抗菌素的-合理应用

抗菌药物的合理应用

肿瘤一病区陈少平

微生物基础基本思路主要药物评介一、微生物基础抗菌药物的作用机制干扰细菌细胞壁的合成，使细菌不能生长繁殖。损伤细菌的细胞膜，破坏其屏障作用。影响细菌细胞蛋白质的合成，使细菌丧失生

长繁殖的物质基础。破坏核酸的代谢，阻碍遗传信息的复制。抑制细菌叶酸代谢等。DNA引导的RNA多聚酶链霉素庆大霉素、妥布霉素（氨基糖苷类）阿米卡星蛋白合成（tRNA）莫匹罗星DNARNA503050305030核糖体THFADHFAPABADNA旋转酶（解旋、螺旋）喹诺酮类利福平细胞壁蛋白合成（50S抑制剂）红霉素氯霉素克林霉素蛋白合成（30S抑制剂）细胞膜多粘菌素氯霉素乙酰转移酶细胞壁合成环丝氨酸万古霉素、替考拉宁杆菌肽青霉素类头孢菌素类拉氧头孢碳青霉烯类叶酸代谢甲氧苄啶磺胺类药周质空间β-内酰胺酶氨基糖苷类钝化酶四环素大观霉素抗菌药物作用机制4种主要耐药机制泵出失活渗透障碍靶位改变X药敏试验

测定抗菌药物在体外抑制病原微生物生长效力，称抗菌药物对细菌的抑菌试验，或称细菌对药物的敏感性试验。分为纸片法、琼脂对倍稀释法，E-test药敏试验的意义为临床医师合理用药提供实验室依据细菌耐药性监测，为预防和控制细菌耐药性提供依据，并指导临床经验用药为抗菌药物的管理和新药的开发研究提供参考敏感

当一种细菌引起的感染，用该种药物常用剂量治疗有效，这种细菌即对该药高度敏感即常规用药时达到的平均血浓度超过对细菌MIC的5倍以上。中度敏感（中介）

当细菌引起的感染，仅在应用高剂量抗菌药物时才有效，或者细菌处于体内抗菌药物浓缩部位，如尿液，胆汁等才被抑制，这种细菌对该药呈中度敏感。常规用药时达到平均血浓度，一般相当于或略高于对细菌的MIC。耐药

药物对某一细菌的MIC高于药物在血或体液中可能达到的浓度。有时细菌能灭活抗菌药物的酶，则不论其MIC值大小如何，仍应判定该菌为耐药。

二、基本思路正确选择抗菌素的依据明确的临床诊断和病原学诊断

药动学，药效学

药物到达感染部位并维持治疗浓度；对病原菌的抗菌作用；

PK/PD模式；生理、病理状态如妊娠、哺乳、儿童、老年人、肝功肾功状态等安全性（不良反应）卫生经济学其他两种治疗：经验治疗(empiricaltherapy)

推测可能的病原体及敏感性选用药物；建立在流行病学资料之上（当地、近期的病原学、耐药监测资料）；不是“拍脑袋”治疗；治疗初始的必然选择，亦用于非重症感染；病原治疗(靶向治疗，targettherapy)

根据细菌培养、药敏选择药物；理想之选；重症社区感染、医院感染应确保达到病原治疗；一些培养结果意义？临床诊断与病源诊断临床和病原学诊断：感染部位是否细菌感染：在发病初和治疗后最需作出判断症状、体征和辅助检查血象（注意病情、药物干扰）临床诊断与病源诊断临床和病原学诊断可能病原菌与药敏患者年龄、感染部位、基础疾病、易患因素获得场所（社区与医院获得）病原学构成、药敏迥异临床表现与病原学相关性差当地、近期病原学构成、药敏资料

