XXXX年-李素梅省医继教讲座口服降糖药治疗进展3PowerPo

口服抗高血糖药临床应用进展安徽省立医院内分泌科李素梅面临挑战：高血糖，低血糖，血糖波动血糖控制策略抗高血糖药物的种类及作用机制总结内容2型糖尿病的主要病理生理缺陷中国糖尿病患病率迅速增长患者达9240万中国糖尿病患者控糖达标者不足50%DIABC研究中国糖尿病控制面临的挑战低血糖是血糖达标的重要障碍血糖控制策略美国糖尿病协会ADA(2008)达标就是尽可能使HbA1c接近正常值而无明显低血糖发生1.ADA.DiabetesCare.2008;31(suppl1):S12–S54.2.SkylerJSetal.DiabetesCare.2009;32(1):187–192.3.JointstatementfromACC,ADAandAHArevisesrecommendationsforglycemictargetsforsomepatients[pressrelease].December17,2008.4.GlycemicControlAlgorithm,EndocrPract.2009;15(No.6)541血糖控制策略美国临床内分泌医师协会AACE/ACE(2010)：2型糖尿病药物选择时要首先考虑低血糖风险和程度最小化EndocrinePractice,2009Sept/Oct;15(6):540–559血糖控制目标---个体化■病程较短、预期寿命较长、没有并发症、未合并心血管疾病的2型糖尿病患者，在不发生低血糖的情况下，应使HbA1C水平尽可能接近正常水平。■儿童、老年人、有频发低血糖倾向、预期寿命较短以及合并心血管疾病和严重急、慢性疾病等患者，血糖控制目标宜适当放宽，但应避免放宽控制标准而出现急性高血糖症状或与其相关的并发症。■一般情况下HbA1C控制目标应小于7%，治疗调整中可将HbA1C≥7%作为2型糖尿病启动临床治疗或需调整治疗老年糖尿病治疗注意事项老年糖尿病的治疗原则与一般成人糖尿病相似，但应考虑到老年人的特点：1.老年人随年龄增加常伴有器官功能减退，伴心、肾、肝、肺功能不全者，应注意口服降糖药物的适应症和禁忌症；2.老年人对低血糖耐受差，特别是在病程长，已有高危心脑血管风险的老年患者，低血糖可以诱发心，脑血管事件，甚至导致死亡。因此治疗中重点是避免低血糖。老年人不仅对低血糖感知阈值下降

而且严重低血糖的阈值高于年轻人老年患者更易发生严重低血糖年轻患者老年患者动脉血糖mmol/L2.53.03.54.0感知低血糖发生阈值发生严重低血糖阈值0.0±0.2P<0.0070.8±0.12型糖尿病的血糖波动显著增大陆菊明，等中华医学杂志，2009,89（10）；669-672.中国老年杂志，2010,30；2557-9.血糖波动的危害性甚于单纯高血糖血糖波动诱发机体氧化应激，对糖尿病慢性并发症的危险甚至超过单纯高血糖的影响临床造成T2DM患者血糖波动过大主要有2个原因：

