氟立康唑课件

威凡反对意见处理如何同竞争产品比较突出威凡的优势部分DM的反馈伊曲康唑价格经济首先处方伊曲康唑，疗效未达到要求时再考虑威凡

科塞斯的安全性同威凡的比较两性霉素B疗效确切抗菌谱广价格便宜，是医生心中物美价廉的王牌卡泊芬净安全性更好，疗效与威凡相当问题的实质： 以安全性为重点的不同药物的综合比较问题目的： 威凡疗效好、安全性可接受，卡泊芬净并非绝对安全异议处理要点侵袭性真菌感染尤其曲霉进展迅速，死亡率高，选择药物首选应考虑疗效2005年版桑福德抗微生物治疗指南中推荐侵袭性曲霉菌感染应首选伏立康唑；而卡泊芬净只作为联合用药方案和替代药物全球有史以来最大规模的研究结果显示，伏立康唑总体有效率及生存率都明显高于金标准两性霉素B；有着良好的耐受性，而卡泊芬净缺乏良好的曲霉病循证证据如其它药物一样，卡泊芬净也有不良反应。常见不良反应为输液反应及肝酶异常等。有研究显示，肝酶异常发生率与伏立康唑相当伏立康唑对正常及轻度肾功能不全患者不用调整剂量。对于中度及重度肾功能不全患者可口服给予威凡常见的问题总结伊曲康唑作为广谱抗真菌药，控制真菌感染疗效比较理想，而且有较丰富的用药经验，不见得比威凡差伊曲康唑相对便宜，而且已经进入医保目录，威凡价格昂贵，所以一般伊曲康唑控制不理想时才会考虑处方威凡作为补救治疗卡泊芬净安全性更好，疗效与威凡相当两性霉素B是治疗深部真菌感染的金标准，价格又便宜，所以首选两性霉素B威凡对肾功能有影响，所以肾功能不全的患者不能应用威凡抗菌谱与伊曲康唑，卡泊芬净及两性霉素B差不多附：有关三唑类药物交叉耐药的问题伊曲康唑作为广谱抗真菌药，控制真菌感染疗效比较理想，而且有较丰富的用药经验，不见得比威凡差问题的实质： 威凡与伊曲康唑的综合比较目的： 威凡同伊曲康唑完全不可同日而语

答疑要点：

很多血液科病人（尤其是干细胞移植病人）是身不真菌感染的高危人群，尤其是近年来呈上升趋势的曲霉，这类病人的特点是进展迅猛、死亡率高，需要“早期干预”尽早地使用广谱强效的抗真菌药，如：威凡同伊曲康唑相比，威凡有着独特的产品优势：威凡是辉瑞公司本世纪开发成功的新一代抗真菌药，也是FDA批准的除两性霉素B类之外唯一可用于侵袭性曲霉感染的初始治疗的药物2005年版热病中推荐侵袭性曲霉菌感染应首选伏立康唑，伊曲康唑无首选地位全球有史以来最大规模的研究结果显示，伏立康唑总体有效率及生存率都明显高于金标准两性霉素B；而伊曲康唑缺乏有说服力的曲霉病临床试验数据。伏立康唑治疗侵袭性念珠菌病，疗效与两性霉素B相当。对耐氟康唑念珠菌有很好的疗效；伊曲康唑无侵袭性念珠菌病临床研究数据，耐氟康唑念珠菌伊曲康唑都抱耐药伏立康唑少见严重不良反应；伊曲康唑严重不良反应包括致命性急性肝衰竭及充血性心力衰竭并有死亡的报道，被FDA黑框警告。伊曲康唑说明书针剂的疗程只有14天，因为长期应用缺乏安全性数据血液科曲霉感染特别值得关注3个月总体死亡率：:46%IA死亡率:60%HSCT(68%)较SOT死亡率高(29%)感染IA的平均时间:149days移植科室487名患者侵袭性真菌感染流行病学Note:IA-侵袭性曲霉菌病;HSCT—造血干细胞移植;SOT—实体器官移植Source:PappasPGetal.ICAAC,2003;abstractM-38282004年热病手册

部分真菌感染用药摘录感染类型/病原菌/部位首选药物替代药物念珠菌血行感染稳定氟康唑两性霉素B或伏立康唑念珠菌血行感染不稳定两性霉素B或氟康唑伏立康唑或卡泊芬净慢性播散性念珠菌病氟康唑或两性霉素B5-Fc+两性霉素B或脂质体心内膜炎两性霉素B或脂质体氟康唑不能置换为慢性抑制5-Fc

