变更研究的总体思路

变更研究的总体思路

讲习组成员：李志万、王亚敏药品审评中心2007.4

变更研究的总体思路主要内容一、前言二、变更研究的基本原则三、变更研究的总体思路四、对几个问题的思考五、小结12变更研究的总体思路一、前言23变更研究的总体思路

变更是指和药品相关的各种信息的改变，包括在生产、质量控制、安全性、有效性等方面所发生的变化。

“Changeistheonlyconstant”

－－“变化是唯一的永恒”

34变更研究的总体思路

变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。

Changemaygenerate“risk”

－－变化可能产生“风险”45变更研究的总体思路按变更发生的时间点分类按变更的项目分类按变更的程度分类

5变更的分类6变更研究的总体思路

本期讲习班讨论的主要内容针对化学药品上市后的变更分析常见的五种变更项目依据变更程度讨论研究思路67变更研究的总体思路

需要指出：

变更研究≠补充申请补充申请：管理问题；应根据《药品注册管理办法》中的有关要求进行。变更研究：技术问题；讨论各种变更对产品质量、安全性、有效性可能产生的影响，以及如何进行相关的研究验证。78变更研究的总体思路

二、变更研究的基本原则89变更研究的总体思路

变更涉及上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面的变化。变更可能影响到药品的质量控制以及安全性和有效性。充分评估、验证变更可能对药品质量、安全性和有效性产生的影响。910变更研究的总体思路变更研究的核心因素变更项目：具体的变更项目和内容；直观、客观。变更程度：对产品质量、安全性和有效性的影响；需要分析验证。

1011变更研究的总体思路

变更项目原料药生产工艺变更药品处方和制备工艺变更注册标准变更规格变更有效期和贮藏条件变更药品的包装材料和容器变更……1112变更研究的总体思路

变更程度如何评估变更程度？如何进行试验验证？经验总结理论分析→限定前提条件→程度分类→研究验证

参考文献（I、II、III类）1213变更研究的总体思路13

对分类的基本考虑：根据现行《药品注册管理办法》等对补充申请的有关规定。借鉴FDA、EMEA、TGA的分类方式和技术要求。总结国内补充申请技术评价的经验。结合国内变更研究的现状。变更所带来的“风险”－－标准和依据。14变更研究的总体思路

国外指导原则的调研：欧盟EMEA：TypeIVariation、TypeIIVariation及UrgentSafetyRestriction。TypeIVariation：TypeIA只需通知管理当局后即可实施；而TypeIB变更通知管理当局后等待一定时间，没有反对意见，才可实施。TypeIIVariation：TypeIVariation以外的，但不需要重新申请注册（newapplicationprocedure）的变更，经管理当局评价、批准后才能实施。1415变更研究的总体思路美国FDA：AMajorChange，AModerateChange，AMinorChange。AMajorChange的变更对产品质量、纯度、效价等可能会有显著影响，需要经FDA审批。AModerateChange：aSupplement-ChangesBeingEffectedin30Days，指申请人通知FDA后如后者在30天内未有异议，申请人则可执行；aSupplement-ChangesBeingEffected，自受理日起可以执行。AMinorChange只需要在年度报告（annualreport）中详细阐述这种变更即可。1516变更研究的总体思路澳大利亚TGA：管理模式与EMEA基本一致。PriorApprovalRequied，即需要审评批准（A类）。Self-assessable，自我评估类、不需要先行审批的，采用备案机制。1617变更研究的总体思路FDA、EMEA、TGA的共性：通过不同等级、程度的限定条件，将各类变更事项加以区划分类。对严格设定条件下的微小变更、对药品品质无影响的，申请人按照发布的指导原则进行自我评估。对相对放宽设定条件的、更大变更，需根据要求提供相应的研究资料证明变更对产品品质没有产生影响。1718变更研究的总体思路

I类变更：微小变更，风险小。在设定前提条件下的变化，对产品品质基本不产生影响。

Eg：在不降低试剂、起始原料质量的前提下，变更合成工艺试剂、起始原料的来源。1819变更研究的总体思路II类变更：中度变更，有一定的风险。在限度条件下，对于可能的风险有足够认识，且通过一定的（药学）研究工作可以排除风险。

Eg:在药品生产工艺没有根本性改变的前提下，变更药品生产设备，可能会对变更前后药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标产生影响。

1920变更研究的总体思路III类变更：较大变更，风险大。对可能存在的风险认识不清或难以预知，需要通过系列的研究工作证明变更对产品的品质没有产生负面影响。

Eg：变更原料药的合成路线，由路线A变更为路线B。2021变更研究的总体思路III类药学方法不能完全证明或引发的量变需要新的证明II类在限定条件下的变化，用药学的方法可以证明变化是否对内在质量有影响或与变化前是否有差距I类在限定条件下微小的量变、不影响内在质量、凭药学试验手段（以及经验）可以完全控制或证明量变到质变的过程2122变更研究的总体思路

研究需要遵循的原则之一：变更可能只涉及生产工艺、处方、质量标准等方面的某一项变更，但是一项变更可能对药品质量、安全性和有效性带来全面的影响。需要全面、综合评估变更对药品质量、安全性、有效性的影响。2223变更研究的总体思路评估变更对药品的影响：通过一定的研究工作考察和评估变更对产品质量、安全性、有效性的影响，包括对产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物等效性、或/及稳定性方面任何改变进行的评估。评估变更前后产品的等同或等效性：全面分析、评估变更对药品质量、安全性及有效性方面的影响。变更前后产品质量等同，临床治疗等效，或变更不会对产品品质产生负面影响。2324变更研究的总体思路

