免疫复习2013课件细胞因子

细胞因子Cytokines北京大学免疫学系初明补体系统的组成补体系统的活化补体系统的调节补体系统的生物学作用补体系统的疾病补体细胞因子免疫学基础免疫学临床免疫学免疫学技术免疫系统的组成免疫系统的功能免疫组织和器官中枢免疫器官外周免疫器官免疫细胞固有免疫细胞免疫分子适应性免疫细胞可溶性分子抗体补体细胞因子免疫应答免疫调节免疫膜分子固有免疫应答适应性免疫应答自身免疫病免疫缺陷病肿瘤免疫

移植免疫

抗感染免疫超敏反应免疫诊断免疫治疗免疫预防免疫研究技术1957年,发现干扰素Interferon1969年,提出淋巴因子(Lymphokine)的概念1974年,定名细胞因子(Cytokine)近年来对于细胞因子的研究发展迅速，已有百余种细胞因子被发现;细胞因子产品已应用于临床。有专门研究细胞因子的学会(

如

International

cytokine

society)

和

刊物

(如

Cytokine).细胞因子的发现细胞因子：由细胞分泌的具有生物活性的小分子蛋白物质的统称。一种细胞可产生多种细胞因子。一种细胞因子可由多种细胞产生；细胞因子正常细胞：活化的淋巴细胞、活化的单核/巨噬细胞、NK细胞、成纤维细胞、上皮细胞、内皮细胞等。肿瘤细胞Jurkat细胞(IL-2,3)、骨髓瘤细胞(IL-6)等。基因工程技术从工程细胞如大肠杆菌、酵母菌等产生重组细胞因子。细胞因子的来源一般由活化的细胞产生。多为小分子蛋白（6-60kDa），单链，含糖基。少数以双链(M-CSF)或三聚体(TNF)的形式存在。量微而活性强（pmol/L）。瞬时发挥作用，半衰期短。距离范围小，多为旁分泌或自分泌，少数可以内分泌。多效性，重叠性，协同性，拮抗性，网络性。细胞因子的特性自分泌内分泌远距离作用旁分泌作用于

