微生物制药学-绪论-课件

微生物制药学MicrobialPharmaceutics1医学资源绪论概述1

微生物制药工业2研究进展3学习方法42医学资源概述微生物制药

研究对象

微生物在其生命活动过程中产生的，能以极低浓度抑制或影响其它生物机能的低分子量的代谢物。能以极低浓度抑制或影响其它生物机能的微生物或微生物的代谢物。3医学资源微生物制药

利用微生物技术，通过高度工程化的新型综合技术，以利用微生物反应过程为基础，依赖于微生物机体在反应器内的生长繁殖及代谢过程来合成一定产物，通过分离纯化进行提取精制，并最终制剂成型来实现药物产品的生产。4医学资源药用发酵产品分类生物来源作用对象作用机制化学结构青霉菌放线菌抗菌药抗肿瘤药抗病毒药除草剂酶抑制剂免疫调节剂抑制细胞壁合成药抗生素影响细胞膜功能药干扰蛋白质合成药抑制核酸合成药抑制生物能量反应药维生素氨基酸核苷酸甾体激素酶及酶抑制剂5医学资源重要概念回顾最小抑制浓度（mininuminhibitoryconcentration,MIC）抑制谱药物活性毒性6医学资源化疗指数抑制曲线药物敏感性药物的相互作用7医学资源应用：治疗和预防疾病；作为研究工具8医学资源微生物制药工业历史沿革

传统微生物制药技术的产生现代微生物制药技术的产生中国微生物制药业的发展过程

9医学资源

LouisPasteur

法国人，开创了药物微生物技术的新时代

AlexanderFleming苏格兰人，发现青霉素及其治疗传染性疾病的功效，1945年获得诺贝尔生理医学奖SelmanAbrahamwaksman美国人，对土壤微生物产生抗生素物质进行了系统和开创性工作，发现了抑制肺结核的链霉菌素，1952年获得诺贝尔生理医学奖10医学资源基因工程技术、原生质体融合技术、突变生物合成技术、微生物转化11医学资源研究进展挑战与应对12医学资源20强的股东回报(98年前5年）0102030405060辉瑞Pfizer利来EliLilly先灵宝雅Schering-Plough墨克Merck&Co.施贵宝BMS强生J&JAHP史克SB诺华NovartisAbbottZenecaGWHMRTakeda罗氏Roche拜尔BayerRhonePoulencAstraPharmaciaUpjohn*行业平均22%20强平均29%股东回报率%TSR医药行业曾经是一个很舒适的地方13医学资源至今为止医药行业的新药研发模式还算成功研发500个验证的目标一个待筛选库有1-2百万个化合物专利对研发的鼓励作用主要病症的治疗覆盖分阶段新药发展，财务与人力风险控制大量临床试验营销创新药价格高多国家或全球推出大量推销与对病人的直接宣传(DTC)周期管理以取得最大回报购买专利来保证治疗药经营特权的延续这一成功服务医药业务人员50年的运作模式正在失去效益。14医学资源医药行业的发展回顾90年代是医药行业的黄金年代，1993年到2000年中期:FT医药指数: +350%2001-2002年FT指数跌 -50%投资团体对医药行业产生怀疑能量失衡研发生产力的降低专利到期治疗药竞争加剧15医学资源30354045505560658586878889909192939495969798990510152025303540每年的研发（R&D）费用($billion)每年开发的新化合物实体（NCE）

4570研发效率在下降

在过去10年，研发成本飙升，但每年上市新药数目下降16医学资源在今后几年只有14种潜在重磅炸弹药CrestorExantasubstanceppitavastatin(US,EU)pregabalincethromycin预期每年销售达$10亿美元的畅销药 2003 2004 2005 2006Adalimubab(D2E7)Source:Datamonitor,TheNextGenerationofBlockbusters,2002oralinsulinIressaPKC-betainhibitorZetiaArcoxiaCOX-198avasimibe17医学资源跨国药企对重磅炸弹药品种更为依重少数药品的价值贡献越来越举足轻重，几乎超过了80%。市场上只有不到4%的药品的年均销售额在5亿美元以上。可以说，一个畅销新药的成功几乎能完全提升一个企业。18医学资源治疗药竞争加剧Source:ScripMagazine(Sept97),PwCCelebrex/Vioxx1998012345678910Invirase1995Recombinate1992Diflucan1990Prozac1988Mevacor1987AZT1987Seldane1985Capoten1980Tagamet1977Inderal1968YearsofexclusivityRelenza/Tamiflu.199910years2months!6years19医学资源到2005年，前一百位的处方药中有53%将专利到期，它们在1998年的销售收入达到530亿美元——几乎都是畅销药。专利到期对公司价值的影响是巨大的，曾有药企的某专利到期药品在两个月内失去了80%的市场份额。无专利专利保护2000年2005年PercentageofU.S.RxMarketFacingNewGenericCompetition2000年以来，将有大量专利药品面临到期……20医学资源重磅炸弹药缓慢推出与专利到期对研发的巨大压力……两者都将焦点对准了研发，但研发产出效益始终低迷，无法弥补专利到期的损失。30354045505560658586878889909192939495969798990510152025303540年度研发支出新药上市NCEs$Billion2550450070研发支出销售收入20强的年均研发新药不到一个，却要为一个新药的研发花费7亿美元，而单品销售收入为近2亿美元——如果持续这一水平，意味着投资回报很快会降到零点。21医学资源跨国药企股东回报滑波……尤其是2000年之后，剧烈下滑几乎波及所有跨国药企，特别是制药巨头们-20-100102030405060PharmaciaPfizerLillySchering-PNovartisRocheBMSJ&JMerckWyethSan-SynAbbottBayerGSKScheringAGTakedaAmgenAventisAZSankyo截止到2002年6月的TSR截止到98年3月的TSR全球医药企业20强98年和02年投资回报比较22医学资源