不同时期、地区、医院、科室，迥异临床诊断与病源诊断临床和病原学诊断及时、合格的病原检查是“情报工作”，帮助“有的放矢”，可保证疗效，减少医疗开支和不良反应；尤其是化脑、IE等严重感染和医院获得性感染；合格标本：不被寄殖菌等污染，如痰液；治疗无效再送标本太迟：检出率低，时间延误；临床诊断与病源诊断临床和病原学诊断正确评价细菌培养和药敏的意义培养阳性并不一定意味感染或确定致病菌血、无菌部位标本、中段尿、痰、分泌物不被检查报告牵着鼻子走实验室选用受试药物是否合理，有否质控培养条件是否满足：如痰培养微生物专家与临床医师共同努力临床诊断与病源诊断临床和病原学诊断正常菌群皮肤：葡萄球菌、铜绿假单胞菌、丙酸痤疮杆菌、

G+厌氧杆菌口腔：表葡、链球菌、肺炎链球菌、肠球菌、奈瑟球菌属、大肠埃希菌、嗜血杆菌属、厌氧球和杆菌、白念珠菌鼻咽部：葡萄球菌、链球菌、肺炎链球菌、奈瑟球菌属、大肠埃希菌、变形杆菌、嗜血拟杆菌属、厌氧球菌、白念珠菌临床诊断与病源诊断临床和病原学诊断肠道（空肠末端、回肠、结肠）：大肠埃希菌、产气肠杆菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌、葡萄球菌、肠球菌属、产气荚膜杆菌、拟杆菌属、双岐杆菌、厌氧菌、白色念珠菌前尿道：表葡、棒状杆菌、非致病抗酸杆菌、肠球菌属阴道：乳杆菌、棒状杆菌、大肠埃希菌、拟杆菌属、肠球菌属、奈瑟球菌属、厌氧球菌临床诊断与病源诊断临床和病原学诊断常见病原体葡萄球菌金葡菌、凝固酶阴性（表皮、腐生、溶血等30余种）甲氧西林（苯唑西林、头孢西丁）耐药株对现有所有β内酰胺药物耐药肠球菌属：非常耐药肺炎链球菌、流感杆菌、卡他莫拉菌溶血性链球菌、草绿色链球菌，李斯特菌厌氧菌：拟杆菌属（脆弱拟杆菌）梭状芽孢杆菌（难辨梭菌，产气荚膜，破伤风）临床诊断与病源诊断临床和病原学诊断不典型病原体：肺炎衣原体、肺炎支原体、军团菌占社区获得性肺炎1/3强肠杆菌科细菌：大肠埃希菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、沙门菌属、志贺菌属、沙雷菌属等糖不发酵细菌：不动杆菌属、铜绿假单胞菌、黄杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌等分枝杆菌，放线菌、奴卡菌真菌：念珠菌、曲菌、新型隐球菌、组织胞浆菌，卡氏肺孢菌病毒临床诊断与病源诊断细菌耐药性日趋严重肺炎链球菌青霉素不敏感株↑PISP，PRSP葡萄球菌：

MRSA、MRSE、VISA分离率上升

MRSA见于社区感染

VRSA2002.6首次分离自美国Michigan州居民糖尿病、足溃疡、肾衰、血透、导管出口处感染肠球菌万古霉素耐药VRE肠杆菌科青、头孢等β内酰胺类耐药，ESBLs

肠杆菌属第三代头孢菌素类耐药，AmpC铜绿假单胞菌亚胺培南等碳青酶烯类耐药，金属酶真菌感染发生率增高临床诊断与病源诊断Reportedpercentageofpenicillin-resistantstrainsofStreptococcuspneumoniae

from1984-1997*In1997,75%ofpenicillin-resisntantstrainsofStreptococcuspneumoniaeinFrancewerealsomultidrugresistant临床诊断与病源诊断肠杆菌科细菌ESBLs检出率*细菌菌株数检出率％克雷伯菌属211833.1大肠埃希菌305117.9肠杆菌属114317.8柠檬酸菌属20813.0变形杆菌属3574.8沙雷菌属1334.5摩根菌属1101.8*中国抗感染化疗杂志2002，2(1):7临床诊断与病源诊断药效学/药动学药物敏感性当地、近期的耐药监测资料药敏试验：非绝对，应结合组织浓度考虑纸片法，琼脂对倍稀释法，E-testNCCLS（不断调整）药物动力学因素吸收分布：CNS、骨骼、前列腺半衰期，代谢途径药效学与药动学药效学/药动学给药间隔：半衰期，抗生素后效应(PAE)药动/药效学（PK/PD）类型时间依赖药物：β内酰胺类浓度依赖性药物：氨基糖苷类、氟喹诺酮类其他环节：给药途径、药物稀释、滴速等药效学与药动学药效学/药动学药动/药效学（PK/PD）类型时间依赖性

