替加环素治疗下呼吸道感染

替加环素治疗下呼吸道感染第1页，课件共52页，创作于2023年2月针对四环素类抗生素常见耐药机制设计的新型甘酰胺类抗生素替加环素不受核糖体保护耐药机制的影响：与核糖体的亲和力比四环素类抗生素大5倍新的结合方式和结合区域可能会干扰核糖体保护蛋白的作用机制替加环素不受获得性外排耐药机制的影响：可能是无法将替加环素排出胞外、排出蛋白无法识别或是排出蛋白诱导不足。JAntimicrobChemother(2005)56,611–614第2页，课件共52页，创作于2023年2月替加环素与其他抗菌药物的抗菌谱比较ClassMRSAGram-FermentersESBLsP.aeruginosaAnaerobesAPPip/Tazo-++-++++++-++++++-Imipenem/MEPM-++-+++++++-+++++-Ertapanem-++-++++++-+++-FQs-+-+++++-++++-++++-+++ESC(Extended-spectrumceph)-++-+++-+-+++-Tygacil+++++-++++++-+++++-+++第3页，课件共52页，创作于2023年2月替加环素的药代动力学特点浓度依赖性抗菌药物LinearpharmacokineticsCmax=0.87µg/mLCmin=0.13µg/mLAUC0-24h=4.7µg•h/mLt½=42hoursVss=639L,significanttissueuptake主要经胆道排泄肾功能减退者无需调整剂量透析无法清除轻中度肝功能异常无需调整剂量重度肝功能损害维持剂量减半不经过CYP450代谢，很少药物相互作用Steady-StateSerumConcentrations0.010.1110024681012TimePost-Dose(hr)Concentrationlogscale(µg/mL)第4页，课件共52页，创作于2023年2月替加环素的组织分布

(组织浓度/血清浓度)aPatientsreceivedasingle100-mgIVdoseoftigecyclinepriortosurgery.bHealthysubjectsreceivedasingle100-mgIVdoseoftigecyclinefollowedby50mgIVq12h.Tissue/FluidConcentrationIncreaseinTissuevsSerumGallbladdera38-foldColona2.1-foldSkinBlisterfluida26%lowerthanserumAlveolarcellsb78-foldEpithelialliningfluidb32%greaterthanserumLunga8.6-foldSynovialfluidb0.58-foldBonea0.35-fold第5页，课件共52页，创作于2023年2月替加环素的肺组织分布ClinicalMedicine:Therapeutics2009:11275–1289第6页，课件共52页，创作于2023年2月替加环素的临床应用范围FDA批准的适应症复杂皮肤软组织感染复杂腹腔感染社区获得性细菌性肺炎适应症外使用：特殊MDR菌感染的靶向治疗MDR非发酵菌：鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌MDR肠杆菌科细菌：碳青霉烯耐药的克雷伯菌MRSAVRE第7页，课件共52页，创作于2023年2月替加环素治疗下呼吸道感染的研究现状社区获得性细菌性肺炎FDA批准的适应症之一医院获得性肺炎现有的研究不支持标准剂量的替加环素做为HAP（尤其是VAP）的常规治疗选择最近的研究显示高剂量替加环素治疗非铜绿假单胞菌HAP（尤其是重症HAP或VAP）的疗效优于亚胺培南第8页，课件共52页，创作于2023年2月替加环素在社区获得性肺炎治疗中的应用第9页，课件共52页，创作于2023年2月替加环素对CAP常见致病原的体外抗菌活性InfectionandDrugResistance2011:4:77-86第10页，课件共52页，创作于2023年2月替加环素治疗CAP的3期临床试验multicenter,randomized,double-blindstudies308Study：conductedbetweenJune2003andJuly2005at54centersin8countriesinNorthAmerica,SouthAmerica,andMexico/CentralAmerica313Study：conductedfromJanuary2004toJanuary2005at62centersin20countriesinEurope,Africa,andtheAsiaPacificregion随机分组治疗组：IVTGC(100mginitiallyfollowedby50mgbid)对照组：IVlevofloxacin(500mgevery24hor500mgbid）durationofstudytherapy：7to14days疗效判定：TOC:7and23daysafteradministrationofthelastdoseofstudymedicationDiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease61(2008)329–338308and313Study第11页，课件共52页，创作于2023年2月

