讲者早期足量轻松达标

1材料有效期至：2018-12-2目录AGI类药物在糖尿病管理中的地位和区别倍欣®0.3mg:早期足量轻松达标2中国人群糖代谢异常以餐后血糖升高为主1.Yang

W,

et

al.

N

Engl

J

Med.

2010

Mar

25;362(12):1090-101.2.Liu

Y,

et

al.

J

Diabetes

Investig.

2016

Sep;7(5):695-702.糖尿病患者46.6%糖尿病前期患者70.7%糖尿病患者58.8%*糖尿病前期患者68.7%#单纯餐后血糖升高的患者比例（%）*糖尿病患者单纯餐后血糖升高的比例为31.2-58.8%；#糖尿病前期患者单纯餐后血糖升高的比例为41.1-68.7%2008年12012年2一项调查研究，纳入7611例年龄≥40岁无糖尿病史的成年人，其中4407例糖耐量正常的患者，2237例糖尿病前期患者，967例糖尿病患者。一项全国性横断面调查研究，纳入46239例年龄≥20岁的中国成年人，评估中国成人糖尿病流行情况。3现有针对餐后高血糖的口服降糖治疗药物母义明.中国糖尿病杂志.2016.24(5):385-392.降糖药物降低HbA1c（%）降低PPG（mmol/L）低血糖体重主要不良反应α-糖苷酶抑制剂0.51.4-6.1单用不引起低血糖降低或中性胃肠道不良反应短效磺脲类促泌剂1.02.1-7.8可导致低血糖增加低血糖及原发或继发失效格列奈类促泌剂0.5-1.02.6-6.4可导致低血糖增加低血糖及原发或继发失效DPP-4抑制剂0.4-0.91.32-4.5单用不引起低血糖中性或轻度增加感染4中国2型糖尿病患者餐后高血糖管理专家共识AGI类始终是控制餐后高血糖的基石是多项国内外糖尿病指南推荐的一线选择1.Garber

AJ,

et

al.

Endocr

Pract.

2016

Jan;22(1):84-113.2.

中华医学会糖尿病学分会.中国糖尿病杂志.22(8):2-42.

3.中国老年学学会.中华内科杂志.2014.53(3):243-251.

4.对AGI类（倍欣®等）的治疗推荐2017AACE/ACE指南1一线选择2013

中国2型糖尿病防治指南2一线选择2013中国老年糖尿病诊疗措施专家共识3基础用药2011年IDF餐后血糖管理指南推荐α-糖苷酶抑制剂为优先降餐后血糖的药物之一45AGI类药物的发展历程6Taylor

RH.Proceedings

of

the

Nutrition

Society

.1991

;50:

399-40820世纪90s20世纪70-80s20世纪30s今天掀起了阻断碳水化合物消化吸收的研究热潮研究方向：能量摄入控制与减肥三个进步：1970s：蛋白制剂的淀粉阻断剂1977：阿卡波糖1981：倍欣®研究方向：减肥与抗糖尿病α-糖苷酶抑制剂正式作为降糖药物上市α-糖苷酶抑制剂已经成为控制餐后血糖理想药物α-糖苷酶是单糖产生的关键环节及最终环节7/wiki/Acid_%CE%B1-glucosidase

/wiki/Alpha-Amylase.3.Dhital

S,

Lin

AH,

Hamaker

BR,

et

al.

PLoS

One.

2013

Apr

25;8(4):e62546.*与α-淀粉酶单独作用相比，淀粉在α-淀粉酶与α-糖苷酶的共同作用下，相同时间内产生更多的寡糖与麦芽糖3#小部分淀粉可在α-糖苷酶作用下直接产生葡萄糖3单糖的产生必须依赖α-糖苷酶的水解作用，且α-糖苷酶参与单糖产生过程的多环节1,3。不同AGI类药物的研发历程8Peng

Geng

Nat

Prod

Res

Dev

2012;24:

848-855日本 医院药剂师学会IF报告

2012年2月修订（第5版）

日本药品和医疗器械信息网井冈霉素井冈霉素Valinamine井冈胺Valinamine井冈胺从井冈霉素的土壤降解产物中，发现具有α-葡萄糖苷酶和淀粉酶抑制作用的物质-井冈胺。研发思路研发思路拜耳研发人员发现井冈胺骨骼结构两端的葡萄糖数量决定了对α-糖苷酶及淀粉酶的抑制强度；研发目标是寻找对糖苷酶抑制更强的物质阿卡波糖阿卡波糖从游动放线菌的氨基糖生产菌培养液中成功分离提炼出阿卡波糖19431970井冈霉素是武田公司自放线菌的培养液中发现研发思路研发思路武田研发人员致力于提升化合物对糖苷酶的抑制强度和选择性，及化合物本身的稳定性。经化学转换，得到倍欣的前体物质Valionamine井冈霉醇胺共同的目的：追求最大抑制α-糖苷酶活性倍欣®倍欣®通过化学合成及转化，得到稳定性、选择性和抑制强度表现最好的化合物—倍欣®倍欣®

研发历程：不断增强的糖苷酶抑制活性91.J

Med

Chem(1987)29,1038-1046.

2.開発センター資料（社内資料）.3，J

Takeda

Res,Lab(1993)52,1-26.1970s：

Valienamine（井岗胺）发现井岗霉素土壤降解产物井岗胺具有α-GI活性1981：Valiolamine

（井冈霉醇胺）分离出α-GI活性更强的井冈霉醇胺1981：成功化学合成倍欣®麦芽糖酶蔗糖酶IC50#

（mol/L）酶抑制活性增强1943：Validamycin（井冈霉素）从放线菌培养液中分离出井冈霉素3.4

×

10-4

5.3 ×10-52.2 ×10-6

4.9 ×10-81.5 ×10-9

4.6 ×10-9#IC50-被抑制一半时抑制剂的浓度井冈霉醇胺井岗胺不同的化学结构，缔造不同的AGI10井岗胺井岗霉醇胺1973年Formmer等从放线菌培养液中提取出阿卡波糖41981年在放线菌培养液中，分离出井岗霉醇胺（Valiolamine）并化学合成倍欣®1,2核心基团-井岗胺(valienamine)

5化学结构-假四糖分子5核心基团-井岗霉醇胺2化学结构-假单糖分子352倍欣®

（倍欣®）与阿卡波糖都属于C7N氨基环醇家族化合物。该家族化合物化学结构中一般都含有一个氨基环多醇分子如井岗胺、井岗霉醇胺，此核心基团表现出对许多糖苷酶的抑制活性，其中井岗霉醇胺对a-糖苷酶的抑制活性比井岗胺更强5,6。1.J

Med

Chem(1987)29,1038-1046.2.開発センター資料（社内資料）.3.DAI

Xiu-mei,AN

Ning,

WU

Jian-min,

et

al.

Acta

Pharmaceutica

Sinica

2010,45

(3):

347-3524.醫藥品インタビューフォーム（日本標準商品分類番号：873969）.2012年2月改訂第5版.5.Peng

Geng.Nat

Prod

Res

Dev

(2012)24,848-855.6.

Kameda

Y,

Asano

N,

Yoshikawa

M,et

al.

J

Antibiot

(Tokyo).

1984

Nov;37(11):1301-7.与阿卡波糖相比，倍欣®更强抑制糖苷酶，对α-淀粉酶的抑制作用较弱小高 裕之（武田薬品）.日本栄養・食糧学会誌(1992)45,

27半抑浓度*（IC50）（mmo/L）10-810-710-610-510-110-210-310-41.5×10-85.9×10-64.6×10-92.0×10-2倍欣®阿卡波糖10-9麦芽糖酶#

蔗糖酶#

α-淀粉酶

麦芽糖酶#

蔗糖酶#

α-淀粉酶*IC50数值越小，药物越容易与酶结合，抑制作用也就越强#麦芽糖酶与蔗糖酶均属于α-糖苷酶3.4×10-7

1.5×10-7抑制淀粉酶是导致AGI胃肠道不良反应的主要原因12Giuseppe

Derosa,

et

al.

