曾定尹-冠状动脉痉挛发病机制和临床研究进展

冠状动脉痉挛发病机制和临床研究进展中国医科大学附属第一医院曾定尹冠状动脉痉挛研究的历史

19世纪初20世纪中期20世纪末至今1910年Osler认为，冠状动脉粥样硬化时，任何用力可引起心肌缺血和痉挛。1927年Gallavardin首先提出CAS可导致冠状动脉闭塞1951年Prizmental首次报道了变异型心绞痛发作时心电图表现ST段抬高，提出是由于CAS所致。1973年Oliva经冠状动脉造影、1977年Mescri的病理生理学观察均支持随着冠状动脉造影技术在临床的广泛应用，发现冠状动脉痉挛也可发生于稳定性和不稳定性心绞痛患者。Bertrand报告心绞痛连续冠脉造影中CAS发生率达11.4％，新近AMI中20％有CAS18世纪中叶18世纪中叶病理学家在AMI猝死的患者尸检中发现50～70％的AMI患者冠状动脉固定狭窄<50％。1845年Latham首先提出CAS可致心绞痛器质性狭窄与痉挛同样能造成心肌的缺血或坏死CAS发病特点冠状动脉痉挛发作的时间节律TimeofdayNumberofepisodesDiurnaldistributionoftheischemicepisodesinpatientswithvariantangina.Theattacksoccurmostoftenfrommidnighttoearlymorning

冠状动脉痉挛的血管内超声所见

CAG:痉挛处血管影象正常或无明显狭窄(≤50%)，可发生次全闭塞或完全闭塞IVUS:冠脉痉挛局部AS早期变化，少有钙化和纤维化

NormalAtypicalchestpainExertionalanginaAnginaatrestRecentmyocardialinfarctOldmyocardialinfarctValvulardiseaseCardiomyopathyFrequencyofprovokedcoronaryarteryarterialspasmin1089patientsundergoingarteriographyFromMichelECirculation1982,Vol65

No71299-1304AS59％CAS内皮损伤慢性炎症反响植物神经紊乱

吸烟是冠状动脉痉挛最主要的后天危险因素血管痉挛的多因素回归分析慢性炎症与冠状动脉痉挛的关系Non-spasmgroup(n=87)spasmgroup(n=112)pvalueAge(years)64.4±1.264.5±1.00.9265Men34/8765/1120.0080BMI25.1±0.424.3±0.40.147Hypertension52/8652/1110.0576HDL-C110.6±2.9108.7±3.20.6562LDL197.4±3.4195.0±3.70.6418Hs-CRP(mg/L)0.5(0.2-7.8)1.2(0.2-9.0)0.00052≤(mg/L)14/8741/1120.00133≤(mg/L)9/8723/1120.0522LEF(%)74±0.972.5±0.90.2617CASAPUAPACSNSTEMISTEMISMICMSACAS与临床疾病CAS导致ACS机制冠心病猝死临床病理证实：CAS所致血管收缩压力和切应力增高时纤维帽的张力增加斑块破裂ACS实验性冠脉痉挛冠脉内皮细胞功能受损血小板活化、TXA2增高、PGI2显著减少血小板聚集，血栓形成变异型心绞痛

〔Prinzmetal心绞痛血管痉挛性心绞痛〕临床特点无明确体力劳动和情绪冲动诱因明显时间节律性静息时或午夜至凌晨发生长时间的CAS可致AMI、恶性心律失常或猝死可能与体内某些物质功能到达一天峰值有关晨起α－受体占优势，易引起CAS午夜6pm中午6am甘油三酯胆固醇胰岛素体温FEV1促甲状腺激素红细胞血红蛋白自然杀伤细胞活性血粘度血小板粘附儿茶酚胺峰值睾酮醛固酮皮质素促卵泡素，促黄体素促肾上腺皮质激素嗜酸性细胞褪黑激素催乳素淋巴细胞血小板白细胞胃酸分泌磷酸酯酶尿酸人体内多种物质功能达顶峰的时间SmolenskyMHetal.ClinFocus1997;Suppl:1-15纤维蛋白

