形神经专科检查：全身肌肉肌张力减低，不能抬头、控制颈部活动，双上肢近端肌力II级，远端肌力III级，双侧肱二头肌肌腱反射(+)；双下肢肌力II级，双侧膝腱反射(-)；感觉粗测正常；双侧股内收肌角180°，腘窝角170°，双侧足背屈角50°；病理征及脑膜刺激征未引出辅助检查

Gesell发育量表测验发育商（DQ）：粗大运动能区1月，精细动作能区1.1月，应物能区9.5月，言语能区15.8月，应人能区13.4月肌酸激酶(CK)：83U/L腹部B超：肝脾胰未见明显异常甲状腺功能：基本正常肌电图：静息时右肱二头肌、双股四头肌、左胫前肌见纤颤、正相电位；轻度收缩时右肱二头肌、双股四头肌、左胫前肌运动电位时限明显增宽；动作电位波幅降低，运动、感觉传导速度正常。提示：神经源性损害颅脑MRI：未见明显异常病例特点

1）18个月，男婴；发病隐匿，进展缓慢2）主要表现：运动发育倒退，无言语、认知发育延迟3）出生有产程延长，有轻度窒息史4）查体：面部表情肌运动正常，四肢及躯干肌力、肌张力减低；肌腱反射减弱或消失；感觉粗测正常；余系统未见明显异常体征5）辅助检查：颅脑MRI未见明显异常；CK及甲状腺功能正常；肌电图提示神经源性损害；Gesell智能发育测验提示运动功能低下诊断思路肌无力或肌萎缩肌肉？神经肌肉接头？神经？周围(下)运动神经元脊髓运动神经元？轴突？髓鞘？中枢(上)运动神经元

脊髓前角细胞和/或侧索病变表

现上运动神经元瘫痪下运动神经元瘫痪病变部位皮质运动区或锥体束脊髓前角C，脊N，颅N运动核，颅N肌张力增高，呈痉挛性降低肌力广泛性、不全性瘫（硬瘫）对称性、完全性瘫痪（软瘫）肌萎缩无有肌束震颤无有腱反射增强减弱或消失病理征＋－肌电变性反应无有脊髓性肌萎缩症

（spinalmuscularatrophy，SMA）定义：一组以脊髓前角细胞（运动神经元）退行性变造成肌肉萎缩、无力的遗传性疾病流行病学：人群中发病率约1/10000，突变基因携带频率为1/50-1/35遗传方式：I-IV型呈常染色体隐性遗传，Kennedy-Alter-Sung综合症（肯尼迪综合症）呈X性连锁遗传下运动神经元病—SMA临床特征症状进行性、对称性肌无力，不累及面肌及眼外肌；智力、感觉正常。无括约肌的障碍。易发生如肺炎、营养不良等并发症体征对称性肌无力、肌张力降低，腱反射减弱、消失，肌萎缩及肌束颤动，病理征阴性。可有脊柱侧弯、畸形足（如马蹄内翻足等）检验和检查血清CK：正常或轻度增高肌电图：呈神经源性损害，见正尖、纤颤电位。轻收缩时，运动单位电位时限延长，波幅升高，神经传导速度正常基因检测：约95%患儿表现为SMN1基因缺失，其余可呈SMN1基因微小突变下运动神经元病—SMA分型Ⅰ型（婴儿型，Werdnig-Hoffmann病）生后6个月内发病，通常在2岁内因呼吸肌麻痹死亡Ⅱ型（迟发婴儿型，中间型-Intermediatetype）：出生后6～18个月发病，大多存活2～5年，主要视呼吸系统并发症而定Ⅲ型（少年型）：出生18个月后发病，能够独立行走，病情进展缓慢，可活至成年Ⅳ型（成年型）：15～60岁发病，发病和进展隐匿，生存时间与正常人无差异，可出现行走困难Kennedy-Alter-Sung综合症：成年期发病，似乎是一种只侵害男性的罕见疾病下运动神经元病—SMA案例1