内眼炎两性霉素B或脂质体、氟康唑鹅口疮氟康唑或伊曲康唑口服念珠菌尿一般不用，除非有症状、中性粒细胞减少氟康唑两性霉素B阴道炎氟康唑或伊曲康唑PO

EBMT推荐的治疗方法：无随机对照临床研究资料-一线治疗推荐：曲霉菌治疗：脂质体二性霉素Ｂ和伏立康唑骨髓移植侵袭性真菌感染的治疗-EBMTHandbookPage152FDA对于伊曲康唑的黑框警告伊曲康唑相对便宜，而且已经进入医保目录，威凡价格昂贵，我们先用伊曲康唑，不行再用威凡问题的实质： 药物经济学的问题目的： 威凡能够给患者带更好的药物经济学利益异议处理要点侵袭性真菌感染疾病进展迅速，死亡率高，需要“早期干预”尽早地使用广谱强效的抗真菌药，所以选择药物时首选应该考虑疗效疗效及安全性方面，威凡有伊曲康唑不可比拟的优势（见前一问题）研究提示，越早使用威凡，病人的生存率约高，应用威凡不仅可以提高病人的生存率；并且降低病人的住院时间及监护病房的时间；降低因使用其他传统传统药物副作用的治疗成本，带给病人最终的益处患者初始使用威凡针剂，再换用片剂序贯治疗，月治疗费用与使用伊曲康唑的月治疗费用相差不大越早应用威凡，病人生存率越高降低病人的住院时间及监护病房的时间

HospitalResourceUsetoDay84

ByTreatmentArmandSurvival(N=274)Source:WingardJ,etal.AmericanSocietyofHematology46thAnnualMeeting.SanDiego,CA,December2004.

TotalHospitalDaysIntensiveCareUnitDaysP=0.03价格比较产品月疗程费用(元)日治疗费（元）伊曲康唑20983700卡泊芬净952623175威凡311881039产品针剂针剂片剂伊曲康唑1080元/支1080元/支868元/瓶2支*2天1支*12天16天卡泊芬净39703148

1天29天

威凡1455/支

4566/盒7天

23天安全性的比较卡泊芬净输液反应（发热寒战等）(10-20%)，胃肠道反应，低钾血症(4-10%)，肝酶异常(ALT=10.8to13%;AST=10.5to10.8%，ALP4－10％），头痛，皮疹（6.2%)伏立康唑视觉异常（30％），发热、皮疹(~7%)、恶心、呕吐、腹泻、头痛、败血症、周围性水肿、腹痛以及呼吸功能紊乱。与治疗有关的，导致停药的最常见不良事件包括肝功能试验值增高、皮疹和视觉障碍药物肝功能异常发生率伏立康唑ALT=10.7to18.9%;AST=11.7to20.3%;ALP=10.2to16%;Bili=4.3to19.4%卡泊芬净ALT=10.8to13%;AST=10.5to10.8%;Bili=2.3%安全性的比较

肝功能异常的发生率两性霉素B是治疗深部真菌感染的金标准，价格又便宜，所以首选两性霉素B问题的实质：以病人最终生存益处为本的药物比较目的： 威凡疗效更好、更安全异议处理要点2005年版热病指南中推荐侵袭性曲霉菌感染应首选伏立康唑虽然两性霉素B适用于危及生命的真菌感染的一线治疗，但在考虑其可能的利益是，必须同时考虑该药潜在的严重不良反应:最显著的问题是肾脏毒性。急性肾功能衰竭发生率高，有研究显示30%接受两性霉素B治疗的患者发生急性肾功能衰竭。肾功能不总是在停药后有所改善其它常见输液反应，低钾血症，血液系统毒性反应，肝毒性，静滴过快时可引起心室颤动或心脏骤停，心律失常，过敏性休克、皮疹全球有史以来最大规模的研究结果显示，伏立康唑总体有效率及生存率都明显高于两性霉素B同时伏立康唑可有效治疗侵袭性念珠菌病，疗效与两性霉素B相当全球最大规模评价伏立康唑作为侵袭性曲霉菌病初始治疗方案的疗效及安全性和耐受性研究HerbrechtRetal.NEngJMed.2002;347(6):408-415.前瞻性、随机、开放、对照研究全球95个研究中心参加研究如患者对初始随机治疗药物无临床反应或不能耐受，可改用其它市售抗真菌药(OLAT)继续进行治疗独立的数据审核委员会(DRC)对感染的确定和临床反应等数据进行核定58%

AmphotericinBGlobalComparativeAspergillosisStudy

Survivalto12WeeksPatientsSurviving(%)WeekAdaptedfromHerbrechtRetal.NEnglJMed.2002;347:408–415.13%

AbsoluteSurvivalBenefitVoriconazole

71%MortalityDuetoAspergillosis(%)13%19%VoriconazoleAmphoB

16%

p>0.001不良事件†不良事件伏立康唑IRT组

(N=196)

％(n)两性霉素B/OLAT组*

(N=185)

%(n)视觉异常33.2(65) 4.3(8)发热28.6(56)36.8(68)恶心23.5(46)33.0(61)呕吐21.9(43)28.6(53)腹泻17.3(34)27.0(50)腹痛13.8(27)21.6(40)呼吸系统疾病11.2(22)16.8(31)*两性霉素B/OLAT=使用两性霉素作为初始随机治疗或由两性霉素B改为OLAT。阴影部分显示各组发生率较高的不良事件。†差异>5%的不良事件。Dataonfile.PfizerInc.,NewYork,NY.不良事件伏立康唑IRT组(N=196)

