抗血小板与动脉粥样硬化血栓形成的防治幻灯片

抗血小板与动脉粥样硬化

血栓形成的防治

----从指南到临床实践首都医科大学心脏病学系首都医科大学附属北京安贞医院北京市心肺疾病研究所陈韵岱05101520253028.7动脉粥样硬化血栓栓塞*17.8传染病12.6癌症9.1外伤6肺病5.1爱滋病动脉粥样硬化血栓形成*

是全球第一大死亡原因1†1.TheWorldHealthReport,2002,WHOGeneva死亡率(%)*缺血性心脏病,脑血管病,inflammatoryheartdisease和高血压心脏病†全球的定义为WHO成员国地区(非洲,美洲,中东,欧洲,东南亚和西太平洋)

(%所有死亡)PrevalenceUSincludingpolyvascularpatients(1.8M)时间发生<1year处于事件发生的危险中(n=~70million)支架急性心梗急性冠脉综合症（ACS)急性中风/短暂性脑缺血发作曾经心梗曾经中风稳定性心绞痛有症状的糖尿病有症状的PAD存有事件的房颤无症状的PAD无症状的糖尿病存在其它危险因素临床治疗的目标提高生存率预防事件再发预防首次事件的发生动脉粥样硬化血栓疾病的分级和总体的治疗目标时间发生>1year曾经有事件(n=~15million)急性/新近有事件(n=~3million)有缺血性事件史的病人事件再发风险升高*猝死的定义是记录到的1小时内的死亡，死因是冠心病(CHD);†仅包括致死性MI及其它CHD死亡;不包括非致死性MI1.KannelWB.JCardiovascRisk1994;1:333–339.2.WilterdinkJI,EastonJD.ArchNeurol1992;49:857–863.

3.AdultTreatmentPanelII.Circulation1994;89:1333–1363.4.CriquiMHetal.NEnglJMed1992;326:381–386.比普通人群的风险升高心肌梗死中风5–7倍(包括死亡)33–4倍

(包括TIA)12–3倍(包括心绞痛和猝死*)19倍24倍(仅包括致死性MI和其它CHD死亡†)42–3倍(包括TIA)2缺血性中风心肌梗死周围动脉疾病动脉粥样硬化血栓栓塞性事件的形成

突发性

不易预测

严重性机制上的一致性不同种类抗血小板聚集药的作用机理抑制作用促进作用PGI2PGE1促进腺苷酸环化酶ATPcAMP5’AMPPDE西洛他唑Ca2+CaCa2+Ca贮藏颗粒释放ADP，5－羟色胺等膜磷脂花生四烯酸PGG2(H2)TXA2二次聚集诱导血小板聚集引起血管收缩血栓素合成酶氯吡格雷阿司匹林环氧化酶纤维蛋白原GPIIb/IIIa受体拮抗剂InitialMedicalTreatment（初始治疗）ASABetablockersLMWHClopidogrelPlannedCABG↓ClopidogrelWithheldfor5daysPrefer7daysNewACC/AHAguidelines2002:PlannedcatheterisationandPCIEarlynoninterventionalapproach↓↓ASABetablockersLMWHASABetablockersLMWHClopidogrelClopidogrelGPⅡb/ⅢaReceptorInhibitorASA†Clopidogrel†‡for9months

Beta-blockers†++Lipidloweringtherapy+ACEI+ClassIRecommendationsforLongTermTherapy*

ACC/AHA2002GuidelinesUpdate

forUAandNSTEMI（长期治疗）1.BraunwaldEetal.AmericanCollegeofCardiology(ACC)andtheAmericanHeartAssociation(AHA)Guidelines,USA:ACC/AHA;2002.*Athospitaldischargeandpost-hospitaldischarge

†Intheabsenceofcontraindications‡Clopidogrelshouldbeadministeredtohospitalizedpatientswhoareunabletotake