进一步检查

体格检查：睡眠状态可见频发手指震颤SMN基因检测：SMN1基因exon7和exon8均缺失。

诊断：婴儿型脊髓性肌萎缩症治疗目前尚无有效的治疗方法主要通过临床护理，加强营养，对症支持、心理支持等通过功能锻炼，改善残余肌肉功能来延缓疾病的进一步发展美国FDA2016年批准的首个治疗SMA的药物---Spinraza(nusinersen)下运动神经元病—SMA案例二临床资料

一般资料：患儿，男性，21个月主诉：双下肢乏力5天既往史：2周前有发热、咳嗽，自服用药（具体不详）后缓解个人史：生长发育同正常同龄儿童，运动发育无落后。按时预防接种。未到过疫区。无特殊毒物接触史体格检查

一般检查：神志清楚，精神稍疲乏。头颅、五官无畸形，心肺腹无异常发现。脊柱四肢无畸形神经专科检查：神志清楚，精神稍疲乏。双眼睑无下垂，眼球运动正常，双侧瞳孔等圆等大，对光反应灵敏，吞咽反射正常，鼻唇沟对称，颈部无抵抗，双上肢活动自如，肌力、肌张力正常，双下肢肌力4级，肌张力减弱，双下肢触痛明显，腱反射消失，病理征及脑膜刺激征未引出。无大小便失禁辅助检查

血常规、尿常规、生化：未见明显异常肌酸激酶(CK)：33U/L髋关节线：未见明显异常颅脑、脊髓MRI：未见明显异常肌电图：静息时右肱二头肌、双股四头肌、左胫前肌见纤颤、正相电位；轻度收缩时右肱二头肌、双股四头肌、左胫前肌运动电位时限明显增宽；动作电位波幅降低，运动传导速度减慢。F波潜伏期较正常值延长20％以上。提示：神经源性损害病例特点

1）23个月，男婴；发病隐匿，进展快2）主要表现：双下肢乏力，无大小便失禁，无生长发育延迟3）查体：双下肢肌力4级，肌张力减弱，双下肢触痛明显，腱反射消失，病理征及脑膜刺激征未引出。余系统未见明显异常体征4）辅助检查：颅脑MRI未见明显异常；CK正常；肌电图提示神经源性损害诊断思路肌无力或肌萎缩肌肉？神经肌肉接头？神经？周围(下)运动神经元脊髓运动神经元？轴突？髓鞘？中枢(上)运动神经元

格林-巴利综合征

（Guillian-BarréSyndrome,GBS)周围神经病—GBS急性感染性多发性神经根神经炎主要临床特征：进行性对称性弛缓性瘫痪发病率：1.6/10万最常见的急性周围神经病病程自限，严重者死于呼吸肌麻痹

病理分型髓鞘脱失：急性炎症性脱髓鞘性多发性神经炎（AIDP)--累及运动及感觉神经轴索变性Miller-Fisher综合征（MFS)急性运动轴索性神经病(AMAN)—累及运动神经急性运动感觉轴索性神经病（AMSAN)--累及运动及感觉神经周围神经病—GBS临床表现起病（1）急性或亚急性（2）病前1-6周有非特异性感染（3）各年龄均可发病，3-6岁最多，夏秋季较多肢体运动障碍

（1）从下至上（少数呈下行性）（2）从远端到近端（3）进行性：从不完全麻痹到完全麻痹（肌力检查分级）（4）对称性：两侧基本对称（5）弛缓性：肌张力降低、腱反射降低或消失（6）绝大多数进展不超过4周周围神经病—GBS颅神经瘫痪（1）对称或不对称的颅神经麻痹（2）面神经常受累（最常见）：周围性面瘫（3）后组颅神经（IX、X、XII）麻痹多见:语音低、进食呛咳、吞咽困难呼吸肌麻痹：

（1）发生率约20%

（2）可出现周围性呼吸困难（吸气及呼气性）：呼吸浅表、咳嗽无力、声音微弱（3）肋间肌或/和膈肌麻痹肋间肌麻痹：胸式呼吸消失膈肌麻痹：腹式呼吸消失（矛盾运动）周围神经病—GBS感觉障碍（1）早期、短暂（一过性）、程度较轻（2）主要表现：神经根痛、皮肤感觉过敏（肢体远端感觉异常---手套、袜套样感觉障碍）（3）可出现颈强直、kerning征阳性（恐惧牵拉神经根加重根痛）植物神经功能障碍（1）早期、一过性、大多轻微（2）主要表现：多汗、面潮红、心律紊乱（心动过速、过缓、心律不齐）、血压轻度增高、括约肌功能障碍（发生率20%，不超过12-24小时的尿潴留）周围神经病—GBS