变异型心绞痛

〔Prinzmetal心绞痛血管痉挛性心绞痛〕易感人群age〔年轻多见〕sex〔女性多见〕吸烟A型性格、高脂血症、酗酒、高胰岛素血症、镁缺乏、长时间硝酸盐接触

LAD最为常见次为RCA、LCX

再次第1对角支(D1)和后降支

CAS常见部位冠脉正常：RCA多于LADCAG示冠脉粥样硬化：狭窄呈半月型或偏心性易发痉挛严重同心圆病灶部位少发生痉挛偶发CAG外表“正常〞的冠状动脉冠状动脉解剖形态与痉挛多无冠心病，CAG可正常，也可发生次全闭塞或完全闭塞痉挛可呈局部性、弥漫性；单支、多支同时发生IVUS示CAG正常的血管处常伴有一定程度AS改变临床表现不与冠状动脉狭窄程度成正比123血管病理男性,40岁.胸痛发作凌晨2-3时,发作时心电图Ⅱ,Ⅲ,AVF导联ST段上抬，吸烟20支/日20年。马来酸麦角新碱20ug右冠状动脉内注射,RCA完全闭塞。给予异舒吉后痉挛很快完全解除。冠状动脉痉挛激发试验一例冠脉痉挛的临床评价指标临床上尚缺乏直接定量的诊断检查手段冠状动脉痉挛激发试验：a麦角新碱激发试验〔因麦角新碱的副作用过大，现已少用〕；b乙酰胆碱激发试验；c其它无创伤激发试验其他有希望的无创检查手段：运动负荷心肌显像、运动负荷心电图乙酰胆碱激发试验国际国内尚无统一标准。如欧洲医院乙酰胆碱激发试验通行标准为在50-60μg的激发剂量下冠脉出现75%-90%的可逆性缩窄；而在日本标准为在100μg的激发剂量下冠脉出现99%的可逆性缩窄一个适合国人的乙酰胆碱激发试验标准临床病症〔胸痛〕和冠脉受激发收缩双标准，经比较，认为国内乙酰胆碱激发试验标准应为在60μg的激发剂量下冠脉出现90%的可逆性缩窄伴胸痛〔有或无心电图改变〕。这个标准对国人是平安有效的DoseprotocolsofacetylcholinetestinChinese；ChineseMedicalJournal2004;117(10):1564-1566治疗无突破性进展解痉药物硝酸酯类、CCBα受体阻滞剂有一定疗效Rho激酶抑制剂尚缺乏循证医学证据β受体阻滞剂、aspirin可能加重病情临床对冠脉痉挛的治疗进展近距离放疗：近距离放疗是一种为大多数人看好的治疗支架植入术后再狭窄的方法。国外报道了一例冠脉痉挛的近距离放疗成功案例，值得今后在实践中检验

Successfulbrachytherapyofcoronaryvasospasm；TChatterjee1,PDJuelke2,PThum2andPErne1；Heart2003;89