比邻细胞作用于分泌细胞自身细胞因子发挥作用的方式血液循环IL-2IL-12TNF多效性IL-2、IL-4、IL-4

+IL-5B细胞IL-4IFN-g拮抗性

antagonism重叠性redundancyIL-5协同性

synergy均有刺激B细胞增殖的功能更有效地诱导IgE类别转换IL-4

阻断IFN-g诱导类别转化的作用BBBTH1Mj骨髓基质细胞IL-1

IL-6IL-7

SCFIL-1

IL-6IL-11TNF-aGM-CSFG-CMFM-CSF单核细胞TH2B中性粒细胞嗜酸性粒细胞IL-4

IL-5

IL-6

IL-13IL-10

TGF-bIL-4IL-4内皮细胞IL-4TcIL-2

IFN-gIL-10

IL-13

IL-4NK1+TNK细胞IFN-gIL-2IL-2内皮细胞纤维母细胞下丘脑IL-1IL-6TNF-aIL-4IL-6IL-4网络性造血干细胞细胞因子间可相互诱生IL-1能诱生IFN、IL-1、IL-2、IL-4等。细胞因子可调节细胞因子受体的表达IL-1能降低TNF受体的密度。细胞因子生物活性之间的相互影响B细胞和T细胞活化过程中，需要两种以上细胞因子的协同作用或彼此调节。网络性为什么“非特异性”的细胞因子能发挥特异的调节作用?只有表达某细胞因子特异受体的细胞才能被此细胞因子所激活.许多细胞因子在体内的半衰期很短,只有在近距离内的细胞才能被它激活.有时激活细胞需要较高浓度的细胞因子：a.只有近距离内的细胞才有可能获此高浓度细胞因子而被激活;b.除细胞因子外,激活作用有可能需要细胞与细胞的直接接触.细胞因子受体细胞因子通过与细胞因子受体结合发挥效应。从细胞因子结合其受体开始到某些基因转录的启动要经历复杂的细胞内分子间相互作用，这样的作用过程称为细胞因子的信号转导。细胞因子受体多数是跨膜蛋白，由胞膜外区、跨膜区、和胞浆区组成。胞膜外区主要识别结合细胞因子，胞浆区介导受体激活后的信号转导。细胞因子受体造血细胞因子受体超家族胞膜外区N端含有4个高度保守的半胱氨酸残基（Cysteines）近膜侧含有1个Trp-Ser-Xaa-Trp-Ser（WSXWS）基序。I类细胞因子受体超家族IFN受体家族两条肽链组成，胞外区由200个氨基酸残基组成，也称D200，并含有四个不连续的半胱氨酸，包括IFN和IL-10受体II类细胞因子受体超家族III类细胞因子受体超家族L肿瘤坏死因子受体超家族胞外区有3-5个由40个氨基酸残基组成的重复亚单位；每个重复亚单位含有4-6个保守的半胱氨酸形成配体结合区域；胞内同源序列即“死亡结构域”。TNFR

I（P55，CD120a）含“死亡结构域”。TNFR

II（P75，CD120b）不含“死亡结构域”细胞因子受体家族PMCOOH免疫球蛋白超家族细胞膜外区有一个或多个免疫球蛋白样结构域。趋化因子家族受体属于7次跨膜的G蛋白偶联受体超家族。IL-8R多数为多亚单位受体，由两个或多个细胞因子受体亚单位组成。包括特异性配体结合链（低亲和力受体）和信号转导链（参与高亲和力受体形成和信号转导）。1.

多亚单位受体高亲和力IL-2受体gbgbaa中等亲和力IL-2

受体低亲和力IL-2受体IL-2信号转导2.

共用亚单位X-性连锁重症联合免疫缺陷病患Ｘ－ＳＣＩＤ的Ｄａｖｉｄ在无菌环境下生活１２年。3.可溶性细胞因子受体(sCKR)产生方式：大部分为膜受体脱落，如SIL-1R、SIL-2R、sTNFR、sIFNrR、sGM-CSFR、sIL-5R、sIL-6R等小部分为分泌型，如sIL-4R、sG-CSFR、sIL-5R、sIL-6R生物学活性：膜受体正常代谢途径膜受体相应配体“竞争抑制剂”应用：检测，治疗生物学功能细胞因子是由机体各种细胞分泌的具有调控细胞生长分化、调节免疫功能和生理活性并参与病理反应的小分子蛋白质。调控细胞分化；调节免疫功能；调节生理反应；参与病理反应。细胞因子干扰素(Interferon,

IFN)白细胞介素

(Interleukin,

IL)集落刺激因子(Colony

Stimulating

Factor,CSF)肿瘤坏死因子(tumor

Necrosis

Factor,TNF)趋化因子(Chemokine,

CK)生长因子(Growth

Factor,GF)细胞因子的分类1957年，从病毒感染细胞培养中分离到一种生物活性物质，因为它可以干扰其它病毒的复制而被命名为干扰素；根据来源及对酸的耐受程度，将干扰素分成I和II型：I型干扰素：耐酸，包括IFN-α,IFN-β，由白细胞，成纤维细胞和病毒感染细胞产生，具有抗病毒作用；II型干扰素：不耐酸，IFN-γ是抗原或有丝分裂原刺激