实验室检查

脑脊液：“蛋白-细胞分离”蛋白含量增高，细胞数计数和其它均正常。见于80-90%的病例1-2周出现，2-3周达高峰（2倍以上）神经电生理检查（1）髓鞘脱失（AIDP):运动和感觉神经传导速度延长、电位波幅减低不明显（2）轴索变性为主（AMAN)：运动神经电位波幅显著降低、传导速度基本正常（3）轴索变性为主（AMSAN)：运动和感觉神经电位波幅显著降低、传导速度基本正常

周围神经病—GBS（1）进行性、对称性、弛缓性瘫痪，

进展不超过4周，感觉障碍轻（2）脑脊液蛋白-细胞分离现象（3）神经电生理检查：神经传导速度延长，波幅降低

诊断依据周围神经病—GBS案例2

进一步检查

诊断：格林-巴利综合征治疗静脉注射丙种球蛋白免疫调节作用，使抑制性T细胞的免疫调节功能增强，Th1/Th2比例趋于平衡每天400mg/Kg，连续5天;1000mg/Kg，连续2天用于病情进展期，尤其有颅神经和呼吸肌麻痹者有效者用药后24-48小时内，麻痹不再进展呼吸肌麻痹的处理：气管插管（切开）、人工机械呼吸周围神经病—GBS血浆置换（1）清除病人血中的抗髓鞘毒性抗体、致病的炎性因子、抗原抗体复合物（2）每次置换40-50ml/Kg,5-8次（3）要求高、难度大、有创性恢复期康复训练目的：改善患肢肌力、预防肌肉畏缩和关节挛缩、促进肢体功能恢复方法：理疗、针灸、按摩周围神经病—GBS预后85%病例于病程3周开始恢复，少数数周或数月后大部分最终完全恢复，10-15%致残（足下垂），死亡率5%死亡原因：呼吸肌麻痹周围神经病—GBS重症肌无力

（myastheniagravis,

MG)神经-肌肉接头病—MG是一种由乙酰胆碱受体（AChR）抗体介导、细胞免疫依赖、补体参与，累及神经肌肉接头突触后膜，引起神经肌肉接头传递障碍，出现骨骼肌收缩无力的获得性自身免疫性疾病

基本特征起病年龄小(新生儿),1~5岁为主,发病率较成人高,性别差异不明显临床上表现为活动后加重、休息后减轻的骨骼肌无力绝大多数患儿以眼肌症状为首发表现，晨轻暮重，较少进展为全身型;合并胸腺瘤者较少见神经-肌肉接头病—MG自身抗体滴度较低电生理学上表现为低频重复电刺激波幅递减、微小终板电位降低、单纤维肌电图上颤抖增宽、甚至阻滞胆碱酯酶抑制剂治疗效果相对欠佳，而对激素治疗较敏感

神经-肌肉接头病—MGOssermen改良法分为以下几种类型:I型(眼肌型):病变仅累及眼外肌II型(全身型):II

a型表现为眼、面和肢体肌无力;IIb型全身无力并咽喉肌无力,又称

球麻痹型III型(暴发型):突然全身无力,发生肌无力危象IV型(迟缓型):病程反复2年以上,常由I或II型发展而来

V型(肌萎缩型)

神经-肌肉接头病—MG神经-肌肉接头病—MG治疗

对症治疗应用胆碱酯酶抑制剂,其代表性药物是溴吡斯的明。

常用剂量成人为60~120mg/次;儿童<5岁2mg/(kg.d),>5岁为1mg/(kg.d),分3、4次口服一般用于疾病的早期和轻症患者,对儿童首发MG患者,由于约25%的自发缓解率,目前仍主张首先试用胆碱酯酶抑制剂进行治疗

神经-肌肉接头病—MG免疫治疗短程静脉大剂量免疫球蛋白(IVIG)治疗:剂量为0.2~0.4g/(kg.d),静脉点滴,连续3~5d为1疗程;也可用冲击疗法:1~2g/kg,用1、2次。一般在治疗后1周左右起效,疗效可持续1、2个月血浆置换:用于重症MG患者,尤其适用于长期应用皮质激素、减量后MG加重而准备作胸腺切除的患者