%(n)两性霉素B/OLAT组*

(N=185)

%(n)低钾血症 9.2(18)25.5(47)肌酐升高 5.1(10)34.6(64)寒战4.6(9)23.2(43)血压过低4.6(9)10.3(19)急性肾衰3.6(7)48.1(89)低镁血症3.6(7)11.4(21)高血糖症2.6(5)10.3(19)

*两性霉素B/OLAT=使用两性霉素作为初始随机治疗或由两性霉素B改为OLAT。阴影部分显示各组发生率较高的不良事件。†差异>5%的不良事件。Dataonfile.PfizerInc.,NewYork,NY.不良事件†全球最大规模的评价伏立康唑作为首选药物治疗非中性粒细胞减少合并念珠菌血症患者的疗效，并与两性霉素B换用氟康唑方案进行比较的研究

前瞻性、随机、开放、对照临床研422例患者按2:1随机入选伏立康唑组或两性霉素B换用氟康唑组Dataonfile.PfizerInc.,NewYork,NY.治疗结束后(EOT)第12周时DCR评价的临床有效率比较Dataonfile.PfizerInc.,NewYork,NY.有效率(%)伏立康唑可快速清除血流中的念珠菌Dataonfile.PfizerInc.,NewYork,NY.血培养阳性的可能性伏立康唑两性霉素B-氟康唑第一次血培养阴性的时间05101520253000.20.40.60.81时间（天）威凡对肾功能有影响，

所以肾功能不全的患者不能应用问题的实质： 如何真确评价威凡对肾功能的影响目的： 没有证据说肾功能不全的病人不能用威凡异议处理要点：对于威凡在肾功能不全患者的担忧来自于威凡针剂的附型剂威凡针剂采用传统环糊精基础上改良的新型制剂：SBECD，并减少附型剂量16mg

SBECD/mgVoriconazoleVs.40mghydroxypropyl-cyclodextrin/mgItraconazole对于肾功能不全的病人（creatinineclearance<50mL/min），SBECD的清除率会下降，而不是伏立康唑本身对肾脏的损害对于肾功能不全的病人，医生需要权衡利益和风险，而非绝对不能使用（伊曲康唑则不能使用），也可应用口服剂型VoriconazoleRenalSafety

SBECDChemistrySulphobutylether--cyclodextrinDerivativeof-cyclodextrinLesscyclodextrincomparedtointravenousitraconazole威凡与伊曲康唑，卡泊芬净及两性霉素B抗菌谱两性霉素B：念珠菌属，曲霉菌属，新生隐球菌，皮炎芽生菌属，夹膜组织胞浆菌，球孢子菌属，巴西酿母菌，马氏青霉菌。毛霉菌属季也蒙和葡萄牙念珠菌，土曲霉菌不敏感，镰刀菌耐药常见，治疗曲霉菌常需要高剂量卡泊芬净：主要是曲霉，念珠菌（对近平滑相对较弱。业已报道治疗过程中出现念珠菌耐药），对肺孢子虫有活性，对隐球菌和接合菌无活性伊曲康唑：曲霉菌，念珠菌（光滑和克柔敏感性较低），毛孢子菌属，地霉菌属，新型隐球菌，芽生菌属，组织胞浆菌属，波伊德假霉样真菌，马尼菲青霉菌；不能抑制：接合菌纲（根霉，毛霉），镰刀菌，足放线病菌伏立康唑抗菌谱：念珠菌属，曲霉菌属，镰刀菌，足放线病菌，其它包括链格孢属、皮炎芽生菌、头分裂芽生菌、支孢霉属、粗球孢子菌、冠状耳霉、新型隐球菌、喙状明脐菌、棘状外瓶霉、裴氏着色霉、足菌肿马杜拉菌、拟青霉属、青霉菌属，包括马尼弗氏青霉菌、烂木瓶霉、短帚霉和毛孢子菌属，包括白色毛孢子菌感染。接合菌无活性对曲霉菌具有强大的杀菌活性

临床分离的曲霉菌菌株的MIC90*(菌株数>10的曲霉菌属)MIC90(g/mL)*采用NCCLS标准M38-P微量稀释法测定MIC。Dataonfile.PfizerInc.,NewYork,NY.HerbrechtRetal.NEngJMed.2002;347(6):408-415.侵袭性曲霉菌病全球对照研究结果几乎所有的念珠菌对伏立康唑敏感PfallerMAetalJClinMicrobiol.2003;41:1440-1446.白色念珠菌(n=916)光滑念珠菌(n=235)近平滑念珠菌(n=198)热带念珠菌(n=150)克柔念珠菌(n=43)葡萄牙念珠菌(n=24)99%93%100%100%100%100%2001年全球61个研究中心1586株血液和其它正常无菌部位的体液中分离的念珠菌的研究资料(ART