ASAbecauseofhypersensitivityormajorGIintoleranceNSTEACS

指南中的建议(9-12M)阿司匹林氯吡格雷1月9月GPIIb/IIIa受体拮抗剂介入治疗非介入治疗/危险因子无危险因子低分子肝素ACC/AHA2002ESC2002IAIAIAIBIBIIAIAIIaAIIbAIAIAEur.Heart.J.2002抗血小板治疗：指南与专家共识《ACC/AHAST抬高心肌梗死治疗指南》(2004.7)《ESC抗血小板药物使用专家共识》(2004.1)《ESCST抬高心肌梗死治疗指南》(2003)《ACC/AHA/ESC不稳定心绞痛/非ST段抬高心肌梗死治疗指南》(2002)《ACC/AHA慢性稳定性心绞痛治疗指南》(2002)抗血小板治疗：NSTEACSASAASA使用越早越好，并且无限期持续用药[IA]氯吡格雷

ASA过敏或不能耐受者可服用氯吡格雷[IA]

住院病人如进行早期非介入治疗，入院时即在ASA基础上尽早加用氯吡格雷，至少1个月[IA]，可持续9个月[IB]准备行PCI者应开始服用氯吡格雷，维持至少1个月，如非出血高危者可持续9个月[IB]计划行CABG者提前5~7天停用氯吡格雷[IB]GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂计划行PCI者，术前在ASA和肝素基础上加用Ⅱb/Ⅲa拮抗剂[IA]计划行PCI者，如已使用ASA、肝素和氯吡格雷，可在术前应用Ⅱb/Ⅲa拮抗剂[IIaB]对于有持续缺血症状，肌钙蛋白增高或有其他高危因素的病人，如不行PCI，可给予eptibatide或tirofiban[IIaA]抗血小板治疗：STEMIASA

以往未服ASA者急诊室给予162mg[IA]~325mg[IC]

长期用药：无过敏者75~162mg/d[IA]氯吡格雷

ASA过敏或不能耐受者可服用噻吩吡啶类（最好是氯吡格雷）[IC]

计划行CABG者至少提前5天停药，最好提前7天，除非紧急血运重建的危险性高于出血并发症[IB]

已进行心导管检查且准备行PCI者应开始服用氯吡格雷，植入祼金属支架者维持至少1个月，药物洗脱支架适当延长（雷帕霉素3个月，紫杉醇6个月），如非出血高危者可持续12个月[IB]

接受溶栓治疗的病人如ASA过敏或不能耐受，可服用氯吡格雷[IIaC]

如ASA过敏，氯吡格雷可替代ASA用于AMI二级预防[IC]GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂直接PCI前（无论是否植入支架）应尽可能早地使用Abcximab[IIaB]，tirofiban或eptibatide[IIbC]抗血小板治疗：StableCADASA

无禁忌证者使用ASA[IA]

用于任何介入治疗[IB]氯吡格雷存在ASA绝对禁忌证者用氯吡格雷替代[IIaB]

所有支架植入术后替代噻氯匹啶持续4周[IA]

血管内放射治疗术后持续1年[IC]

药物洗脱支架术后持续6~12个月[IC]GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂行PCI治疗的复杂病变、糖尿病、急性或濒临闭塞、肉眼可见的血栓、无再流或慢再流等可使用GPⅡb/Ⅲa拮抗剂[IIaC]PCI围术期及术后抗血小板治疗†高危病人包括ACS,近期心梗,桥血管狭窄,冠脉慢性闭塞病变以及造影肉眼可见血栓者

负荷量

药物 适应证 负荷量 维持量 给药时间 治疗持续时间ASA 所有病人 162-325mg 162-325mg PCI前 终生

口服 口服 >30min氯吡格雷 所有病人 300-600mg 75mg PCI前 9-12个月

口服 口服 ≥4HrGPIlb/IIIa拮抗剂Abciximab 高危病人† 0.25mg/kgIV 0.125µg/kg/ PCI术前即刻 PCI术后12h

minIV

(max,10µg/min)Eptifibatide 高危病人†

180µg/kgIV 2µg/kg/minIV PCI术前即刻 PCI术后18~24h (max,22.6mg)

2bolusesgiven

10minapartLangeRA,HillisLD.NEnglJMed.2004;350:277-280.波立维循证医学证据有力推进指南的发展

PCI患者1.