神经-肌肉接头病—MG长程

肾上腺皮质激素治疗:小剂量递增疗法:2~4周内将泼尼松从初始剂量[0.25~0.5mg/(kg.d)]增加到最大剂量[1.5~2.0mg/(kg.d)]大剂量递减疗法:甲泼尼龙冲击疗法

[20~30mg/(kg.d)],连用3~5d,再以小剂量强的松维持治疗

胸腺切除:合并胸腺瘤(10%~15%)是胸腺切除的绝对指征其他免疫抑制剂硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢素、他克莫司、吗替麦考酚酯、抗人CD20单克隆抗体

神经-肌肉接头病—MG家族性婴儿型重症肌无力

（familialinfantilemyastheniagravis,FIMG）约有2%～4.5%的MG患者呈家族发病，其临床及免疫学特征基本上与散发的自身免疫性MG相似。其中家族性婴儿型MG为常染色体隐性遗传母亲健康，家族中可有其他重症肌无力病人，如兄弟姊妹临床表现：出生时有严重的呼吸困难和摄食困难，尤以呼吸暂停为特点，常因呼吸衰竭死亡。多在2岁内症状反复，有自然缓解倾向，随年龄增长可好转，但也可因感染后再引起窒息致死辅助检查：AchR抗体阴性；肌肉病理：AchR缺乏；基因检测：突变基因定位在17p13，其基因产物可能与乙酰胆碱释放的蛋白有关神经肌接头病—FIMG治疗：目前暂无治愈的药物及方法可用药物包括：抗胆碱酯酶药物、沙丁胺醇、弗西丁、麻黄碱、奎尼丁、氨基吡啶等神经肌接头病—FIMG肌营养不良症炎症性肌病代谢性肌病强直性肌病周期性麻痹先天性肌病遗传性肌病进行性肌营养不良症

(progressivemusculadystrophy，PMD)

假肥大型（Duchenne/Becker）肌营养不良XREmery-Dreifuss型XR肢带型AR先天型（福山型、非福山型）AR远端型AR面-肩-肱型AD肢带型AD眼咽肌型AD临床分型——遗传方式进行性肌营养不良症—DMD/BMDDMD/BMD肌营养不良

(Duchenne/Beckermusculadystrophy，DMD/BMD)

又称假肥大型肌营养不良症，是一组原发于横纹肌的遗传性疾病，是遗传性神经肌肉疾病中最多见的一种。是由于抗肌萎缩蛋白基因缺陷引起的一组性联隐性遗传疾病。基因定位于Xp21.2；该位点编码抗肌萎缩蛋白(dystrophin)。

分两型：重症型（Duchenne型）由Duchenne(1868年)首先描述，是儿童中最常见的一类肌病。男性发病，占活产男婴的13～33/万。偶见Turner女性轻症型（Becker型）由Becker(1957年)首先报道，患病率为1/1.2万进行性肌营养不良症—DMDDuchenne型肌营养不良(DMD)症状：婴儿期症状不明显，轻度生长发育迟缓，多于2～6岁容易跌倒、跑步慢、上楼梯困难。约30％患儿伴有不同程度的智能障碍，半数以上可伴心脏损害。多数在15岁左右不能行走，大部分患者在30岁前后因呼吸感染、心力衰竭或慢性消耗而死亡进行性肌营养不良症—DMD体征：初期Gowers征阳性、躯干近端肌萎缩，随后脊柱前凸，走路呈鸭步，“游离肩”和“翼状肩”、肌腱挛缩和关节强硬畸形。假性肥大，常见于腓肠肌，其次为三角肌和臀肌。腱反射减低或消失，无感觉障碍翼状肩胛腓肠肌假性肥大Becker型肌营养不良(BMD)临床表现类似DMD，但进展缓慢。智力多正常常在5～25岁期间缓慢起病，病程较长，多在起病后15～20年才不能行走多不伴有心肌受累，或仅轻度受累血清CK及LDH也可增高，但不如DMD显著进行性肌营养不良症—DMD进行性肌营养不良症—DMD/BMD辅助检查血清肌酶显著增高：CK可数百倍升高，晚期肌酶逐渐降低心电图可有P-R间期延长、Q波加深等肌电图：肌源性损害,15%的患儿有神经源性损害肌肉MRI：T1WI和T2WI均呈高信号，STIR等信号，提示脂肪替代肌肉病理：活检肌肉发现dystrophin缺乏或异常基因检测：致病基因（抗肌萎缩蛋白基因）位点位于Xp21染色体上治疗目前尚无有效的治愈方法，主要是对症和支持治疗。一般治疗及支持治疗：注意营养、预防感染。心肺功能支持治疗，康复治疗，矫正治疗，社会心理治疗等皮质类固醇类激素（见后）遗传咨询及产前诊断：患儿家族应作详细家谱分析和血清CK测定及基因分析，极早发现携带者，做好婚姻、遗传和优生的宣传教育。对拟诊为携带者的妇女，可采取绒毛、羊膜腔穿刺，脐带穿刺，妊娠末梢血胎儿有核红细胞，进行胎儿的基因诊断进行性肌营养不良症—DMD/BMD进行性肌营养不良症—DMD/BMD进行性肌营养不良症—DMD/BMD先天性肌营养不良