病例入选情况DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease61(2008)329–338第12页，课件共52页，创作于2023年2月替加环素治疗CAP的3期临床试验：mITT基线特征DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease61(2008)329–338第13页，课件共52页，创作于2023年2月替加环素治疗CAP的3期临床试验：

mITT人群基线病情严重程度DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease61(2008)329–338第14页，课件共52页，创作于2023年2月替加环素治疗CAP的3期临床试验：TOC疗效DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease61(2008)329–338第15页，课件共52页，创作于2023年2月替加环素治疗CAP的3期临床试验：

基于基线致病原的临床治愈率（ME人群）DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease61(2008)329–338第16页，课件共52页，创作于2023年2月替加环素治疗CAP的3期临床试验：SAEs(mITT人群)DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease61(2008)329–338第17页，课件共52页，创作于2023年2月替加环素在CAP中的应用ClinicalMedicine:Therapeutics2009:11275–1289第18页，课件共52页，创作于2023年2月TGC治疗CAP等三类感染的荟萃分析：CE人群成功率Antimicrob.AgentsChemother.2011,55(3):1162第19页，课件共52页，创作于2023年2月TGC治疗CAP等三类感染的荟萃分析：MITT人群成功率Antimicrob.AgentsChemother.2011,55(3):1162第20页，课件共52页，创作于2023年2月TGC治疗CAP等三类感染的荟萃分析：安全性Antimicrob.AgentsChemother.2011,55(3):1162第21页，课件共52页，创作于2023年2月哪些CAP患者可能从替加环素治疗中获益？存在MDR菌（PA除外）感染危险因素的CAP患者:优于氟喹诺酮类药物CA-MRSA肠球菌多药耐药革兰氏阴性肠道杆菌PA之外的其他非发酵菌细菌与非典型致病原的混合感染无法使用呼吸喹诺酮类药物的成人CAP患者合并肾功能不全的CAP患者或有潜在肾功能减退的高龄CAP患者需要同时使用经P450酶代谢的药物的CAP患者长期口服华法令抗凝的患者长期口服免疫抑制剂（他克莫司、西罗莫司、环孢素等）的患者第22页，课件共52页，创作于2023年2月替加环素在医院获得性肺炎治疗中的应用第23页，课件共52页，创作于2023年2月TGC对HAP常见致病菌的体外抗菌活性ClinicalTherapeutics/2006；28：1079,第24页，课件共52页，创作于2023年2月中国大型教学医院呼吸科HAP临床调查