Arch

Med

Sci

2012;

8,

5:

899-906Sulaiman

Al-Zuhair,

et

al.

J

Biochem

Tech

2010;

2(2):158-160α-淀粉酶多糖

寡糖或麦芽糖未被分解的多糖结肠产生氢气、甲烷、二氧化氮等异常的肠道细菌发酵胃肠道

不良反应(如腹胀、腹泻)#*********4周8周12周16周20周△

HbA1C

(%)0.0-0.4-0.8-1.2-1.8倍欣®组阿卡波糖组**

p<0.01；

*

p<0.05

vs

0周，#p<0.05(组间比较)阿卡波糖在服用后的第12周开始对HbA1c有统计学意义，而倍欣®在服用后第8周时即出现了显著改变，P值具有更显著性差异。*头对头研究证实：倍欣®

(0.3mg)vs.阿卡波糖

(100mg)起效更快、更强K.

Yazawa

(Prefectural

Gifu

Hospital/Pharmacy).

Annual

Report

of

Prefectural

Gifu

Hospital.

2000;

21:55-61.13治疗中国T2DM患者：倍欣®不良反应发生率低于阿卡波糖曾鑫.黑龙江医药.2016.29(6):1153-1155.0%5%10%15%阿卡波糖不良反应：肠鸣亢进，突发血糖过低倍欣®15%P=0.018.3%不良反应发生率发生率（%）倍欣®与阿卡波糖治疗8周降低HbA1c作用相似：-1.1%

vs-0.9%

(P＞0.05)一项临床研究，纳入120例中国2型糖尿病患者，60例接受伏格列波糖治疗（0.2-0.3mgtid），60例接受阿卡波糖治疗（50mg,tid），治疗8周，评估疗效和安全性14来自临床试验和上市后调查的大样本数据说明：倍欣®

胃肠道不良反应发生率低*消化道副作用发生率=消化道副作用事件数/病例数醫藥品インタビューフォーム（日本標準商品分類番号：873969）.2012年1月改訂第5版.醫藥品インタビューフォーム（日本標準商品分類番号：873969）.2012年2月改訂第5版倍欣®15411例8.13%阿卡波糖24543例23.53%临床试验和上市后调查调查病例数消化道副作用发生率*0510152025肠道排气

腹部胀气

腹泻增加2.90.041.77消化道副作用发生率（%）*0510152025肠道排气

腹部胀气

腹泻增加15.7813.271.6消化道副作用发生率（%）*15治疗剂量下倍欣®不吸收入血，药物相互作用风险低1.倍欣®说明书.2.醫藥品インタビューフォーム（日本標準商品分類番号：873969）.2012年2月改訂第5版.3.Clissold

SP,EdwardsC.Drugs.1988

Mar;35(3):214-43.4.拜唐苹®说明书.0123

(hr)C(ng/ml)

Cmax=11.75±1.22ng/ml10血药吸收曲线5倍欣®1阿卡波糖2※健康成年男性（10名），单次服用倍欣®2mg（10倍常规剂量）时，血浆及尿中没有检测出倍欣®1。※倍欣®治疗剂量下，严重肾障碍的患者（因代谢状态的变化，有可能诱发血糖控制状况的显著变化）应慎重用药1。给药方法健康成年男性10例，单次给药给药剂量2mg（10倍常规剂量）血药吸收曲线C(ng/ml)105Cmax=00

1

2

3

(hr)※健康成年者，服用200mg阿卡波糖后，约占剂量的35%自尿液排出3。※阿卡波糖治疗剂量下，严重肾功能损害（肌酐清除率＜

25ml/分钟）的患者禁用4。给药方法给药剂量300mg（6倍常规剂量）健康成年男性10例，单次给药16目录AGI类药物在糖尿病管理中的地位和区别倍欣®0.3mg:早期足量轻松达标17降糖药物疗效与药物剂量存在相关性Peper

A.

Dose

Response.