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1.1973年Kenp典型劳累型心绞痛、CAG正常CAG正常的心绞痛综合征1983年Opherk病变可能在冠状动脉的心肌内分支“心脏X综合征〞1991年Cannon冠状动脉微血管痉挛所致“冠状微血管性心绞痛〞目前观点小冠状动脉扩张储藏功能减低及冠状动脉痉挛痉挛部位在CAG不能显影的冠状前小动脉心理和精神因素是重要影响因素冠状微血管性心绞痛CMSA血管收缩介质EC/平滑肌细胞比例及功能失调血管松弛因子微血管内径小，对血管收缩物质和内皮素儿茶酚胺特别敏感冠状微血管较冠脉心外分支更容易痉挛CAS致CMSA机制注：冠状微血管指冠脉心肌内分支系统CAS致CMSA机制冠脉微血管是调节心肌灌注的主要功能部位局部神经及体液因素调节失衡血管异常收缩远端局部心肌缺血腺苷释放增多刺激心肌/血管内皮腺苷受体通过传入神经引起胸痛CAS致CMSA机制近年来较为重视心理和精神因素对CMSA患者的影响Roybyme等观察15例CMSA，11例呈现恐慌、焦虑和紧张，其中7例作乳酸静脉滴注-自主神经功能反响试验，3例测出交感神经系统功能亢进，同时发生心绞痛Beitman等对72例CAG正常但仍有心绞痛发作的患者，进行长达平均38个月的随访，其中同时诊断为焦虑综合症者31例，结果显示，全部患者随访期间均未发生心肌梗死，合并焦虑综合症的31例，仍有较频繁发作，26例患者焦虑可以引起心绞痛发作。服用安定剂后可短时间控制病症。无焦虑综合症的41例中，随访期间，心绞痛发作频率低，缓解期长，可见精神-心理因素是CMSA患者心绞痛发生的重要因素治疗诊断多见于年轻或中年女性，常无CAD危险因素。临床依据：有典型或不典型劳累型心绞痛，EET“+〞或MPI显示心肌缺血证据而CAG正常者那么予以诊断。与非心源性胸痛如胸膜炎、反流性食道炎、肋间神经痛及心脏神经官能症和主动脉夹层及肥厚性心肌病等疾病相鉴别。尚无特异方法。药物治疗以缓解心绞痛和改善冠脉微循环为主。CCB如硝苯地平或硫氮唑酮可改善心肌血流灌注，尼索地平有扩张冠脉心肌内分支疗效。β-blocker用于微血管性心绞痛有效。硝酸盐类能改善局部患者病症，但不能提高运动耐量。冠状微血管性心绞痛的鉴别诊断和治疗无病症心肌缺血〔SMI〕定义：指患者无心绞痛或心肌缺血相关主观病症，而经验检查发现有客观证据的一过性心肌缺血，是冠心病的一种特殊类型，又称无痛性心肌缺血或隐匿性心肌缺血SMI发病率SMIMI后或心绞痛，可无临床病症SMIAP劳累诱发心肌缺血的75%UAP：84%AMI：30%预后MI后无病症、EET“一〞1年病死率为2-3%〔猝死占0.7%〕EET“+〞1年死亡率27%〔猝死率16%〕SMI与有病症心肌缺血无病理生理意义区别发生率高：SMI：有病症心肌缺血约为4~5：1易无视，更具潜在危险严重心律失常比例高，可能与SMI不被感知，导致长时间心肌缺血有关糖尿病患者中，SMI是预测MACE的独立危险因素SMI发病机制根本与有病症心肌缺血相同不同之处：缺血程度轻，未达痛阈痛阈个体差SMI早期，体内内啡肽、脑啡肽增高，具有镇痛作用心肌的缺血预适应机制〔心肌顿抑、心肌冬眠〕患者情绪和性格原因精神心理因素异常比例大，CAS在发病机制中占重要地位易患人群>60y老年人冠心病合并糖尿病患者高血压患者MI后患者CABG术后病人长期精神紧张患者治疗β-blockerpepineASIST试验阿替洛尔抗血小板药aspirinCCB他汀类ＰＣＩ预后据报道：48hDCG中SMI>6次，1年内心血管MACE为32%SMI2~5次，MACE为25%SMI<2次，MACE为13%冠状动脉痉挛机制强调RhoA/ROCK的痉挛信号通路钙调蛋白细胞膜肌球蛋白轻链激酶磷酸化肌球蛋白轻链激活的小G蛋白RhoA激酶肌球蛋白轻链磷酸酶磷脂酶

强调钙、钾离子通道作用的痉挛信号通路1234磷脂酶

强调氧化应激和ROS的痉挛信号通路强调神经体液机制

的痉挛信号通路PKG通过多条途径引起平滑肌细胞舒张其他MLCK的非钙离子依赖活性在痉挛持续中的机制内皮受损机制血管紧张素转换酶基因多态性、一氧化氮合酶基因突变等遗传机制痉挛根底研究血管痉挛动物模型尚无公认的血管痉挛动物模型原因：1对血管痉挛地位被低估2血管痉挛机制尚不明确3血管痉挛模型评估尚无统一认识4基因敲除动物模型尚在研究中本课题组血管痉挛动物模型的建立稳定性好重复性好指标可靠获“973〞课题支持小型猪模型实验步骤

对照组模型组

正常饮食1W正常饮食1W小型猪开胸手术(别离LAD,LCX)包裹生理盐水包裹IL-1β〔2.5μg)冠脉造影(2w后〕，诱发痉挛实验(5-HT)对照组HE染色(×4)模型组HE染色(×4)内皮中膜外膜中膜内膜外膜组别（n=8）CAIELEELNIA对照组2.24±0.582.44±0.563.58±0.62模型组1.65±0.40*2.38±0.683.46±0.520.73±0.15**模型组CA,NIA与对照组相比,P＜0.05。猪冠脉外膜炎症反响→包裹血管段内膜增殖5-HT诱发IL-1β包裹病变血管段痉挛痉挛前痉挛后

组别血管段痉挛阳性痉挛阴性

模型组1613（82％）3（18％）

对照组162（12.5％）14（87.5％）血管炎症因子表达

假手术组模型组MCP-1/GAPDH12.4±3.1463.0±