PAE短或无

T>MIC时间>40%，疗效≥85％；超过60－70％更佳一天多次给药浓度依赖性

PAE长

Cmax/MIC：>8～10

AUC/MIC：G+＞25～30，G-＞100～125

一天一次给药药效学与药动学生理、病理状态肾功能损害：避免损害药物，减少剂量，加大给药间隔肝功能损害：避免损害药物，减少剂量老年：肾功能新生儿：肾功能，其他脏器发育，体重孕妇、乳妇：β-内酰胺类、多数大环内酯类全程安全免疫缺损者：及时，足量，杀菌剂生理、病理状态安全性不良反应(adversereaction)系与药物有关不良事件（adverseevents)；包括毒性反应、变态反应、二重感染等；正确判断不良事件与药物因果关系

是恰当处理的前提是否由药物引起何药引起是否与给药方案有关应做到不纵、不枉、不怕；安全性安全性不良反应预防严格指征，减少用药种类根据生理、病理给药注意药物相互作用但不可能完全避免安全性安全性不良反应处理密切监测，尽早发现

症状，体征，辅助检查考虑因素（两害相权取其轻）：

药物必需程度，不良反应严重程度对症处理有效性选择：原剂量治疗、减量或停药

对症处理

安全性卫生经济学等卫生经济学抗菌药物价格昂贵必须考虑患者承受力应了解药品价格、医保等制度要求注意药物性价比并非越“新”越好、越贵越好原创与仿制药物其他考虑

患者文化背景、价值取向卫生经济学疗效欠理想时考虑因素：经验治疗：是否有未覆盖病原体；病原治疗：培养结果是否可靠，或病原改变；给药方案是否合理；治疗时间是否充分；其他治疗是否到位；

治疗基础疾病，营养、支持治疗（如白蛋白水平），引流，护理，导管等植入物去除药物热经上述检讨无充分换药理由时贵在坚持：过早、过频换药也是治疗失败的常见原因疗效欠理想时考虑因素：药物热各类抗菌药物均可引起潜伏期多为7～12天表现：退热后又发热，全身情况好转，可伴皮疹、嗜酸性粒细胞增多、白细胞减少，常导致“抱薪救火”、不必要用药三、各类抗菌素评介各类抗菌药物评介－掌握抗菌药物要点：抗菌谱：