BraunwaldEetal.JAmCollCardiol2002;40:1366–1374..

BertrandMEetal.EurHeartJ2002;23;1809-1840..

Antmanetal.2004.ACC/AHAPracticeGuidelines.ACC-,AHA-.

The7thACCPConferenceonAntithromboticandThrombolyticTherapy:Evidence-BasedGuidelines.CHEST2004;40(3):suppl.指南人群特征方法疗程2002ACC/AHA非ST段抬高急性冠脉综合症波立维+阿司匹林1-9个月2002ESC非ST段抬高急性冠脉综合症波立维+阿司匹林9-12个月2004ACC/AHAST段抬高心梗波立维+阿司匹林12个月裸支架裸支架裸支架+药物涂层支架支架类型2004ACCPPCI波立维+阿司匹林12个月裸支架+药物涂层支架动脉粥样硬化血栓形成抗血小板治疗在指南中的推荐高危人群的抗血小板治疗的循证医学证据从指南到临床实践高风险 高获益几乎所有的试验都证实，高危病人获益最大。高危因素包括：高脂血症（LDL/HDL）高血压糖尿病并发心脑血管疾病患者已发生过缺血性事件：急性冠脉综合症，PCI、CABG术后，脑卒中，TIA，PAD血管闭塞高危患者的ATT荟萃分析目的：评定抗血小板药物对于闭塞性血管事件的患者的作用抗血小板治疗与对照组比较的研究197项，包括135000例患者不同抗血小板治疗方案比较研究90项，包括77000例患者主要终点指标：“严重血管事件”非致死性心肌梗死，非致死性中风或血管性死亡1997年9月以前，随机化的实验设计ATT结果：抗血小板治疗对高危患者中严重血管事件的影响ATT结果：抗血小板治疗对不同高危因素患者的影响ATT研究增加的信息抗血小板治疗可以保护稳定型心绞痛、间歇跛行及房颤患者免于血管事件的发生可在可疑急性缺血性卒中是尽快开始抗血小板治疗，并长期坚持服用长期应用时，阿司匹林每日75-325mg的剂量与大剂量同样有效阿司匹林短期加用糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂可预防PCI及不稳定型心绞痛患者的血管事件，但可导致出血增加在ASA基础上加用另外一种抗血小板药物(例如氯吡格雷,糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂)会有附加的益处阿司匹林治疗的问题胃肠道反应：与抑制PGI2生成，降低其对胃粘膜的保护作用有关阿司匹林抵抗:临床：阿司匹林不能防止部分患者发生血栓事件实验室：阿司匹林对血小板一种或多种功能无明显影响阿司匹林哮喘：口服阿司匹林或其他非甾体抗炎药所导致的哮喘或鼻炎发作Antiplateletagent %oddsreduction pvalueDipyridamole -2% NSTiclopidine 12% NSClopidogrel 10% 0.03Allagents 8% 0.00011.

AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ2002;324:71–86.1.00.50.01.52.0ASAbetterOtherantiplateletbetterATT结果：不同口服抗血小板药物与ASA疗效比较阿司匹林在糖尿病病人中的效果

PPPtrial(DiabetesCare2003,26:3264-3272)阿司匹林对糖尿病病人血管事件的发生率有降低趋势，但未达到统计学差异。RRR:10%NSRRR:41%,p<0.05DiabetesCare2003,26:3264-3272生存曲线(血管性死亡,心梗,缺血性脑卒中)糖尿病/阿司匹林糖尿病/安慰剂无糖尿病/阿司匹林无糖尿病/安慰剂波立维在糖尿病患者中的效果明显1.BhattDLetal.AmHeartJ2000;140:67–73.2.JarvisB,SimpsonK.Drugs2000;60:347–77.