2009

Feb

9;7(2):172-92.ABAeBeBd

Ad药物剂量（log）药物疗效在一定范围内降糖药物疗效随剂量增加而增加18倍欣®0.2mg增加至0.3mg降低HbA1c更强效新谷保实（徳岛红十字医院）：根据第42届日本糖尿病学会中国四国地方会（2004年11月）制图0678HbA1C的变化5个月Mean±SD单用与磺脲类药合用7.47.06.66.26.16.7

*变更前

3个月*p<0.05

vs变更前（%）以门诊2型糖尿病患者为对象，将服用量从倍欣®

0.2

mg片剂变更为0.3

mg片剂（0.6

mg→0.9

mg/日），就变更后的血糖控制状况进行调查研究。19-0.8%-0.6%-0.4%-0.2%0.0%HbA1c（服用5个月时）自基线变化单用

联合磺脲类-0.5%-0.7%-9-6-30倍欣®0.2mg早餐后

午餐后晚餐后-2.5-2.6-3.2血糖降低（mmol/L）P＜0.001P＜0.001P＜0.001倍欣®0.2mg增加至0.3mg降低餐后血糖效果更优青木伸（札幌社保综合医院･内科）:临床与研究,73（10）,2419-2423,

1996.采用饮食及运动疗法血糖控制不佳的T2DM,根据病情服用磺脲类药或胰岛素，使空腹血糖水平（早餐前）达到5～6.7mmol/L，检测其血糖的日间变化，对餐后血糖水平达到10mmol/L以上的患者，给予倍欣®0.6mg/天或0.9mg/天，4、5日后，检测血糖的日间变化。20-9-6-30倍欣®0.3mg早餐后

午餐后晚餐后-4.2血糖降低（mmol/L）P＜0.03-4.6P＜0.02-6.6P＜0.001倍欣®0.2mg增加至0.3mg：疗效增强，胃肠道不良反应未增加武田内部药品统计单次用量(例数)0.05mg

(133)0.1mg

(115)0.2mg

(699)0.3mg

(266)0.5mg1.0mg2.0mg(35)(52)(22)

有效率(%)

100

80

60

40

20消化道症状*的发生率(%)20

40

60 80

100最佳剂量范围*消化道症状包括排气增加、腹胀、腹泻等消化道不良反应73%80%8.4%10.9%21倍欣®0.3mg强效降低新诊断患者HbA1cTakami

K,

et

al.

Diabetes

Care.

2002

Apr;25(4):658-62.治疗前

治疗后研究纳入新诊断的日本2型糖尿病患者，受试者随机分组：单纯饮食控制组、倍欣®治疗组0.9mg/天和格列本脲1.25mg/天组，评估治疗对腹部脂肪和异常代谢指标的影响。8765432106.3新诊断T2DM患者（倍欣®治疗组）8HbA1c（%）治疗前后比较：P<0.0011.7%22倍欣®0.3mg治疗1年患者血糖恢复到正常达35%Kataoka

Y,

et

al.

Circ

J.

2012;76(3):712-20.一项前瞻性、多中心、随机、开放研究，302例合并冠心病的糖耐量受损或糖尿病患者，随机接受生活方式干预（n=101）或倍欣®0.9mg/d（n=100）或那格列奈180mg/d（n=101）治疗1年，评估疗效和安全性239%23%26%6%35%42%57%基线倍欣®

治疗1年后糖耐量正常

空腹血糖受损糖耐量受损

糖尿病未进行OGTT测试35%的患者糖耐量恢复正常患者比例（%）AGI类独特的作用机制可广泛与其他多种不同机制的降糖药联合应用1.中国2型糖尿病防治指南2013版

2.纪立农等.中国糖尿病杂志.2016.24(10):865-870.

3.

Do

HJ,

et

al.

Endocr

J.

2016

Aug

31;63(8):691-702.4.Yusuke

Moritoh,

et

al.

Mol

Cell

Pharmacol

2009;1(4):188-192.SU/格列奈1促进β细胞胰岛素分泌SGLT2抑制剂2抑制肾脏葡萄糖重吸收二甲双胍1减少肝脏葡萄糖输出改善胰岛素抵抗TZD1增加靶细胞对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗AGI类3-4延缓碳水化合物吸收促进肠道GLP-1分泌改善肠道菌群DPP-4i/GLP-1RA1改善肠促胰素系统作用，促进胰岛素分泌24AGI类是中国糖尿病患者

最常用的口服降糖药物之一Ji

L,

et

al.

