机体对药物的作用(药动学)

第三章机体对药物的作用（药动学）主要研究机体对药物的处置过程药物颗粒药物制剂崩解或释放胃肠道肝溶解胆汁粪便吸收途径：胃肠，舌下，直肠，眼，鼻粘膜，肺泡，皮肤等。作用部位生物效应代谢产物排泄中央室（血液）游离型蛋白结合型重吸收代谢（灭活，活化）（尿、胆汁等）（肾小管、肝肠循环）分布外周室（组织）组织储存体外第一节药物的体内过程一，药物的跨膜转运生物膜：细胞外表质膜和细胞内各种细胞器膜的总称。(一)被动转运特点：（1）由高浓度侧向低浓度侧转运（2）速度与膜两侧浓差成正比（3）不消耗ATP（4）无载体1,简单扩散指脂溶性药物可溶于膜脂质而通过细胞膜。⑴药物的油水分配系数越大越容易通过。⑵大多数药物的转运属于简单扩散。

R=D，A（C1-C2）/XD，：扩散常数，R：扩散速率，A：膜面积，（C1-C2）：浓度梯度，X：膜厚度弱酸性药物HA[H+]+[A-]Ka=[H+][A-]/[HA]

pKa=pH+[HA]/[A-]当[HA]=[A-]时，pKa=pHpKa：是药物解离50%时，体液的pH值。弱碱性药物BH+H++BKa=[H+][B]/[BH+]pKa=pH+log[BH+]/[B]当[BH+]=[B]时，pKa=pHpKa：是药物解离50%时，体液的pH值。2，滤过（过滤）又称水溶扩散,是水溶性的药物，借助流体静压和渗透压转运到低压侧的过程。（1）分子量<100（2）直径<膜孔（3）极性分子、O2、CO2等气体可通过（4）甘油难通过，葡萄糖不能通过3，易化扩散又称载体转运。特点：（1）需要载体，既通透酶（permease）（2）不需要ATP（3）由高浓度侧向低浓度侧转运（4）有饱和现象和竞争性抑制现象例:葡萄糖红细胞,胆碱神经末梢(二)主动转运又称逆流转运。特点：（1）需载体（2）消耗ATP（3）由低浓度或低电位侧向高浓度或高电位侧转运（4）有饱和现象和竞争性抑制现象例：Na+-k+-ATP酶,Ca2+-Mg2+-ATP酶（三）膜动转运（cytosis）指大分子转运伴随膜运动。1,胞饮（pinocytosis）:又称吞饮或入胞，指液态蛋白质或大分子物质，可通过生物膜内陷形成吞噬小胞，进入细胞内。2，胞吐（exocytosis）:又称胞裂外排或出胞，指液态大分子，可从细胞内转运到细胞外。例：胞饮：垂体后叶素粉剂经鼻粘膜吸收胞吐：腺体分泌，递质释放二、药物的吸收和影响因素（一）药物的吸收吸收:指药物自用药部位进入血液循环的过程。1，消化道吸收（1）主要为被动吸收（2）分子量越小，脂溶性越大，越易吸收（3）非解离型，比解离型易吸收小肠是消化道吸收的主要部位理由：（1）有绒毛，吸收面积大（2）蠕动快（3）血流量大（4）pH范围广（4.8-8.2）（5）除简单扩散外，还有主动转运和易化扩散2，注射部位的吸收（1）主要沿CT组织扩散，再经毛细血管和淋巴吸收（2）常以简单扩散或滤过方式吸收（3）肌注比皮下注射吸收快（4）水溶液吸收快，油剂和混悬剂吸收慢（5）休克时，宜静脉给药3，呼吸道吸收（1）脂溶性小分子、挥发性药物或气体可从肺胞吸收（2）3-10μm颗粒可达细支气管，<2μm可进入肺胞,粒径过大可停留在支气管,粒径过小可随气体排出4,皮肤和粘膜吸收皮肤吸收能力差,粘膜比皮肤吸收能力强。（二）影响吸收的因素1，药物的理化性质（1）水和脂肪都不溶的药难吸收（2）硫酸钡不吸收，氯化钡易吸收2，首关效应有的药物口服后,经肠粘膜和肝代谢，使进入血液循环的药量减少，这种现象叫首关效应3，吸收环境（1）胃的排空、肠蠕动的快慢①推进性蠕动过快影响吸收。②适宜的蠕动有利于药物与肠壁接触，利于吸收。（2）胃肠内容物的多少和性质①内容物过多，影响药物与肠壁接触不利吸收。②油及脂肪可促进脂溶性药物吸收。三，药物的分布和影响因素分布：指药物随血液循环转运到各个组织器官的过程。影响因素：1，与血浆蛋白结合结合形式的药物①不能跨膜转运；②不能被代谢或排泄；③暂时储存在血液中，无生物活性所以，结合率高，消除慢，维持时间长2，局部器官血流量药物可迅速分布到血流量大的组织器官,达到平衡。肝、肾、脑、心血流量顺次减小。重分布：药物首先分布到血流丰富的组织器官,然后再向分布容积大的组织转移,称为重分布。例：硫喷妥钠脑脂肪分布分布效应3，组织的亲和力