未经控制的餐后高血糖治疗不当导致的低血糖中华内分泌杂志，2010,26（3）；261-4.中国老年杂志，2010,30；2557-9.HbA1c持续达标

减少血糖波动

理想的血糖控制改善餐后高血糖

避免低血糖长期有效的控制HbA1c水平个体化安全性耐受性方便性价格降糖之外的额外益处？（未能证实）增加剂量与联合用药2008ADA/EASD共识降糖药物选择依据进餐后糖代谢过程及药物作用部位抗高血糖药物分类降血糖药：磺脲类可引起低血糖苯甲酸衍生物：瑞格列奈D-苯丙氨酸衍生物：那格列奈胰岛素抗高血糖药物：双胍类：二甲双胍单独应用不引起低血糖噻唑烷二酮：罗格列酮、吡格列酮糖苷酶抑制剂：阿卡波糖（拜唐苹）新型降糖药GLP-1类似物DPP-IV抑制剂胰淀粉样多肽类似物磺脲类药物药代动力学特点比较药物循环半衰期（h）峰值（h）作用时将（h）日剂量（mg）日服次数代谢和排除途径格列本脲2-4420-242.5-201-2肝脏代谢、肾脏排除格列吡嗪1-51-212-142.5-301-2同上格列齐特6-153-610-1540-3201-2同上格列美脲5-82-3241-61同上格列喹酮1.52-34-615-1202-3肝脏代谢、胆汁排出用敏感方法测定半衰期及其半衰期均叫表中列出的长37刺激胰岛素分泌降低肝糖生成肝脏血糖控制增加葡萄糖摄取肌肉胰腺ADA.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(TypeII)Diabetes.3rded.Alexandria,VA;AmericanDiabetesAssociation;1994磺脲类药物的作用机制磺脲类药物的临床应用非肥胖的2型糖尿病病人一线用药SUDPP-IV抑制剂长效胰岛素二甲双胍TZDa卡博糖糖尿病急性并发症磺脲类药物过敏者严重肝肾功能不全1型糖尿病患者造血系统受抑制、白细胞缺乏者磺脲类药物禁忌（慎用）副作用低血糖体重增加非磺脲类胰岛素促泌剂作用机理作用机制：关闭KATP通道作用快，持续时间短与磺脲类差别：恢复餐后早相胰岛素分泌更好的降餐后血糖临床上应用:瑞格列奈那格列奈副作用低血糖体重增加为了提高治疗顺应性，长效（每日1次）、高效（降糖作用强）、安全（低血糖发生率低）、双向（即刺激胰岛素分泌，又改善胰岛素敏感性）的方向发展，如控释片格列吡嗪、缓释片格列齐特、格列美脲等。一般空腹和餐后血糖均升高者选用中长效制剂，以餐后血糖升高为主者选用短效制剂。磺酰脲类药物使用一定要从小剂量开始，根据血糖情况逐渐加量。年龄大，肾功能轻中度受损、易有低血糖倾向者，应避免选用格列本脲，而使用格列喹酮较为安全，因其主要从肝胆汁排泄。选择SU类药物注意事项-----抗高血糖药物，单独使用很少引起低血糖

二甲双胍43不刺激胰岛素分泌减少肝糖输出控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌肉胰腺肝脏提高胰岛素敏感性二甲双胍------作用机制AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rdet.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994二甲双胍-----作用特点提高肝脏胰岛素敏感性抑制肝糖的产生和输出，有利控制空腹血糖改善周围组织胰岛素抵抗增加骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖的利用增加葡萄糖的无氧酵解和利用主要降低空腹高血糖减轻体重肥胖胰岛素抵抗的2型糖尿病病人的首选是与胰岛素联合应用的极佳选择单独应用，很少引起低血糖●ReduceshyperglycemiaoftypeIIdiabetes

●ReduceshyperinsulinemiaoftypeIIdiabetes

●Reducesdiabeticcomplications

●Littletoxicity

Whyismetforminprescribedsooften?46消化道反应：

食欲下降、恶心、呕吐、口干、口苦、腹胀、腹泻等体重减轻

二甲双胍------不良反应47CMAJOURNAL1977;116:1034-1038.

医学综述2005年第11卷第3期249-251.丙酮酸乳酸无氧酵解有氧细胞质线粒体糖酵解肾功能不全心衰及严重心肺疾病严重感染和手术低血压和缺氧酗酒葡萄糖H2O＋CO2二甲双胍二甲双胍的不良反应----

乳酸酸中毒少见481型DM

糖尿病急性并发症—酮症酸中毒高渗昏迷肾功能损害者（80岁以上老年病人）慢性胃肠疾病、消瘦缺氧性疾病者双胍类过敏者严重消化道症状者

血管内造影前后48小时暂停服用双胍类：禁忌（或慎用）49PPAR激活剂PPARRXR基因转录蛋白合成mRNA视黄酸增加对胰岛素的反应

–增加葡萄糖摄取–降低脂肪酸释放ArnerP.DiabetesObesMetab2001;3(Suppl1):S11–S19.噻唑烷二酮类（TZD）：作用机制50提高胰岛素敏感性起效比较慢对空腹和餐后血糖都有作用单独应用，不易引起低血糖目前临床上应用的TZD药物罗格列酮吡格列酮TZD-----作用特点51禁用于活动性肝病或肝酶显著升高﹥2.5倍的病人可引起体液潴留、体重增加、不用于水肿明显的患者不用于心功能不全患者诱发和加重心衰、不用于1型糖尿病TZD-----禁忌及副反应52机制不明血管扩张直接血管活性效应毛细血管内皮细胞通透性可能原因1水肿和体重增加加重心衰风险水肿患者慎用心衰NYHA分级Ⅰ和Ⅱ级密切监测有心衰危险的患者密切监测心功能NYHAⅢ、Ⅳ级心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3水钠潴留1.RenningsAJM.DiabetesCare2006;29:581–587.2.ESC/EASDEurHeartJ2007;28:88-136.3.ADA.DiabetesCare.2007Jan;30Suppl1:S4-S41.TZD的不良反应——水钠潴留a-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖和伏格列波糖。口服吸收很少，仅为1.7%-6%，不引起体重增加和低血糖（单独使用）。联合使用出项低血糖，应静脉推注葡萄糖。副作用：胃胀50%，腹胀30%，腹泻15%，胃肠痉挛性疼痛8%，顽固性便秘5%，其他不良反应如皮肤瘙痒或皮疹等则很少见。口服葡萄糖