J

Diabetes.

2015

Mar;7(2):166-73.0.8%0%

20%

40%

60%

80%二甲双胍磺脲类α糖苷酶抑制剂格列奈类TZD类DPP-4抑制剂17.2%27.5%42.7%35.9%53.7%使用不同药物的患者比例（%）中国糖尿病患者采用两药联合治疗的患者比例高于单药治疗（45.4%

vs

35.8%）与其他OAD两药联合治疗相比，二甲双胍+AGI：低血糖风险更低（OR,

0.67;95%CI,

0.49–0.91;P=0.01）体重增加风险更低（OR,

0.62;95%CI,

0.41–0.95;P=0.03）25Meta分析：倍欣®联合其他药物强效降低HbA1c一项荟萃分析，纳入9项随机对照研究，涉及2357例2型糖尿病患者，系统评价倍欣®与安慰剂比较对２型糖尿病病人的疗效及安全性。张誉艺.药学服务与研究.2015.15(1):31-34.研究治疗组对照组权重平均差（95%CI）例数HbA1c下降（%）例数HbA1c下降（%）倍欣®+二甲双胍30-1.2130-0.678.1-0.54（-2.24，1.16）倍欣®+二甲双胍60-4.260-2.147.4-2.1（-2.8，-1.4）倍欣®+预混胰岛素30-2.315-1.328.7-1.00（-1.9，-0.1）倍欣®+预混胰岛素30-3.530-2.415.8-1.1（-2.31，0.11）合计150135100-1.5（-1.98，-1.02）26AGI类与胰岛素联用，机制互补吕波.大连医科大学学报.2013.35(5):458-460.AGI胰岛素延缓碳水化合物吸收补充外源性胰岛素27降低餐后血糖降低空腹和/或餐后血糖协同降糖024681012早餐后午餐后晚餐后门冬胰岛素309.79.888.398.218.12P＜0.0510.32餐后2小时血糖变化情况（mmol/L）门冬胰岛素30+倍欣®P＜0.05P＜0.0501020304050胰岛素用量46.535研究结束时胰岛素用量（U/d）P＜0.05使用预混胰岛素的患者，加用倍欣®显著改善餐后血糖，减少胰岛素用量吕波.大连医科大学学报.2013.35(5):458-460.

T2DM

患者随机分为门冬胰岛素30组和门冬胰岛素30联合倍欣®组(0.2-0.3mg

tid)，治疗2周后，比较两种治疗后血糖及日胰岛素用量情况，观察低血糖发生的次数。28联合基础胰岛素倍欣®0.3mg降糖疗效与阿卡波糖相似Lee

MY,

et

al.

J

Korean

Med

Sci.

2014

Jan;29(1):90-7.-0.6-0.4-0.20.0阿卡波糖倍欣®-0.72-0.70HbA1c自基线改变（%）P=0.467**-0.8*P<0.001

vs

基线一项前瞻性、随机、平行、开放、活性对照研究，基础胰岛素控制不佳的2型糖尿病患者随机加用阿卡波糖300mg/d（n=59）或倍欣®0.9mg/d（n=62）治疗24周，评估疗效或安全性29倍欣®0.3mg治疗1型糖尿病显著减少低血糖发生风险Taira

M,

et

al.

Metabolism.

2000

Apr;49(4):440-3.0%20%40%60%倍欣®

治疗前倍欣®

治疗后52%9.1%夜间低血糖发生率（%）减少42.9%在日本进行的一项研究，纳入胰岛素依赖型糖尿病患者（IDDM），患者既往有夜间低血糖发作，给予患者0.3mg倍欣®，晚餐前口服，连续使用5天30GLP-1主要由远端回肠和升结肠的L细胞分泌31Salcedo

I,et

al.

Br

J

Pharmacol.

2012

Jul;166(5):1586-99.