药物在与其亲和力高的组织分布较多。例：①碘甲状腺②钙骨骼③汞、砷肝、肾4，体液的PH和药物的理化性质细胞内pH7.0，细胞外pH7.4∴

弱酸性药易自细胞内向细胞外转运口服NaHCO3可使血液及尿液碱化，促进弱酸性药物（如巴比妥类药物）由组织向血液和尿液转运，促进排出，解救中毒。5，体内屏障

血脑屏障：是位于血-脑，血-脑脊液，脑脊液-脑三者之间的屏障，它可限制某些物质进入脑组织。①毛细血管内皮间的紧密联结②基底膜外有星形胶质细胞覆盖

血脑屏障示意图

蛛网膜下腔硬脑膜窦脉络丛血管系统软脑膜硬脑膜脑室胎盘屏障胎盘将母亲与胎儿血液隔开，起屏障的作用。通透性与普通的生物膜无明显差别一般药物均可进入，脂溶性高易通过因有时间延搁，使药物进入的较少易通过胎盘且对胎儿有毒的药物，孕妇禁用四，药物的代谢指药物在体内发生的结构变化，大多数药物主要在肝脏代谢。（1）第一相：氧化、还原、水解。（2）第二相（结合反应）：与内源性结合剂（葡萄糖醛酸、甘氨酸）结合，或乙酰化、甲基化结合。药物代谢的目的1，使药理活性改变：灭活：由活性药物转化为无活性的代谢物。活化：由无活性或活性较低的药物转化为有活性或活性较高的代谢物。2，使脂溶性药物转化成极性大或解离型，水溶性增加，利于经肾排出。药物转化的最终目的是促使药物排出体外。（二）肝微粒体酶系

是混合功能氧化酶系存在于肝细胞内质网上，可催化药物等外来性物质的代谢，主要的氧化酶系是细胞色素P-450。肝微粒体酶系氧化药物的过程图如下：P-450-Fe2+药物O2P-450-Fe2+药物O2P-450-Fe3+药物O2P-450-Fe3+药物P-450-Fe3+P-450-Fe3+P-450-Fe3+P-450-Fe2+e2－b5ob5rFpbrFpboNADHNAD药物药物O22-H2O药物哦哦药物药物e2－e2－FparFpaoNADPHNADP+①②③④⑤O22,药物对肝微粒体酶系的影响（1）酶的诱导指某些药物可使肝药酶合成加速或降解减慢。如：苯巴比妥、水合氯醛、甲丙氨脂、苯妥英钠、利福平等。意义：可加速自身代谢和其他药物代谢。如：①苯巴比妥可加速双香豆素代谢