PBMC产生的，又叫免疫干扰素，主要由活化T细胞和NK细胞产生，具有重要的免疫调节作用。干扰素IFN-a干扰病毒的机制病毒病毒复制抑制病毒复制信号转导IFN-aIFN-诱导蛋白诱导刺激胞核胞核1979年第二届国际淋巴因子专题讨论会上命名的；将由白细胞产生的又在白细胞之间发挥作用的细胞因子统一命名为白细胞介素，正式命名的有IL1-35；Interleukin来自inter-leukin，意指白细胞之间信使分子，中文译为白细胞介素，英文缩写为IL。IL-2的发现使体外克隆T细胞并维持其生长成为可能。白细胞介素能够刺激多能造血干细胞和不同发育阶段的造血祖细胞增殖分化细胞因子。开始在半固体培养基中发现这类细胞因子可以刺激细胞形成相应细胞集落。集落刺激因子1975年，人们发现一种能使肿瘤发生出血坏死的物质，该物质对多种肿瘤细胞系具有细胞毒作用，而且在多种动物模型中可引起肿瘤坏死，将其命名为肿瘤坏死因子（Tumor

Necrosis

Factor，TNF）。TNF-α由巨噬细胞产生；TNF-β由活化T细胞产生；

TNF-α和TNF-β共用受体，功能相似。引起发热,诱导急性期蛋白合成、介导内毒素性休克。肿瘤坏死因子骨髓

MjT

细胞B细胞巨噬细胞中性粒细胞IL-2IL-4

g-IFNTNF-a上调细胞因子产生水平（IL-2）上调IL-2受体的表达诱导分化上调抗体产生数量上调前列腺素产生水平上调细胞因子产生水平（IL-1，IL-6）趋化并活化中性粒细胞体内刺激产生CSF上调造血功能TNF-a

对淋巴组织的作用目前发现的CK近50种，成为最大的细胞因子亚家族。1999年，国际命名委员会根据CK的结构特征命名。分别用CCLn、CXCLn、XCLn和CX3CLn代表CXC、CC、C和CX3C家族CK，L为Ligand，迄今发现的CK有CXCL1-16，

CCL1-28，XCL1-2和CX3CL1。CK受体的命名规则与此相似，用R即Receptor代替L。目前发现的CK受体有CCR1-10，CXCR1-6，XCR1和CX3CR1趋化因子具有促进不同类型细胞生长效应的细胞因子；EGF(表皮生长因子),VEGF(血管内皮细胞生长因子),NGF(神经内皮生长因子)。生长因子临床应用临床治疗常见疾病一.感染性疾病（IFN等）二.肿瘤（INF,IL-2,IL-12等）三.移植物的排斥（TGF-bata,IL-10)四.血细胞减少症(EPO)五.超敏反应(anti-IL-4等）六.治疗自身免疫性疾病(anti-TNF-alpha)已批准上市的细胞因子基因工程药物名称适应症IFNα白血病、Kaposi肉瘤、肝炎、癌症、AIDSIFNγ慢性肉芽肿、生殖器疣、过敏性皮炎、感染性疾病、类风湿关节炎G-CSF自身骨髓移植、化疗导致的粒细胞减少症、AIDS、白血病、再生障碍性贫血GM-CSF自身骨髓移植、化疗导致的血细胞减少症、AIDS、再生障碍性贫血、Epo慢性肾衰导致的贫血、癌症或癌症化疗导致的贫血、失血后贫血IL-2癌症、免疫缺陷、疫苗佐剂IFNβ多发性硬化症IL-11放化疗所致血小板减少症干细胞因子(SCF)与G-CSF联合应用于外周血干细胞移植EGF外用药治疗烧伤、溃疡bFGF外用药治疗烧伤、外周神经炎细胞因子引起的病理反应细胞因子病理反应拮抗剂适应症IL-1发热,炎症,休克,低血压,b-胰岛细胞毒性炎症性疾病,休克,类风湿关节炎,糖尿病,白血病等IL-2发热,渗漏综合征,贫血,低血压移植排斥,自身免疫病IL-3发热,流感样症状,刺激肥大细胞和嗜硷性粒细胞,刺激白血病细胞IL-4发热,促进IgE产生,I型变态反应哮喘等I型变态反应IL-