25%13.7%17.7%21.5%12.6%15.6%17.7%05%10%15%20%所有CAPRIE病人¹糖尿病²胰岛素治疗的糖尿病²每年事件率(%)阿司匹林氯吡格雷11†21†38†事件率

(心肌梗死、脑卒中、血管性死亡或者住院*)*缺血事件或者出血

†每1000个病人每年比阿司匹林多预防的事件数CAPRIE1.CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329–39.2.JarvisB,SimpsonK.Drugs2000;60:347–77.3.Ringleb.Stroke2004;35:528-532

152200238141172204050100150200250300所有CAPRIE病人¹(n=19,825)(n=8,854)(n=4,496)事件发生率率/1000病人(平均随访2年)阿司匹林氯吡格雷11†28†34†波立维

在较高危险患者中的效果更佳†Numberofeventspreventedper1000patientsCAPRIE3年期间心肌梗死、缺血性中风或血管性死亡的发生率有任何缺血事件病史2有严重急性事件病史(心梗或卒中)315.9%22.3%0510152025年均事件率%波立维

在既往有PCI或CABG的患者中益处更大BhattDLetalJAmCollCardiol2000;35(SupplA):383总体获益:p=0.001;多变量分析中风,MI,血管性死亡,因缺血事件或出血而住院;比阿斯匹林多预防的事件数/1000例患者每年氯吡格雷

阿司匹林64CAPRIE波立维

对高胆固醇血症的增效作用BhattDLetal.JAmCollCardiol2000;35(supplA):326.总体受益:p=0.026;多变量分析15.1%1614.6%12.2%11.9%02468101214各种降脂药物他汀类年事件发生率(%)ASA氯吡格雷27†29†事件发生率(心肌梗死,卒中,血管原因死亡,或住院*)

*缺血事件或出血

†可预防的事件数/1,000例病人/年ASACAPRIE

氯吡格雷75mg比阿司匹林减少出血的危险由于胃肠道出血而需住院治疗的事件:波立维组有71例(0.74%)而阿司匹林组有104例(1.08%)阿司匹林组胃肠道出血更多见(p<0.002)阿司匹林组致命或非致命性颅内出血和出血性死亡有增加倾向:37例相对于51例(0.39%相对于.0.53%)300050100150200250波立维阿司匹林因胃肠道出血事件住院胃肠道出血患者数71104191255CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329-1339.Prescribinginformationforclopidogrelbisulfatetablets,USFoodandDrugAdministration,Nov1997.19185例缺血性事件患者：缺血性中风，心梗，PAD小结波立维对各类动脉粥样硬化血栓形成事件的患者疗效显著波立维对高危患者的益处更明显波立维单独及与ASA联合长期应用均具有良好的安全性试验研究人群样本量CHARISMA粥样硬化血栓高危人群15000CCS-2/COMMITAMI40000CLARITY/TIMI28AMI+溶栓2200CASPAR外周血管搭桥1460CAMPER外周血管成形术2000ACTIVE房颤14000Planned/ongoingtrialsofclopidogrel+aspirinCLopidogrel

as

Adjunctive

ReperfusIon

TherapY–

ThrombolysisInMyocardialInfarction(TIMI)28氯吡格雷作为再灌注疗法的辅助治疗——心肌梗死的溶栓治疗（TIMI）28研究设计1给予研究药物直至行动脉造影(28天)或

出院(至多8天)n=1752n=1739溶栓,肝素和ASA*氯吡格雷300mg负荷剂量/75mg每日一片†安慰剂†随机双盲、随机、安慰剂对照研究18-75岁，发病≤12小时的ST抬高心梗患者临床随访直至第30天主要终点:血管造影发现动脉闭塞(TIMI血流分级[TFG]0/1级),或动脉造影前发生死亡/心梗主要终点:氯吡格雷改善冠脉再灌注安慰剂氯吡格雷P=0.00000036相对危险性0.64

(95%CI0.53-0.76)1.00.40.60.81.21.6氯吡格雷更佳安慰剂更佳n=1752n=173936%相对危险性降低动脉阻塞或死亡或心梗%氯吡格雷75mg进一步降低30天临床事件*OddsRatio(OR)inCVdeath,MIorrecurrentischemialeadingtourgentrevascularization