②苯巴比妥预防新生儿脑核性黄胆（2）酶的抑制

指某些药物可抑制肝药酶的活性。如：氯霉素、对氨水杨酸、异烟肼、保泰松。意义：可减慢自身代谢和其他药物代谢。如：氯霉素可减慢苯妥英钠的代谢。苯巴比妥加速双香豆素代谢苯巴比妥氯霉素抑制肝药酶氯霉素苯妥英钠五，药物的排泄

药物及其代谢产物经不同途径排出体外的过程。（一）肾排泄肾是最重要的排泄器官。1，肾小球滤过肾小球毛细血管膜孔较大,滤过压高,除结合型药物一般都能滤过。2，肾小管的重吸收和分泌（1）弱酸或弱碱性药物，在肾小管能以简单扩散的方式重吸收。碱化尿液促进弱酸性药排出。（2）有些弱酸或弱碱性药物，以不同的非特异性载体从近曲小管分泌排泄。该载体特异性不高，两个弱酸（或弱碱性）药物，经同一载体分泌时，可发生竞争性抑制。如丙磺舒和青霉素。（二）胆汁排泄1，许多药物经肝排入胆汁，由胆汁流入肠腔，随粪便排出。有些药物可在肠腔重吸收，重新回到肝，形成肝肠循环。2，有肝肠循环的药物（洋地黄）作用时间延长，中毒时可采用洗胃，导泻等方法，促进排泄。（三）乳汁排泄乳汁偏酸，有利于弱碱的排出。有乳汁排泄的药物，应考虑对乳儿的影响（四）其他1，肠液，唾液，泪液和汗液2，呼吸道可排出挥发性药物和气体第二节药动学基本概念一、血药浓度-时间曲线三,生物利用度生物利用度：是药物制剂被机体吸收的速率和程度的一种量度。

AUCpo/Dpo

AUCiv/DivAUCt/Dt

AUCr/Dr×100％绝对生物利用度=×100％相对生物利用度=四，表观分布容积表观分布容积（Vd）：是药物在体内分布达到动态平衡时，体内药量与血药浓度的比值。描述药物分布的情况，表示药物在组织中的分布范围广不广。

Vd

越大，血药浓度越低；

Vd

越小，血药浓度越高。五,速率过程和有关参数

一级动力学：单位时间内消除恒定比例的药物。dC/dt=-kC，积分后得Ct=C0e-kt，取自然对数得㏑Ct-㏑C0=-kt，转为常用对数后logC0-logCt=kt/2.303当Ct=½C0时,则

t½=0.693/KK：消除速率常数，C：血药浓度，t½：消除半衰期（血药浓度下降一半所需要的时间）消除曲线和血浆半衰期血浆消除半衰期(t½)：血药浓度下降一半所需要的时间.2,零级动力学单位时间内消除等量的药物，也称恒量消除。消除量与血药浓度无关，是体内药量过大，超过机体最大消除能力所致。

dC/dt=-k0

t½=C0/2k03,非线性动力学以主动转运（胺泵）或以易化扩散（葡萄糖，甲氨蝶呤通透酶）方式转运的药物或降解受酶活力限制的药物呈饱和现象，过程复杂低浓度时，呈一级动力学消除，高浓度时呈零级动力学消除。非线性动力学4，清除率

单位时间内，从体内清除表观分布容积的部分，即每分钟有多少毫升血中的药量被清除。肾清除率（CLr）和肝清除率（CLh）

CL=CLr＋CLh＋其它六,房室模型假设人体分为若干个房室，药物进入机体后便分布在这些房室中。常用的有一室和二室模型。1，一室模型是认为药物进入体内后，迅速均匀分布到全身体液和各器官中，达到动态平衡。2，二室模型是认为药物进入体内后，先分布到中央室（如血液和心、肝、脑、肾等血液丰富的器官），再缓慢地分布到周边室。七，多次用药和给药方案稳态血浆浓度（Css）或坪浓度：给药量与消除量达到动态平衡时的血浆药物浓度。