新产品上市

缩短时间

购买专利药品协同开发/联盟

全球同时推出提高收入–现有产品市场更深的渗透/DTC

产品周期管理/OTC

产品线延伸协同推销加价

降低成本

提高运营有效性

资产使用许多医药公司使出浑身解数来化解危机合并也不是长久之计-通过对行业的193个合并了解到，89%公司在第三季度面临销售滑坡Source:*MatthiasM.Bekier,AnnaJ.Bogardus,andTimOldham,"WhyMergersFail,ConductedSouthernMethodistUniversity23医学资源至2010

年，预测销售增长较低01002003004005006002001200220032004200520062007200820092010$billionLaunchedsince2001($bn)Inmarketin2001($bn)CAGRof9%isOutofReach7008002001-2010全球制药工业产品销售24医学资源现有的模式正受到很大的挑战研发生产率治疗药的竞争医生对某种药的使用时间支付者成本控制25医学资源医药行业的未来痛定思痛的时候到了新的产品开发模式提供了美好的前景一种以“疾病为导向”的方式释放分子科学的能量新方式将转变从被动为主动医药研发过程以结果为导向的营销将代替大兵团销售人员新药的分销将需要新的模式定义新药的先决条件将促成新的业务模式26医学资源对疾病的重新定义…

过去肺病COPD慢性阻塞性肺疾病哮喘器官现在COPD慢性阻塞性肺疾病哮喘

支气管炎症状加重吸烟损害

气管炎症ARDS遗传过敏阻塞症状疾病变化免疫调节肺气肿病理BHRLungDisease未来IgE

路径转录激活因子IL5路径嗜酸性粒细胞趋化因子嗜中性粒细胞激活

-1-抗胰蛋白酶蛋白酶等等

生物分子遗传易感性/环境神经肽上皮调节上皮分化27医学资源将引导未来的治疗方法现在LungDiseaseCOPD慢性阻塞性肺疾病

哮喘

器官目前COPD慢性阻塞性肺疾病

哮喘

支气管炎症状加重吸烟损害

气管炎症ARDS遗传性过敏阻塞症状疾病变化免疫调节肺气肿病理学BHRLungDisease未来IgE

路径转录激活因子IL5路径嗜酸性粒细胞趋化因子嗜中性利细胞激活

-1-抗胰蛋白酶蛋白酶等等生物分子遗传易感性/环境神经肽上皮调节上皮分化类固醇b阻断剂吸入性内皮质激素吸入性内皮质激素b阻断剂表面活性剂蛋白酶抑止剂嗜中性粒细胞胰肽酶抑止剂抗IgE

抗体CCR5抑制剂IL5抗体Stat-6反义28医学资源创新思考才能带来机会与效益100%病人群体0%50%分子诊断的进展以及目标治疗的评估

有效性和可容忍的副作用

不能顺应和不能坚持对病人监测以及临床证据

易感人群的预防治疗针对疾病易感性的分子标志关键的驱动点普遍的错误诊断更好地定义疾病类型疾病状态、严重性和预后的生物标记

29医学资源目标治疗的解决方案组成

在特殊疾病的人群中，对特殊疾病病理学充分了解的基础上获得的有效靶点，这种靶点是生物分子而不是化学分子。

处方后可以有效地改善疾病，但是要有提供有效性的结果数据和疾病发展的标记。另外，要有一个诊断、治疗和支持病人的服务网络来支持。

30医学资源目标治疗方案将成为未来的主要赢利模式

80s90s00s10s20s传统产品高集中产品目标治疗方案药厂的收入($)基因治疗方法今天31医学资源传统药物发现模式受到威胁差异传统的化合物库的限制(1-2百万)规模即使是产业化的筛选流程也是耗费时间的