G+（链球菌，MRS,肠球菌）

G-（肠杆菌科，假单胞菌属，不动杆菌、军团菌）厌氧菌（脆弱类杆菌）其他（结核分支杆菌，衣原体，支原体）

同类品种抗菌谱亦各有侧重笼统区分为抗菌谱偏阴性菌或阳性菌不对药物动力学：吸收，分布（CSF，骨骼，前列腺）代谢，排泄途径（肝、肾），半衰期主要不良反应适应证注意：不孤立评价药物，不从个别经历作结论各类抗菌药物评介－青霉素类分类天然青霉素：耐青霉素酶青霉素：广谱青霉素：抗假单胞菌青霉素：半衰期短，主要不良反应为过敏反应不论静脉、肌注或口服均应皮试各类抗菌药物评介－青霉素类天然青霉素：作用于革兰阳性球菌、奈瑟菌属、厌氧菌（脆弱拟杆菌除外）、螺旋体和放线菌青霉素G为治疗链球菌科、奈瑟菌属、梅毒、钩端螺旋体病、鼠咬热等的首选药物普鲁卡因青霉素用于轻症感染苄星青霉素用于预防风湿热发作青霉素V供口服，适用于敏感菌所致轻中度感染在医院感染中已基本无用武之地各类抗菌药物评介－青霉素类耐青霉素酶青霉素包括甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林仅适用于产酶葡萄球菌感染因头孢菌素广泛应用而趋少用各类抗菌药物评介－青霉素类广谱青霉素抗菌谱扩大至嗜血杆菌属、沙门菌属、大肠埃希菌等G-b，对肠球菌和李斯特菌的作用优于青霉素适用于上述敏感菌所致RTI、UTI、胆道感染及伤寒、脑膜炎等，亦可用于败血症和心内膜炎主要品种：氨苄西林、阿莫西林不必合用青霉素G皮疹多见各类抗菌药物评介－青霉素类抗假单孢菌青霉素对假单胞菌属等G-b和G+c具具良好作用常用品种有羧苄西林、哌拉西林、替卡西林、适用于肠杆菌科细菌及铜绿假单胞菌感染各类抗菌药物评介－头孢菌素类第一代对G+c（包括厌氧球菌）具良好抗菌作用但MRS、肠球菌耐药部分大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌敏感对需氧G-b作用差，对β内酰胺酶稳定性差均具不同程度肾毒性血脑屏障通透性差主要品种：头孢唑林、头孢拉定、头孢氨苄各类抗菌药物评介－头孢菌素类第二代头孢菌素对G+c具良好作用，对部分肠杆菌科细菌等G-b亦具抗菌活性，对β内酰胺酶稳定性增高肾毒性较第一代头孢菌素为低部分品种可透过炎性脑膜至脑脊液中常用品种有头孢呋辛、头孢替安、头孢孟多各类抗菌药物评介－头孢菌素类第三代对需氧G-b具强大抗菌作用，对G+c作用不如第一、二代头孢菌素对β内酰胺酶大多高度稳定肾毒性低脑膜炎症时，可透过血脑屏障进入脑脊液各类抗菌药物评介－头孢菌素类第三代（续）头孢哌酮、头孢他啶、头孢匹胺对铜绿假单胞菌具良好抗菌作用，对链球菌科等G+细菌作用差头孢噻肟、头孢曲松、头孢地秦、头孢唑肟对链球菌科等G+细菌具良好抗菌作用，对铜绿假单胞菌作用差头孢曲松半减期7-8h各类抗菌药物评介－头孢菌素类第四代头孢菌素与第三代头孢菌素相比，肠杆菌属等G-b作用增强，对葡萄球菌属、肺炎链球菌、链球菌属的作用略增强抗菌谱兼顾肺炎链球菌和铜绿假单胞菌对BushI组β内酰胺酶稳定现有品种：头孢吡肟、头孢匹罗主要适用于多重耐药G-b所致院内感染、重症监护室患者及免疫缺陷者感染各类抗菌药物评介－口服头孢菌素第一代：头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄第二代：头孢呋辛酯、头孢克洛、头孢丙烯、氯碳头孢第三代：头孢克肟、头孢特仑酯、头孢他美酯、头孢布烯、头孢地尼、头孢泊肟酯、头孢托仑酯口服制剂适应证：同注射剂，但不宜用于重症各类抗菌药物评介－其它β内酰胺类头霉素类：品种：头孢美唑、头孢西丁、头孢替坦对ESBL稳定对包括脆弱拟杆菌在内的厌氧菌具抗菌作用有时列入第二代头孢菌素适用于腹腔、盆腔、糖尿病足等需氧菌与厌氧菌混合感染氧头孢烯类：品种：拉氧头孢、氟氧头孢抗菌谱广，组织浓度高（CNS)