图多次静脉注射或静脉滴注后的时－量曲线a.静脉注射；b.静脉注射（D/t1/2）；c.静脉注射（2D/t1/2）；d.静脉注射首次量2D、后D/t1/21，等剂量等间隔多次给药

Css的高低与每日总量成正比波动幅度与每次用药量成正比约4-5个t½血药浓度达95%坪浓度2，负荷量与维持量首次服用负荷量，使药浓迅速达坪浓度

负荷量加倍可在一个半衰期达到坪浓度。体内药量的时-量（效）关系

时－量（效）关系曲线时－量（效）关系曲线演讲完毕，谢谢观看！EXECUTIONNEW202X/01总经理执行力提升训练xxxx企业管理咨询有限公司主讲：01.关于执行——综述点击此处添加正文。03.保障制度体系的高效运行点击此处添加正文。05.提升管理者的执行力点击此处添加正文。02.建立执行型的企业文化点击此处添加正文。04.选拔执行型人才点击此处添加正文。目录企业缺乏执行力的后果一、关于执行——综述缺乏执行力，战略变形缺乏执行力，制度纸上谈兵缺乏执行力，计划打折或偏向缺乏执行力，企业丧失机会缺乏执行力，组织失去生命力一、关于执行——综述为什么执行难？有无数的人拥有卓越的智慧，但只有那些懂得如何执行的人获得成功。无数的企业拥有伟大的构想，但只有那些懂得如何执行的公司获得成功。一、关于执行——综述执行：一个被长期忽视的主题■破落贵族之后刘备，通过广施仁德，远播贤名，使得文有卧龙、凤雏辅佐，武有关、张、赵云鼎力相助，逐步实施三分天下的战略方针，最终以一介织席贩履的庶民成为开创蜀国大业的一代君王。战略：得人心者得天下失人心着失天下执行：文：三顾茅庐武：三结义一、关于执行——综述执行是什么？为什么一介织席贩履的庶民会成为一代君王？■有人作过统计：在世界五百强里面，美国西点军校毕业出来的懂事长有一千多名，副的也有二千多名，总经理然后董事一级以上的是五千多名。■任何一个商学院都没有培养出来这么多！一、关于执行——综述执行是什么？为什么任何一个商学院都没有西点军校培育的这么多优秀人才准时、守纪、严格、正直、刚毅，正是企业优秀员工必备的素质。一、关于执行——综述西点军校对学生的要求海尔如何从一个集体小厂成为中国家电巨头？战略：服务支撑品牌执行：服务队伍超一流的执行能力一、关于执行——综述执行是什么？为什么张瑞敏能够将海尔从一个集团小厂建成中国家电巨头？■在我们从事的每一个行业都成为第一名或第二名，我们将通过革命性的变革，使之既具有大公司的强势又具有小公司灵活精干。因为GE拥有这样一个制度化的高效系统，GE可以做到所有的重大战略举措一经提出，在一个月内就能够完全进入操作状态，而且总是可以在第一个循环就能在财务上获得很好的效果。——GE2001年年报一、关于执行——综述执行是什么？为什么GE夸口：所有的重大战略举措一经提出，在一个月内就能够完全进入操作状态■重要的是你能够做到多少好点子，而不只是想到多少好点子一、关于执行——综述GE管理基本理念：管理简单化（Managinglessismanagingbetter）一、关于执行——综述中国企业为什么普遍缺乏核心竞争力?——执行力太差