用现在的筛选系统（uHTS

）对500,000靶点进行筛选需要10,000

年。

质量“不能成为药物”的靶点长时间的优化周期

有些化合物有副作用有些化合物进入I期临床试验没有再进行下去

效率低下传统挑战基于文献的靶点确认

基于文献的靶点识别

<1000

基于化学物的筛选

<2百万化合物花费时间确认和获得先导化合物

32医学资源以疾病为导向的发现药物方法将加快发现靶点的速度差异

生物分子库是巨大的

潜在的靶点超过100亿不同的分子*规模针对靶点识别（ID）疾病导向的方法

生物学筛选是动态的

通过分子活性寻找靶点

质量设计相应的分子识别正确的靶点

生物制剂一般有较少的毒性

临床为导向识别靶点有可能加快发现新药因此，临床治疗失败将会大大减少

500,000潜在靶点疾病模型筛选靶点

未来基于生物学的筛选快速的临床前检测

100亿分子

在临床上可以快速识别靶点和治疗效果

优势33医学资源以疾病为导向的生物学方法使靶点识别更加快速–针对未来的方法

严密地以确认的疾病模型和基因组为导向的方法是发现新的和疾病相关靶点

使用生物分子来确认可以戏剧性地减少发现靶点的周期

生物学分子被日益用来在临床PoC上使用。生物学分子用于靶点识别的临床周期–PoC<2年*Source:*HGSandCAT,CelltechandAbbottSource:HumanGenomeSciences,PressRelease,May2002TRAIL-R2mAbCancerTherapy

34医学资源未来的发展过程

不断重复的过程–以及较高的再利用在分子水平对疾病的理解这一点几乎没有争论。

在小型的剂量调整性试验中,安慰剂要最小–随后上市前的短期试验里要有关于病人的确切的效果真正的的结果是要靠要收集终生试验的资料、价格和风险动态的产品资料要包含新资料终生试验&市场调研

上市6-24月产品生命剂量调整性试验建立临床模型持续不断的市场应用

在药厂、规则制定者和付费者之间需要巨大的整合

高预测性–模拟是核心。–要科学性和商业化发展一个完整的系统包括：诊断、服务和设备等

在产品的生命周期里继续向规则制定者进行咨询

35医学资源以疾病为导向的方法提供快速的药物发展模式和代价现在的模式未来的模式靶点从靶点的识别到上市的时间

12-14年~3-5年上市前的费用

~$800百万<$200百万进入人体使用的成功率

5-10%50%or更多36医学资源基于优化的基因分子、优化的载体-宿主系统和优化的发酵工艺重组菌产酶水平显著高于国内现有水平国内企业生产的高温α-淀粉酶：最适pH6.0-7.0,有效pH5.5-7.5,最适温度95℃,耐热性(T1/2)100℃,<1min。发酵水平7000u/mL。重组菌在15L发酵罐中的产酶水平≥10000u/mL，热稳定性（105℃）：半衰期>30min最适作用pH（95oC）：4.8-6.2成果举例：生物活性大分子的理性设计和高效制备37医学资源活力半衰期延长了12倍重组人干扰素α2b、重组人β干扰素和人白蛋白融合共表达达到国际水平38医学资源2003年抗非典期间，江南大学与丽珠集团苏州新宝制药厂合作攻关，通过发酵工程和生物制药工程研制成功了重组人α-2b干扰素口鼻腔喷雾剂，解决了干扰素常温保存稳定性问题。在疫区特殊人群捐赠使用，效果显著。现已被国家SDA作为新药受理（省内唯一被受理的干扰素剂型），并选派参加在巴黎举办的科技成果展。重组人α-2b干扰素口鼻腔喷雾剂39医学资源现状和前景

据2002年资料显示，至今世界上已取得的生物技术研究成果中，70%以上为医药工业生物技术产品。40医学资源生物药品名称适应性年销售额(亿美元)抗CD3MAb移植排斥0.80DNase囊性纤维变性1.11EPO贫血16.50因子Ⅷ血友病2.50G-CSF嗜中性白细胞减少症9.36葡萄糖脑苷酯酶Gaucher氏病2.15GM-CSF骨髓移植0.41GPⅡb/ⅢaMAb血管造形术中血凝块1.30B型肝炎疫苗B型肝炎10.00人生长激素生长不良，肾功能不全4.50人胰岛素糖尿糖7.00人白细胞介素-2肾癌0.40α-干扰素癌症，肝炎7.00β-干扰素多发性硬化2.55γ-干扰素肉芽肿病0.04tPA心力衰竭/栓塞/中风3.00总计

68.6216种生物技术药物销售情况

41医学资源

我国已批准生产的生物技术药物和疫苗名称作用rhuIFNα1b(外用)病毒性角膜炎rhuIFNα1b乙肝、丙肝rhuIFNα2a乙肝、丙肝、疱疹等rhuIFNα2a(酵母)乙肝、丙肝rhuIFNα2b乙肝、丙肝白血病等rhuIFNα2a(栓剂)妇科病rhuIFNα2b(凝胶剂)疱疹等rhuIFNγ类风湿rhuEGF(外用)烧伤、创伤EGF衍生物烧伤、创伤rhuIL2癌症辅助治疗rhuIL2125Ser癌症辅助治疗上海华晨rhuG－CSF刺激产生白细胞rhuGM－CSF刺激产生白细胞、骨髓移植rhuEPO产生红细胞rhuGH矮小病bFGF(外用)创伤、烧伤RSK溶血栓(心梗)抗IL28单抗乳膏剂银屑病人胰岛素糖尿病乙肝疫苗