研究需要遵循的原则之二：

产品某一项变更往往不是独立发生的。一项变更可能伴随或引发其他的关联变更。分别按照各变更项目研究的基本思路进行。针对每一种变更项目，均需评估对药品质量、安全性、有效性影响的程度。研究工作总体上按照技术要求最严格的变更类别进行。2425变更研究的总体思路

研究需要遵循的原则之三：

已上市化学药品变更发生在产品获准上市后的生产阶段，研究验证应采用中试以上规模样品。变更前后产品质量比较研究（如溶出度、释放度比较试验）一般采用变更前3批生产规模样品和变更后1~3批样品进行。变更后样品稳定性试验一般采用1~3批样品进行，并与变更前3批生产规模样品稳定性数据进行比较。2526变更研究的总体思路

三、变更研究的总体思路2627变更研究的总体思路27明确变更目的评估变更程度关注关联变更验证变更对药品质量、安全性、有效性的影响28变更研究的总体思路

明确变更目的变更的原因拟变更的项目及内容变更的合理性、可行性2829变更研究的总体思路29

评估变更程度变更的项目和内容“风险分析”－－变更可能对药品品质产生的影响依据限定条件评估变更程度设计验证方案和试验30变更研究的总体思路关注关联变更产品某一项变更所引发的其它变更。对各项变更分别进行分析和评估。尤其是关注对于药品品质影响程度最大的变更－－“风险评估的最大化”。3031变更研究的总体思路验证变更对药品质量、安全性、有效性的影响分析变更对产品质量、安全性、有效性可能产生的影响依据变更内容和程度设计验证方案发生关联变更时，需要注意验证研究的全面性3132变更研究的总体思路验证并评估变更前后产品产品质量等同、临床治疗等效如变更对产品质量、安全性和有效性有明显影响，需要进行系统研究，证明所实施的变更不会对产品品质产生负面影响3233变更研究的总体思路

产品实例：某药物片剂变更目的：主药对水分比较敏感，解决生产及贮存过程中主药降解问题。变更项目：生产工艺。原工艺物料混合、制粒、干燥、整粒分别采用四种设备进行，现均在Forberg一步混合干燥器中进行，大幅缩短干燥时间，减少主药的降解。3334变更研究的总体思路关联变更：（1）变更药品处方，改变原处方中辅料的用量。（2）变更注册标准，修订有关物质检查和含量测定方法，修订有关物质检查限度，增订水分检查等。3435变更研究的总体思路变更程度（1）工艺变化：生产设备改变和生产过程（如混合时间、干燥时间）的变化属于II类变更；干燥方式等的改变属于III类变更。（2）处方变化：辅料量变化以原处方理论片重计算在4％以下，属于II类变更的范畴。（3）标准变化：修订有关物质检查限度、增订水分检查等属于II类变更；修订有关物质检查和含量测定方法等属于III类变更。3536变更研究的总体思路验证研究（1）对变更后生产工艺的验证和评估，结果显示变更后工艺稳定，片剂质量符合要求。（2）有关物质、含量测定方法的验证，结果显示修订后的方法更为合理。（3）变更前后产品溶出曲线比较，结果显示溶出行为基本一致。（4）新工艺产品的稳定性研究，结果显示产品稳定性未发生改变。3637变更研究的总体思路

结合其它验证研究工作分析：工艺变更有利于提高产品质量。标准变更可以更好地控制产品质量。变更前后产品体外溶出行为基本一致；稳定性等没有明显改变。－－变更对产品品质没有产生负面影响。3738变更研究的总体思路

四、对几个问题的思考3839变更研究的总体思路

第一，对变更研究主体问题的思考

生产企业最为全面和准确地了解产品的研发和生产、产品的性质等生产企业最为清楚变更的原因，变更的程度及对产品的影响－－变更研究的主体是生产企业3940变更研究的总体思路对每一项变更均应从技术层面给予充分的评估和验证。

研究是对公众、企业、产品负责的体现。反思已经出现的问题，如何避免潜在问题的发生？4041变更研究的总体思路

第二，对变更研究分类问题的思考

变更分类只是提供一种研究思路和参考标准，就具体品种、具体变更内容而言，应注意具体问题具体分析。应基于对产品的认知基础，认真分析变更的原因、变更的程度及对产品的影响。注意对研究结果进行全面的分析，评价变更前后产品质量是否等同，临床治疗是否等效。4142变更研究的总体思路Eg：某软胶囊增加规格II类变更？BE研究显示，两规格不等效！42原规格2μg新规格1μg主成分2mg1mg无水乙醇1.42g1.42g二丁基羟基甲苯0.016g0.016g中链甘油三酯140.56g140.56g43变更研究的总体思路

第三，对变更研究“风险”问题的思考

变更所带来的“风险”大小与所掌握的信息呈正比。就具体品种的变更研究而言，注册阶段的研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。4344变更研究的总体思路评价“风险”的相关信息和来源Dissolution,Assay/Potency,ContentUniformity,Appearance,Stability,etc..EnvironmentTempHumidityRawMaterialsAPIPSShapeSurfaceAreaPurityLactosePSMoistureMorphologyCroscarmelloseCellulosePSMoistureMorphologyMCCPSMoistureMorphologyMagnesiumStearatePSMoistureMorphologySurfaceAreaCompressionMaterialAdditionMethodDropHeightDustCollectionPre-andCompressionForcesMachineSpeedVariabilityinFillWeight&ForcesFeedFrameSettingsFeedHopperSettingsCamSelectionToolingCoatingHopperandPressDesignsMeasurementSystemsCapabilityMaterialTr