尼群地平生产工艺

尼群地平生产工艺(施晓群赵琴)摘要：尼群地平为钙通道阻滞药。根据＜中国药典)2005年版二部收载的尼群地平质量标准，其中提高了有关物质检测项。其制剂也相应的增加了有关物质的检测，我们针对尼群地平的质量研究对尼群地平的合成工艺进行了改进。以间硝基苯甲醛为原料。在催化剂浓硫酸催化下与乙酰乙酸乙醋在45〜65°C保温2.5〜3h。分离。干燥得缩合物，再经环合反应得成品。经过工艺改进后的尼群地平成品得率高。其质量检测时的有关物质、含量及其他检测项目均能合格，缩短了生产周期，同时产品质量也得以提高。关键词：尼群地平，又称硝苯甲乙比啶，分子式：C18H20N2O5,本品为黄色结晶或结晶性粉末，无臭无味，遇光易变质。本品在丙酮、氯仿中易溶，在甲醇或乙醇中溶解，在水中几乎不溶。属于抗高血压药。本药为选择性作用于血管平滑肌的钙拮抗剂。不良反应有头痛、眩晕、心悸、恶心、口干等，停药即消失。合成路线：一、实验制法：、P-氨基巴豆酸甲酯将乙酰乙酸甲酯100ml(0.93mol)，无水乙醇20ml加入反应瓶中，冰盐浴冷却，通干燥氨气4h，冷冻过夜，抽滤固体用无水乙醇重结晶得白色结晶89g,mp82~83C，收率90%(文献［4］:mp82~83°C，收率76%)。、2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸乙醋将乙酰乙酸乙酯4O.5ml(0.32mo1)加入反应瓶中，在冰盐浴冷却及搅拌下滴加浓硫酸3.8m1.搅拌5min分批加入间硝基苯甲醛24g(o.16mol)，搅拌4h，冷冻过夜，抽滤，水洗至pH5.得淡黄色结晶32.6g，mp103-1073°C，收率78%(文献［4］：mp106C收率85%)。、尼群地平将6-氨基巴豆酸甲酯10.1g(0.09mo1)和乙酰乙酸乙醋23.5g(0.09mo1)加入反应瓶中，于搅拌下加热至75°Co轻微减压，在78〜84。C反应4h，放置过夜，抽滤，无水乙醇重结晶，得有荧光的黄色结晶性粉束26.7g，mp158~159C，收率80.5%(文献［4］:mp158~159°C，收率78%)，符合省药品标准。路线：

2+CH3COCH2COOC2H5+氨化试剂四、(1)(2)五、0, ?y 厂CHq(JJ—CHO+CHg—g—C——建地工CAfNCh Nth厂。Q—^V3-硝基隹甲酵W乙酰乙酸乙Si U3-硝基节又基乙酰乙酸乙维o yYfr『i+ %%寺曾NH2 yHr3-菟基e豆酸甲酷 i尼群地平参考文献：［1］ MeyerHetal:Arzneim-ForschI981.51：407［2］ 陈修：药学学报1985,18：58［3］ (Span1987.556940.I986.548964；1986.548555):(GetOffen1988,3222367.CA1988.109：1288391：1987107：99621f；1987,lO7:39621984.［4］ 李春秋：广东化工1984,(2)：17［5］ 张嫡群：本刊1984,(4)：41［6］ 杨春艳.尼群地平合成工艺改进［J］。内蒙古石油化工，2006,2,40［7］ 宋泽运，杨爱华，毛阿莉.两步法合成尼群地平的工艺改进［J］。常德师范学院学报，2000、6,12(2),50~51［8］ 张邦乐，何炜，李晓晔，朱玉屏，钙拮抗剂尼群地平的合成新工艺［J］。第四军医大学学报，2001,