宁光.中国内分泌代谢.2010;26(9):增录9主要生理刺激物为富含脂肪和碳水化合物的食物本实验中给予雄性Sprague-Dawley大鼠（200-250克）小肠灌注5mM葡萄糖30min，作为对照时期，之后再进一步灌注

25、50或100

mM的葡萄糖，持续30min。分别在第一时相（30-40min）和第二时相（40-60min）阶段每隔5min收集浆膜分泌物，采用ELISA试剂盒来分析GIP、GLP和PPY的AUCreactive，统计学分析采用非配对t检验方法与5

mM葡萄糖灌注时期的数值相比较。宁光.中国内分泌代谢.2010;26(9):增录9Mace

OJ,et

al.

J

Physiol.

2012

Jun

15;590(Pt

12):2917-36.进餐后GLP-1分泌呈双相性第一时相：食物接触上部小肠K细胞，刺激GIP分泌，通过神经内分泌调节间接刺激GLP-1分泌第二时相：营养物质直接刺激L细胞分泌GLP-1第1时相

第2时相P<0.05第1时相

第2时相第二相分泌*与刺5

激mM的葡GLP-1分泌尤萄糖为相重比：要倍欣®延缓碳水化合物吸收有利于刺激GLP-1分泌Nauck

MA,

et

al.

Diabetologia.

2011

Jan;54(1):10-8.正常的糖吸收模式糖空肠回肠大肠十二指肠吸收部位较为集中糖倍欣®延迟的糖吸收模式空肠回肠大肠十二指肠消化吸收过程延长分泌GLP-1的L细胞主要分布在小肠远端33本实验，根据糖化血红蛋白、血糖、血胰岛素，血DPP-4活性、体重分组，把7周龄的糖尿病小鼠（ob/ob鼠）分为4组（每组6只），实验期间分别给予包含倍欣®0.001%（1.4mg/Kg/天）、倍欣®0.005%（6.5mg/Kg/天）、0.03%吡格列酮（46.8mg/Kg/天）的饮食，对照组ob/ob鼠及正常对照小鼠（？/+鼠）给予不含药物的饮食（vehicle饮食），给药28天后检测小肠近端、远端和结肠处的GIP和活性GLP-1水平。1.Moritoh

Y,

et

al..J

Pharmacol

Exp

Ther.

2009

May;329(2):669-76.倍欣®刺激小肠远端和结肠的GLP-1第二相分泌肠道活性GLP-1含量（pmol/g）Vs.对照组ob/ob鼠*P≤0.025（单尾

Williams’检验）#P≤0.025（单尾

Shirley-Williams’检验）对2型糖尿病患者24例，每天餐前口服给药倍欣®0.3mg，在给药前和给药后12周进行饮食负荷试验，检测对肠促胰岛素的影响。1.Narita

Tet

al.

Diabetes

Obes

Metab.

2012

Mar;14(3):283-7.倍欣®0.3mg显著升高2型糖尿病患者活性GLP-1浓度0246810活性GLP-1

AUC（pmol·hr/L)给药前

12周后8.510.1P＜0.05n=24n=24mean±SE2468100分钟后30分钟后60分钟后（pmol/L)120分钟后*倍欣®给药前给药倍欣®12周后P＜0.05（vs给药前）活性GLP-1浓度0倍欣®0.3mg促进GLP-1分泌优于阿卡波糖GLP-1可葡萄糖依赖性降低餐后血糖SHIMA

K,

et

al.2016.

IDF

Poster.PD-20486∆活性GLP-1（pmol/L）不同AGI对活性GLP-1水平的影响治疗前治疗后P＜0.05P＜0.0520倍欣®

阿卡波糖一项随机对照研究，未使用过口服降糖药物的2型糖尿病患者，随机接受倍欣®0.9mg或阿卡波糖300mg治疗12周，评估阿卡波糖和倍欣®单药对GLP-1水平的影响36阿格列汀基础上，加用倍欣®0.3mg进一步改善餐后血糖Kurozumi

A,

et

al.

J

Diabetes

Invest.2013.4(4):393–398.一项临床研究，纳入接受阿格列汀治疗餐后血糖仍较高的2型糖尿病患者，加用倍欣®0.9mg，评估联合治疗的血糖波动情况