一、关于执行——综述执行力问题是由三大原因造成的——文化原因：由于文化导致的执行问题制度原因：由于制度导致的执行问题人员原因：由于管理水平导致的执行问题1、中国是一个人治社会，我们讲究“用人不疑，疑人不用”，能人第一，制度第二，而现代企业制度讲究的是“用人要疑”，制度第一，能人第二。2、中国是一种清淡文化，我们讲究“大道无术”，缺乏量化管理传统，而现代企业管理讲究“大道有术”—量化管理。3、中国是一种面子文化，我们讲究“以情理服人”，情在前，理在后，而现代企业是一种利益文化，讲究“以理情服人”，理在前，情在后。一、关于执行——综述文化原因导致的执行问题：制度变形，结果是再好的制度也执行不下去；熟人环境里永远实现不了职业化自己做（能人体制）执行就是做事别人做（法治体制）一、关于执行——综述制度原因导致的执行问题：1、真正的执行的根本出路在于对原则的始终追求，世界上所有伟大的执行人才心中都有一个伟大的原则，所以执行是一种战略，是一种对实现原则的不断选择的过程。2、员工是最大的资产，执行力问题的真相实际上是，如果没有执行，那么公司就会是负债，就必然导致公司的衰亡，执行就是将人力资产负债转化为赢利。（与财务并不完全一致）3、优秀的执行人才是免费的，平庸的人才是昂贵的，当领导人缺乏勇气与任人唯亲时，这就意味着企业最大的资产被浪费了。一、关于执行——综述人的原因导致的执行问题：管理者的基本职业认知提升执行力需要职业化管理是什么？管理就是运用手中的资源去达到目标计划组织领导控制人财物技讯时管理者应努力追求个人成就绩效管理就是监督和控制业务与管理的轻重管事与管人注重过程与注重结果管理者主要是对他们的上级领导负责管理者的六大雾区中层管理者的角色功能承上承担单位职责达成组织目标执行上司的指示启下做好组织的管理带领团队达成任务使各项资源充分有效发挥平行间协调公关中层管理者的角色功能

描述你心中所期待的上级描述你心中所希望的部属小组汇总课堂活动

中层管理者的角色功能一：下属作为下属的角色——职务代理人作为下属的四项职业准则作为下属职业经理常见的角色错位准则一你的职权基础是来自于上司的委托或任命准则二你是上司的代表，你的言行是一种职务行为准则四在职权范围内做事（不要错位）服从并坚决地执行上司的决定（不论对与错）职业准则作为下属的四项职业准则

准则三作为下属职业经理常见的角色错位错位一：民意代表错位二：领主（善意的；无意的；有意的）错位三：向上错位错位四：自然人（同情；沉默；反对；支持）我们的使命，主要是为了实现和上级的目标，或者是为了完成组织的目标中层管理者的角色功能二：同事职业经理之间是“内部客户关系”不能把对方看成客户的原因分析内部客户的原则和理念内部客户服务的四个特性实现内部客户服务的保障职业经理之间是内部客户关系良好的客户服务的特征是：充分了解客户的需求及时、周到让客户满意您是我的客户！职业经理之间是内部客户关系