静脉注射葡萄糖静脉血浆葡萄糖(mg/dL)时间(min)C肽(nmol/L)2001000016012018001601201800.00.51.01.52.0时间(min)0202肠促胰素效应*******Mean±SE;N=6;*p.05;01-02=glucoseinfusiontime.NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492-498.肠促胰岛素效应

－口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖的效应比较DPP-IV=dipeptidylpeptidaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87–100;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372.肠道GLP-1释放无活性GLP-1(9-36)进餐活性GLP-1(7-36)DPP-4酶抑制剂DPP-4酶GLP-1类似物以肠促胰岛激素为基础的治疗:作用机制56利拉鲁肽（诺和力3ml/18mg,每天注射一次）艾塞那肽（百泌达5ug-bid---10ugbid皮下注射）二肽基肽酶IV-----列汀类沙克列汀、维格列汀西他列汀、瑞格列汀。。。。。种类服药后两小时进行的OGTT试验中，西格列汀25或者200mg可以显著降低血糖(P<0.001)，与安慰剂相比较，血糖线下面积(AUC0–240min)分别降低22和26%。*西格列汀100mgqd降糖作用与200mgqd类似。N=55，2型糖尿病患者葡萄糖负荷给药1201602002402803200123456时间(小时)血糖26%p<0.001forbothdosecomparisonstoplaceboforAUC安慰剂西格列汀25mg西格列汀200mg*西格列汀(捷诺维)

2小时快速起效降糖1）Hermanetal.J.Clin.Endocrinol.Metab.2006;91:4612–-46192）RazIetal.Diabetologia,2006;49:2564-257158活性GLP-1和GIP释放肠促胰岛激素肠道Endocrinology.2004;145:2653–2659;Lancet.2002;359:824–830;CurrDiabRep.2003;3:365–372;DiabetesMetabResRev.2002;18:430–441;CurrMedChem.2003;10:2471–2483;DiabetesCare.1996;19:580–586;DiabetesCare.2003;26:2929–2940.CurrMedResOpin.2009;25(10):2507–2514.

数分钟内GLP-1和GIP失活DPP-4酶肌肉脂肪糖摄取↑肝脏糖输出↓降血糖葡萄糖依赖性

胰岛素b细胞a细胞胰岛

胰高血糖素葡萄糖依赖性24小时

西格列汀(捷诺维)

24小时增强GLP-159第52周LSM自基线的改变:格列吡嗪:+1.1kg;西格列汀:–1.5kg(P<0.001).第52周LSM的组间差异(95%CI):体重差值=–2.5kg[–3.1,–2.0](P<0.001);体重(kg±SE)格列吡嗪+二甲双胍(n=416)西格列汀+二甲双胍(n=389)

Naucketal.DiabetesObesMetab.2007;9:194–205.西格列汀(捷诺维)降低体重

而格列吡嗪增加体重60.格列吡嗪+二甲双胍HbA1C基线分组HbA1c

自基线的改变(%)1171121791678282n=3321<7%≥7to<8%≥8to<9%³9%-0.14-0.59-1.11-1.76-0.26-0.53-1.13-1.68-2.0-1.8-1.6-1.4-1.2-1.0-0.8-0.6-0.4-0.20.0西格列汀+二甲双胍完成方案集Naucketal.DiabetesObesMetab.2007;9:194–205二甲双胍控制不佳的患者加用

西格列汀与格列吡嗪(最大至20mg/d)降糖疗效相似61格列吡嗪

+二甲双胍(n=584)西格列汀+二甲双胍(n=588)低血糖P<0.0010102030405052周低血糖发生率(%)第52周LSM的组间差异(95%CI):体重差值=–2.5kg[–3.1,–2.0](P<0.001);第52周LSM自基线的改变:格列吡嗪:+1.1kg;西格列汀:–1.5kg(P<0.001).