时间（天）临床终点发生率(%)051015051015202530安慰剂氯吡格雷20%*p=0.03结果氯吡格雷(%)安慰剂(%)P值动脉造影期间 TIMI严重出血

(Hgb>5g/dLorICH)1.31.1NS TIMI轻微出血

(Hgb3-5g/dL)1.00.5NS

颅内出血0.50.7NS30天内出血 TIMI严重出血1.91.7NS

行CABG者7.57.2NS

行CABG5天内给予研究药物9.17.9NS TIMI轻微出血1.60.9NS令人振奋的安全性结果：

TPASK心梗八天内加用氯吡格雷的效果TIMI1ASA+

ClopidogrelASANEJM1985;312:932APRICOTPlaceboASACirc1993;87:152436%P<0.00190mins3mos3.5d47%P<0.00122%P=0.261.ChenZMetal.ACC2005.COMMIT:ClOpidogrelandMetoprololinMyocardialInfarctionTrial1(Oxford-Group)目的:

证实在ASA（同时早期静脉，继之口服美托洛尔）的基础上加用氯吡格雷对急性ST段抬高心肌梗死患者是否能够进一步降低住院期间的死亡率和血管事件的风险同期于ACC2005上公布：COMMIT

COMMIT

(ClOpidogrel&MetoprololinMyocardial

InfarctionTrial)中国科学医学院附属阜外医院和英国牛津大学CTSU（theClinicalTrialServiceUnit）组织并入选1,250家医院

本研究共入组45,852名患者，是有史以来在中国进行的最大规模的临床研究，也是全球第二大针对急性心脏病发作的临床研究.双盲治疗直至出院或至多4周(n~23,000)n=~46,000R发病24小时的急性ST段抬高心梗患者*AllpatientsreceivedabackgroundofASA162mg/dayduringthestudy(22Factorialwithmetoprolol)Slidesadapted:ChenZM.ACC2005.研究设计氯吡格雷75mg每日一片*安慰剂*(n~23,000)终点：死亡或

复合终点：死亡、非致死性心梗、非致死性卒中071421280123456789随机后的天数

(直至28天)氯吡格雷(7.5%)安慰剂(8.1%)RRR=7%p=0.03死亡率(%)氯吡格雷75mg进一步降低死亡率Slidesadapted:ChenZM.ACC2005.波立维针对急性冠脉综合征的治疗策略ACS治疗策略治疗人群治疗方案循证医学证据PCIAMI,NSTEACS,stableangina300mg/75mg与ASA合用PCI-非PCI动脉粥样硬化血栓性疾病，包括近期心梗75mg波立维单用NSTEACS（早期和长期）300mg/75mg与ASA合用急性心肌梗死300mg/75mg与ASA合用75mg与ASA合用CREDO动脉粥样硬化血栓形成抗血小板治疗在指南中的推荐高危人群的抗血小板治疗的循证医学证据从指南到临床实践指南依从率与临床结果的相关性(n=45,987-403U.S.HOSPITALS)住院死亡率（％）医院总体依从率<=65%65-70%70-75%>75%从指南到真实世界---欧洲PCI:STEMI52%;NSTEMI29%Death:PCI<24h1.8%;nonPCI7.9%Clopidogrel：≈50%IIb/IIIa:≈30%Beat-blockers:>77%Statins:<60%ASA:>90%ACEI:61%从指南到真实世界-美国PCI:<48hrs23%;all37%;CABG11%ASA:92%Clopidogrel：40%；IIb/IIIa:36%Beat-blockers:84%Statins:80%ACEI:61%紧急用药(在第一个24小时内应用于没有禁忌证的病人)阿司匹林β-阻滞剂肝素(LMWH+UFH)GPIIb/IIIa拮抗剂氯吡格雷Q22003CRUSADEdata出院药物治疗(无禁忌证的病人)阿司匹林β-阻滞剂