拉氧头孢不良反应严重，国外已趋少用各类抗菌药物评介－其它β内酰胺类碳青霉烯类：品种：亚胺培南、帕尼培南、美罗培南，厄他培南抗菌谱广：G+c、G-b、厌氧菌对Β-内酰胺酶稳定好适用于多重耐药G-b、复数菌所致严重医院感染，需氧菌和厌氧菌所致重症感染亚胺培南CNS、胃肠道不良反应突出美罗培南对G-b作用强2－32倍，内毒素释放多帕尼培南、美罗培南CNS、胃肠道不良反应少厄他培南对糖不发酵菌无活性，以三代头孢为对手各类抗菌药物评介－其它β内酰胺类单环β内酰胺类品种：氨曲南、卡芦莫南对肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌作用良好，对革兰阳性球菌和厌氧菌无效免疫原性低，可用于头孢菌素过敏患者毒性低，可用于代替氨基糖苷类经验治疗时要与抗革兰阳性菌药物合用各类抗菌药物评介－β内酰胺酶抑制剂合剂酶抑制剂本身为β内酰胺类抗生素，但抗菌作用差通过抑酶作用使抗菌谱扩大、抗菌作用增强仅对产β内酰胺酶耐药细菌增强抗菌作用现有三种酶抑制剂差异不大，各种合剂间差异更多取决于配伍抗生素抑制剂与配伍药物药物动力学特点相近以利于在感染部位协同剂量以两成份剂量合计适用于由于产酶耐药菌感染及混合感染各类抗菌药物评介－β内酰胺酶抑制剂合剂青霉素类合剂氨苄西林/舒巴坦舒他西林阿莫西林/克拉维酸替卡西林/克拉维酸（抗绿脓、嗜麦芽）哌拉西林/三唑巴坦（抗绿脓）头孢菌素类合剂头孢哌酮/舒巴坦（抗绿脓、糖不发酵菌）各类抗菌药物评介－氨基糖苷类抗菌谱主要作用于肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌等G－b对葡萄球菌具一定抗菌活性，对肺炎链球菌及链球菌作用差某些品种对结核杆菌亦具良好抗菌活性对厌氧菌无效各类抗菌药物评介－氨基糖苷类均有不同程度耳、肾毒性不同品种间可有部分或完全交叉耐药主要有：链霉素、卡那霉素、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、异帕米星、大观霉素适用于G-b所致重症感染的选用药物，常与青霉素类、头孢菌素类等β内酰胺类合用不宜作为一线药物应用，尤在门诊呼吸道感染也不宜无指征地局部应用各类抗菌药物评介－大环内酯类老大环内酯类对需氧G+c、G-c、弯曲菌属和厌氧球菌有效对军团菌、支原体、衣原体、脲原体等亦具良好作用适用于上述病原体所致的URTI、LRTI、SSTI等常用品种有红霉素、交沙霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素各类抗菌药物评介－大环内酯类新大环内酯类对流感杆菌、卡他莫拉菌和淋球菌抗菌活性增强，对支原体、衣原体等不典型病原体的作用也明显增强吸收趋完全，半减期长，消化道等不良反应明显减少尚用于流感杆菌、卡他莫拉菌所致LRTI，免疫缺陷者分支杆菌、弓形体等感染常用品种有阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素各类抗菌药物评介－喹诺酮类萘定酸、吡哌酸等已不用诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星（抗绿脓）等左氧氟沙星、加替沙星、莫昔沙星等对肺炎链球菌等抗菌作用增强，抗菌谱覆盖CAP的绝大多数病原体，被称为“呼吸道氟喹诺酮类”，在PRSP增多情况下具重要意义18岁以下不宜CNS不良反应，静脉炎多各类抗菌药物评介－林可霉素类抗菌谱窄对葡萄球菌等G+c具抗菌作用对脆弱拟杆菌亦有效对肠球菌无效在骨组织中浓度高易见伪膜性肠炎临床应用品种有林可霉素、克林霉素主要适用于金葡菌等G+c和厌氧菌感染，特别适用于骨及骨髓感染不宜静脉推注各类抗菌药物评介－糖肽类抗菌谱窄，仅对G+c起作用，但对脑膜败血黄杆菌、艰难梭菌亦具活性常用品种有万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁适应证MRS感染，常与磷霉素或利福平联合应用于严重感染肠球菌、草绿色链球菌所致心内膜炎，亦需联合用药万古霉素还用