如果公司里的全体经理，都能够以对方为客户，都将对方的满意视为自己职责履行好坏的标准，根据对方实现工作目标所需要的相应支持安排自己的工作。那么，这将是一个不可战胜的、高绩效的团队，一个“梦之队”、一个“胜利之师”。不能把对方看成客户的原因分析外部客户是我们的“衣食父母”，得罪不起。而内部却没有这样的意识；通常情况下人们比较认同“管”与“被管”的角色；都认为自己职责的价值最大；对职责理解的偏差。内部客户的原则和理念其他经理与我之间是客户关系，他是客户，我是供应商；同事是我的衣食父母；将同事当作是外部客户（虚拟各部门为独立的公司）；克服“客户陷阱”；从以职责为中心，向内部客户的需求为中心转变；让内部客户满意实现内部客户服务的保障在内部，以内部客户为中心建立工作流程和工作目标；建立以内部客户满意为导向的绩效考核体制；建立相应的奖惩和淘汰机制。持续的训练，所有经理都能养成一种正确的行为习惯。中层管理者的角色功能三：上司经理人角色的七大变化在工作内容上，从做业务到做管理；在实现方式上，从野牛型到野雁型；在工作方式上，从个性化到组织化；在人际关系上，从感情关系到事业关系；在目标上，从个人目标到团队目标；在工作力度上，从守成到变革；在管理方式上，从指挥到授权角色认知管理能力业务能力业务员型精英型堕落型官僚型高阶方针先见力创造美天好人情变革权放心人性化中阶方法计划力改善善人恶人理应变责操心合理化基层行动实行力维持真地戆人法不变利安心标准化中层的角色企业执行力执行综述建立执行型的企业文化保障制度运行选拔执行型人才管理者的执行能力企业执行力的系统模型01.关于执行——综述点击此处添加正文。03.保障制度体系的高效运行点击此处添加正文。05.提升管理者的执行力点击此处添加正文。02.建立执行型的企业文化点击此处添加正文。04.选拔执行型人才点击此处添加正文。目录二、建立执行型的企业文化一曲“敖包相会”使得内蒙古的敖包名声远扬。去过内蒙你就会知道，原来此“敖包”并非是蒙古包，而是一种由大小石块堆积而成的圆形的实心的包状“建筑”。在敖包上面，竖立有木幡杆，上面还挂有一些五色彩带。在蒙古语中，敖包就是“堆”的意思。它通常建在山顶、湖畔或者滩中醒目之处。据说在敖包旁绕三圈，然后再拣三块石头丢到包上，这样就会得到神灵的庇佑；并且，每年阴历六月举行的“祭敖包”的宗教活动也是蒙古人最隆重的仪式之一。然而经过考证，敖包先于神学的意义却是一种草原中的导航标志。按理说，建造路标是人人得益的事情，并且，牧民每每遇到路标时奉献几块石头也不是什么难事，然而，放牧时还要留意石块并且一路要携带直到遇到路标，的确是件辛苦的活。更何况有那多人贡献，某个人的几块石头也就无足轻重了。但是如果大家都这么想，那么路标的建设成本的分担就变得棘手了，谁都需要路标，但是谁都有让别人去添砖加瓦自己却坐享其成的心态，最终好事难成。

聪明的蒙古人的解决方案让人拍案叫绝，他们赋予了功能性的路标以宗教的意义，让路过的每个人，都自觉地对发挥路标功能的敖包进行建设，在祈福中，完成了自己的贡献。并非虚构的故事——敖包的故事告诉我们：没有信仰，制度就形同虚设；没有信仰，就不会产生执行力。二、建立执行型的企业文化企业文化——企业的社会运行机制二、建立执行型的企业文化企业文化——企业的核心价值体系，企业的社会运营机制企业运行系统分析：

企业运行的基本硬件系统：——战略、组织结构、流程、制度等

企业运行的基本软件系统：——文化，以及由此产生的人的信念、理念与行为习惯操作层制度层理念层企业文化建设的关键：由文化理念转化为行为习惯执行型文化的基本作用模式二、建立执行型的企业文化执行型文化的基本要素责任结果导向客户第一务实精神速度高标准团队协作问题分析：国企、民企、外企执行文化的差异二、建立执行型的企业文化二、建立执行型的企业文化企业文化就是老板文化？在外企里，员工喜欢把自己的上司称为老板，在民企或国企里员工通常把企业的创始人或出资人称为老板，而自己的上司称为领导。“BOSS”的另一释义：“有支配权的人”。在外企里你的上司绝对是可以决定你是否在这个职位继续工作的人，所以在外企里你的上级既是领导也是老板，而在中国的民企或国企里却未必如此，这就是老板文化的差异从转变观念开始领导的行为决定其他人的行为从细微的变化开始自上而下的运作模式：高层研讨——确定方案（行动