鲍曼不动杆菌的抗生素敏感性第25页，课件共52页，创作于2023年2月中国大型教学医院呼吸科HAP临床调查

肠杆菌科细菌的抗生素敏感性第26页，课件共52页，创作于2023年2月中国大型教学医院呼吸科HAP临床调查

金黄色葡萄球菌的抗生素敏感性第27页，课件共52页，创作于2023年2月替加环素与亚胺培南/西司他丁治疗HAP对照研究311研究第28页，课件共52页，创作于2023年2月311注册研究设计方案(N=945)研究目的：比较替加环素与亚胺培南治疗HAP的疗效与安全性研究设计：多中心，双盲，随机对照，Ⅲ期临床研究（2004.3-2006.12）替加环素首剂100mg；维持50mgq12h若怀疑铜绿：加用头孢他定2gQ8h1:1随机分组亚胺培南-西司他丁500mg～1gIVq6h*若怀疑MRSA：加用万古霉素1gQ12h或5-14天亚胺培南-西司他丁剂量取决于体重和肌酐清除率及对病情的判断疗效判定人群CE人：临床可评估人群mITT：修正意向治疗人群FreireATetal.DMicrobioloInfectDis.2010;68(2):14031个国家138个研究机构参与第29页，课件共52页，创作于2023年2月TOC临床疗效：替加环素VS亚胺培南CE人群未达到预期试验终点mITT人群达到非劣性终点第30页，课件共52页，创作于2023年2月TOC临床疗效：替加环素VS亚胺培南VAP治愈率：CE人群及mITT人群均未达到非劣性终点Non-VAP治愈率：CE人群及mITT人群均达到了非劣性终点第31页，课件共52页，创作于2023年2月VAP未获得预期疗效的原因分析：病原学因素体外敏感性并非治疗失败唯一原因！！治愈率常常显著低于体外敏感率，部分体外敏感菌株感染并未获得理想疗效！！第32页，课件共52页，创作于2023年2月VAP未获得预期疗效的原因分析：PK/PD因素第33页，课件共52页，创作于2023年2月VAP中替加环素清除较快，虽然Cmax变化不大，但AUC明显降低，导致AUC/MIC下降，无法获得理想疗效1.PKPD2.病原学3.进一步研究方向VAP致病菌的敏感性较低（更高的MIC），AUC/MIC下降，从而导致治疗失败。但部分敏感菌株感染未能获得理想疗效提示致病菌敏感性降低非唯一的治疗失败因素替加环素为浓度依赖性抗菌药物，具备线性药代动力学特性，增加剂量可能改变VAP的疗效HAP2000研究311研究结果的启示：VAP治疗中增加TGC剂量的必要性1.FreireATetal.DMicrobioloInfectDis.2010;68(2):1402.BrinkAJetal.SAMJ,2010,100(6):3883.CrandonJLetal.AntimicrobAgentsChemother.2009;53:5060第34页，课件共52页，创作于2023年2月替加环素AUC随剂量呈线性增加

MuralidharanG,etal.AntimicrobAgentsChemother.2005;49:220-229.第35页，课件共52页，创作于2023年2月

ECCMIDAbstract:2757ClinicalEfficacyofTwoHighTigecyclineDosageRegimensVersusImipenem-CilastatininHospital-AcquiredPneumonia:ResultsofaRandomizedPhaseIIClinicalTrial(2000Study)

HassanGandjini,PaulMcGovern,M.D.,JeanLiYan,NataileDartois,M.D.2000HAPSTUDY第36页，课件共52页，创作于2023年2月2000HAPSTUDYDESIGNGlobalphase2,multicenter,randomized,double-blind(third-partyunblinded)study210subjectsin3cohorts70%VAP;30%non-VAPSubjectswithPseudomonasaeruginosapathogenfromthebaselineculturewerewithdrawnfromthestudyTheprimaryefficacyendpointistheclinicalresponseintheCEpopulationattheTOCassessment,10to21daysposttherapy第37页，课件共52页，创作于2023年2月2000HAPINCLUSIONCRITERIAHAPinthistrialisdefinedaspneumoniawithonsetofsymptoms≥48hoursafteradmissionor≤7daysafterdischargefromhospital(≥3daysduration)VAPinthistrialisdefinedaspneumoniawithonsetofsymptoms≥48hoursafterendotrachealintubationor≤48hoursafterextubationPresenceofaneworevolvinginfiltrateonachestx-rayfilmPresenceoffeverorleukocytosis2ofthefollowingclinicalsignsandsymptoms:cough,dyspnea,ortachypnea,pleuriticchestpain,ausculatatoryfindings,hypoxemia,purulentsputumsecretionorchangeinsputumcharacter第38页，课件共52页，创作于2023年2月2000HAPTESTARTICLEADMINISTRATION