（congenitalmusculardystrophin,CMD）常染色体隐性、显性均有分类：福山型（FCMD）、非福山型。以福山型（FCMD）多见进行性肌营养不良症—CMD福山型

（Fukuyamatype,FCMD）常染色体隐性遗传。基因位点9q31，基因产物Fukutin。日本人多见临床特征：新生儿或婴儿早期首先出现近端肌肌力、肌张力低下。面肌受累，伴关节挛缩明显生长发育迟缓，认知功能损害（100％）惊厥（50％）血清肌酶、EMG呈肌病改变头颅CT/MRI：可见多小脑回，颞叶、枕叶、小脑半球多见进行性肌营养不良症—CMD案例三临床资料一般资料：患儿，男，5岁主诉：运动发育迟缓4年余出生史：G1P1，足月顺产，否认窒息、抢救史生长发育史：生后8个月会坐，19个月会走，走路时易摔跤，不会跑，不能独立上下楼梯，仰卧位起立时需先俯卧，扶膝等才能站起，四肢动作欠灵活；智力发育正常家族史：否认家族中有类似疾病以及遗传病史，其父母非近亲结婚体格检查

一般检查：头面五官发育正常，躯干及四肢发育呈均称型，心肺(-)，腹软，肝脾不大。全身骨骼无畸形神经专科检查：双上肢肌力IV级，肌张力正常；双下肢肌力III级，肌张力减低；腱反射：双上肢未引出，双下肢减弱；双侧巴氏征(-)；全身感觉对称存在辅助检查血清CK48U/L；CK-MB25.2U/L；LDH184U/L；HBDH189U/L头颅MRI：未见异常肌电图检查：左胫前肌、左股四头肌、左肱二头肌、运动单位电位时限缩短，波幅降低，可见自发电位，提示肌源性损害。所检神经：右腓肠神经、右胫神经、左腓总神经、左正中神经未见特征性改变病例特点1）5岁，男童；缓慢进展病程2）主要表现为运动发育迟缓，智力发育正常3）出生史、家族史无特殊4）查体：全身骨骼无畸形，双上肢肌力IV级，肌张力正常，双下肢肌力III级，肌张力减低，腱反射双上肢未引出，双下肢减弱，双侧巴氏征(-)，全身感觉对称存在5）辅助检查：肌酶正常；肌电图提示肌源性损害；颅脑MRI未见明显异常诊断思路肌无力或肌萎缩肌肉？神经肌肉接头？神经？周围(下)运动神经元脊髓运动神经元？轴突？髓鞘？中枢(上)运动神经元

先天性肌病

（congenitalmyopathies，CMs）目前报告的先天性肌病已达40余种，其中经典类型有以下5种：1）轴空性肌病，包括中央轴空病（centralcoredisease，CCD）和多微小轴空病（multi-minicoredisease，MmD）2）中心核肌病（centronuclearmyopathy，CM）3）杆状体肌病（nemaline