Naucketal.DiabetesObesMetab.2007;9:194–205.52周西格列汀与格列吡嗪的比较研究西格列汀(捷诺维)

低血糖发生率显著低于格列吡嗪DDP-4抑制剂降糖药物与低血糖

代谢状态降糖药餐后高血糖α糖苷酶抑制剂、短效磺脲类、格列奈类、短效常规胰岛素或胰岛素类似物空腹高血糖双胍类、长效磺脲类、格列奈类、长效胰岛素或胰岛素类似物胰岛素抵抗双胍类、格列奈类、α糖苷酶抑制剂胰岛素缺乏磺脲类、格列奈类、胰岛素根据糖代谢情况选择药物ESC/EASDEurHeartJ2007;28:88-136.一天之中多数时间都处于餐后或吸收后状态治疗措施要兼顾餐后和空腹血糖DiabetesCare2009;32(Suppl2):S199早餐中餐晚餐0点4点早餐餐后状态餐后吸收状态空腹状态降糖药研究心血管风险阿卡波糖STOPNIDDM降低IGT人群的心血管风险阿卡波糖MeRIA

7降低糖尿病患者的心血管风险二甲双胍UKPDS降低肥胖的糖尿病患者的心血管风险二甲双胍DPPNS吡格列酮PROactive

次要终点心血管事件风险降低罗格列酮DREAMNS罗格列酮ADOPTNS罗格列酮荟萃分析增加心血管风险胰岛素DIGAMI1改善心梗患者预后胰岛素DIGAMI2NS甲苯磺丁脲UGDP增加心血管风险各种降糖药与心血管受益胰岛素促泌剂与缺血预适应（IPC）胰岛B细胞ATP敏感钾通道-SUR1胰岛素促泌剂的药理作用是使SUR关闭心肌、血管平滑肌细胞上为SUR2A、SUR2B，其生理功能为在缺血缺氧时通道开放，降低心肌耗氧需求及扩张血管不同胰岛素促泌剂对B细胞和心肌、血管平滑肌细胞上SUR作用的选择性不同因而影响不同总结科学、合理、个体化应用降糖药物在使用降糖药物时，应该将指南与个体化相结合，达标获益与风险相平衡，合理制定降糖目标并选择最佳的降糖药物或优化的降糖药物组合遵循以下原则①掌握禁忌证。妊娠糖尿病和糖尿病合并妊娠、T1DM、严重肝肾功能损害、存在严重并发症以及严重感染者禁用口服降糖药；中度肝、肾功能受损的2糖尿病患者慎用口服降糖药。②掌握适应证。因人施治：T1DM在胰岛素治疗基础上可选用双胍类药物；T2DM肥胖者首选双胍类或(和)胰岛素增敏剂，a一糖苷酶抑制剂，后用胰岛素促泌剂；消瘦者则首选胰岛素促泌剂或胰岛素增敏剂，可以合用a-糖苷酶抑制剂或双胍类降糖药。③把好基础治疗关，积极进行糖尿病宣教，使患者有良好的饮食治疗和运动治疗基础，不能仅仅依赖降糖药。④合理联合用药，同类降糖药一般不合用，促泌剂(磺脲类和餐时血糖调节剂)不合用；联合用药不宜多于3种。⑤监测血糖，了解控制情况和影响因素，及时调整治疗。⑥安全为前提，有效为目标。谢

谢谢谢观看/欢迎下载BYFAITHIMEANAVISIONOFGOODONECHERISHESANDTHEENTHUSIASMTHATPUSHESONETOSEEKITSFULFILLMENTREGARDLESSOFOBSTACLES.BYFAITHIBYFAITH一本万利工程1、背景驱动2、盈利策略3、选菜试菜4、价值创造5、完美呈现6、成功面试7、持续改造（一）、一本万利工程的背景驱动

1、什么是一本万利

2、餐饮时代的变迁菜单经验的指导方针运营市场定位的体现经营水平的体现体现餐厅的特色与水准沟通的工具餐厅对顾客的承诺菜单承诺的六大表现1、名字的承诺2、质量的承诺3、价格的承诺4、规格标准的承诺5、外文翻译的准确6、保证供应的承诺

1、顾客满意度餐厅价值、价格、合理感、愉快感、安心感、美味感、便利感、满足感、有价值感、喜悦感、特别感2-2、初期投资餐厅面积、保证金、设备投资、店铺装潢、器具用品投资、制服选定、菜单制作2-1、开业准备厨具、供应商选定、设计、用品选定、餐厅配置、员工训练、餐厅气氛、促销方式3、经营数据营业额、客流量、成本率、人均消费、顾客回头率、出品速度、人事费用菜单内容决定决定相关相关决定决定决定决定以菜单为导向的硬件投资