TigecyclineIV*150mgloadthen75mgq12h

TigecyclineIV*200mgloadthen100q12hImipenem-cilastatinIV**1gq8h

1:1:1Randomization

*TigecyclineAdjunctiveRx:ceftazidime2gIVq8handaminoglycoside(tobramycin7mg/kgdailyoramikacin20mg/kgdaily)**Imipenem-cilastatinAdjunctiveRx:vancomycin15mg/kgIVq12andaminoglycoside(tobramycin7mg/kgdailyoramikacin20mg/kgdaily)7-14days10-21daysafterLDOTLDOTVisitTOCVisitLDOT:Lastdoseoftherapy;TOC:testofcureTestofcure第39页，课件共52页，创作于2023年2月2000HAPDEMOGRAPHICS(MITT)TGC75MG(N=36)n(%)TGC100MG(N=35)n(%)IMIPENEM(N=34)n(%)Age(MeanYears)60.3161.4664.85Sex(Male)23(63.89)19(54.29)29(85.29)Race(White)20(55.56)25(71.43)17(50.00)Weight(Meankg)71.8170.6273.61Diagnosis-VAP13(36.11)12(34.29)16(47.06)APACHEII>1512(33.33)9(25.71)11(32.35)PriorAbxFailure4(11.11)12(34.29)5(14.71)Rx(MeanDays)7.478.948.56第40页，课件共52页，创作于2023年2月2000HAPEFFICACY(TOC)Tigecyclinen/N(%)Imipenemn/N(%)Difference(70%CI)CEPopulationTGC7516/23(69.6)18/24(75.0)-5.4(-21.6,10.9)TGC10017/20(85.0)10.0(-6.1,24.8)c-mlTTPopulationTGC7519/36(52.8)18/34(52.9)-0.2(-14.3,14.0)TGC10025/35(71.4)18.5(4.3,31,8)第41页，课件共52页，创作于2023年2月2000HAPVS.311HAPEFFICACY

ClinicalResponseswith70%ConfidenceIntervalsCureRate(%)311Study2000Study第42页，课件共52页，创作于2023年2月2000HAPEFFICACYATTEST-OF-CURETGC75mgn/N(%)TGC100mgn/N(%)IMIPENEMn/N(%)Non-VAP11/16(68.8)11/13(84.6)11/15(73.3)VAP5/7(71.4)6/7(85.7)7/9(77.8)APACHE≤1514/17(82.4)13/16(81.3)14/17(82.4)APACHE>152/6(33.3)4/4(100)4/7(57.1)第43页，课件共52页，创作于2023年2月替加环素大剂量组具有较高的治愈率n=20n=23n=24n=35n=36n=34第44页，课件共52页，创作于2023年2月大剂量替加环素治疗重症HAP的优势尤其明显131615779161717467第45页，课件共52页，创作于2023年2月大剂量组的不良反应并未随着剂量上升而增加TGC75MG(N=36)n(%)TGC100MG(N=35)n(%)IMIPENEM(N=34)n(%)TEAEs31(86.1)27(77.1)28(82.4)Nausea2(5.6)4(11.4)1(2.9)Vomiting4(11.1)2(5.7)4(11.8)SAEs12(33.3)9(25.7)10(29.4)Discontinued4(11.1)3(8.6)3(8.8)Deaths7(19.4)3(8.6)7(20.6)第46页，课件共52页，创作于2023年2月2000HAPCONCLUSIONSNumericallyhigherefficacyatthetigecycline100mgtwicedailydosewasobservedinthetreatmentofHAPThesafetyprofileobservedinthisstudywassimilartotheknownsafetyprofilefortigecycline第47页，课件共52页，创作于2023年2月替加环素在治疗特殊耐药菌感染中的应用第48页，课件共52页，创作于2023年2月替加环素对多药耐药肠杆菌科细菌的累积敏感率JournalofAntimicrobialChemotherapy(2008)62,895–904第49页，课件共52页，创作于2023年2月替加环素治疗MDR肠杆菌科细菌肺部感染的临床报道JournalofAntimicrobialChemotherapy(2008)62,895–904第50页，课件共52页，创作于2023年2月替加环素对MDR-AB的体外抗菌活性AuthorCountry;collectionperiod;Numberofisolates%susceptibleMICdistribution(mg/L)MIC90(mg/L)MezzatestaItaly;2003–2004107A.baumanniMDR>90%;(meropenem-resistant:58)930.25–42InsaUSA;2003–200677AB;resistan