1、餐厅的装修风格2、硬件设施服务操作3、餐厅动线4、餐具与家俬5、厨房布局6、厨房设备菜单设计正果1、能诱导顾客购买你想让他买的餐点2、能迅速传达餐厅要表达的东西3、双赢：顾客喜欢、餐厅好卖餐厅时代的变迁食物时代硬体时代软体时代心体时代食物食品饥食饱食品质挑食品味品食品德惧食体验人们正在追寻更多的感受，更多的意义更多的体验，更多的幸福（二）盈利策略1、组建工程团队2、确定核心价值3、确定盈利目标4、确定客单价5、设计盈利策略6、确定核心产品谁来设计菜单？产品=做得出来的物品商品=卖得出去的物品商家=产品具备商品附加值物（什么产品）+事（满足顾客何种需求）从物到事从食物到餐饮从吃什么到为什么吃产品本身决定一本，产品附加值决定万利从生理到心理从物质到精神从概念到五觉体验创造产品的五觉附加值体验何来

一家企业以服务为舞台以商品为道具，让消费者完全投入的时候，体验就出现了PART01物=你的企业卖什么产品+事=能满足顾客何种需求？确定核心价值理念核心价值理念1、卖什么样的菜2、卖什么样的氛围？3、如何接待顾客？卖给谁？卖什么事？卖什么价？企业目标的设定1、理论导向的目标设定2、预算3、制定利润目标费用营业额亏损区利润区临界点变动费用总费用营业额曲线费用线X型损益图利润导向的目标设定确定目标设定营业收入=固定成本+目标利润1-变动成本率-营业税率例：A餐厅每月固定成本40万，变动成本50%，营业税率5.5%，目标利率每月8万，问A餐厅的月营业收入：月营收入=（40+8）÷（1-50%-5.5%）=48÷0.445=108万测算损益平衡点保本线=固定成本1-变动成本率-营业税率例：A餐厅保本线=40÷（1-50%-5.5%）

=40÷0.445

=90万定价的三重意义2、向竞争对手发出的信息和信号1、是利润最大化和最重要的决定因素3、价格本事是价值的体现定价由此开始1、评估产品、服务的质量2、寻求顾客价值与平衡点3、以价值定义市场确定客单价盈利占比策略

占比策略内部策略销售占比占比策略内部策略10%40%10%20%20%（三）、选菜试菜1、ABC产品分析2、产品的确定（食材、口味、烹调、餐饮）3、成本的确定ABC分析策略毛利率营业额CBACABBACCCAA营业额C毛利A优化、提升增加销售双A双赢ABC顾客商品涨价保留亏本商品删营业额A毛利C顾客超额、成本过高有意义的保留无意义的删除双C双输菜单内容选择的标准因素成本设备厨师技术操作空间菜系风格吻合度品质可控度原料供应顾客喜好菜单协议度（销售目标、颜色、口味、造型、营养等）产品类别确定的四个方面1、按食材确定比例2、按口味确定比例3、按烹饪确定比例4、按餐饮确定比例

（无酒精饮品、含酒精饮品比例）框架依据操作依据目标依据成本依据试口味成本操作第一次试菜的内容精确的成本核算—五个关键词1、净料率（一料一控、一料多档）2、调味料成本（单件产品、批量产品）3、燃料成本4、统一计量单位5、标准食谱成本卡试口味餐具造型色彩第二次试菜的内容四料构成表1、符合思想审定2、符合目标审定3、符合定位审定4、符合框架审定四平构成表(四)、创造价值1、定价策略的确定2、提升双A核心产品的附加值3、增加更多的顾客选择性顾客会记住的价格最低价人均消费热门畅销品商品较多的价格带最高价产品价格和观念价值永远是不一样的，体验经济时代出售的不是产品价格，而是观念定价与确定价格的区别确定价格产品、服务主导思路确定一个易于销售的价格由企业根据成本以及和其他企业的比较确定定价基于顾客的价值私立评估价值、确定等级在顾客和企业的来往过程中确定企业定价三大策略1、薄利多销策略2、相对稳定价格策略3、高价位价格策略提升产品附加值的“十大绝招”三好七增名字好卖相故事服务选择文案时间体验健康推广感觉“附加值”提升产品附加值的“两大前提”一好味道二品质确定好卖相美色器形设摄状增健康少油汤汁盐多有机养生品种增时间原材料生长原材料获得制作耗时美味时间要求增文案—文字叙述九问1、餐点是什么？2、如何烹调制作？3、如何呈现？4、有何故事？5、有否独特的口味？6、有否体现品质等级？7、食材的来源？8、有何独特的体验