乳腺癌的综合治疗及进展

乳腺癌的综合治疗及进展南京医科大学第二附属医院肿瘤科副主任医师李娟流行病学Breastcanceristhemostfrequentlydiagnosedcancerandtheleadingcauseofcancerdeathinfemalesworldwide,accountingfor23%(1.38million)ofthetotalnewcancercasesand14%(458,400)ofthetotalcancerdeathsin2021.

JemalA,BrayF,CenterMM,eta1.Globalcancerstatistics[J].CACancerJClin,2021,61(2):69-90.流行病学据美国癌症协会〔ACS〕估计，美国2021年确诊的乳腺癌新发病例将有229,060例，死于乳腺癌的患者将有39,920例。流行病学流行病学流行病学Ingeneral,incidenceratesarehighinWesternandNorthernEurope,Australia/NewZealand,andNorthAmerica;intermediateinSouthAmerica,theCaribbean,andNorthernAfrica;andlowinsub-SaharanAfricaandAsia.高危因素

Riskfactorsageageatthestartofmenstruation〔<12岁〕ageatfirstlivebirth〔>35岁〕numberoffirst-degreerelatives(mother,sisters,daughters)withbreastcancernumberofpreviousbreastbiopsies(whetherpositiveornegative)atleastonebreastbiopsywithatypicalhyperplasiaOtherriskfactors,suchasageatmenopause,densebreasttissueonamammogram,useofbirthcontrolpillsorhormonereplacementtherapy,ahigh-fatdiet,drinkingalcohol,lowphysicalactivity,obesity,orenvironmentalexposures.inheritedgenemutations.临床表现1.乳腺肿块〔好发于外上象限〕2.乳腺疼痛3.乳头溢液、改变4.皮肤改变5.腋窝淋巴结肿大6.转移引起的相关病症病史现病史：何时发现乳腺肿块，有无疼痛，疼痛与月经周期的关系，生长速度如何，乳头有无溢液或糜烂肿瘤是否发生在妊娠期或哺乳期是否做过活检及病理诊断是否曾经治疗〔时间、方法〕腋下有无包块，何时发现病史既往史：乳房发育有无异常乳房是否受过外伤是否患过子宫或甲状腺功能性疾病病史月经婚育史：初潮年龄，月经情况，闭经年龄是否结婚是否生育，初次足月产年龄，共产几胎，是否哺乳家族史：直系家属有无肿瘤，尤其是乳腺癌患者。体格检查腋窝淋巴结的检查乳腺检查：视诊、触诊、肿块的诊查锁骨上淋巴结的检查全身检查辅助检查X线摄影〔乳腺、胸部〕超声检查〔乳腺、腹部脏器〕全身骨扫描CT(胸腹部)MRI〔乳腺、头颅〕细针吸细胞学涂片溃疡面组织学涂片乳头溢液细胞学涂片肿块活检手术标本血液学检查影像学检查细胞学诊断病理组织学诊断血常规生化肿瘤标志物〔CEA、CA125〕病理学评估病变范围和生物学特征ER：雌激素受体PR：孕激素受体HER-2：人类表皮生长因子受体乳腺癌病理及分型非浸润性癌：原位癌〔导管原位癌、小叶原位癌〕早期浸润性癌：导管癌、小叶癌浸润性癌非特殊型癌：浸润性导管癌〔75-80%〕、浸润性小叶癌等特殊型癌：高分化腺癌或管状癌、乳头状癌、粘液癌、鳞状细胞癌、乳头Paget病等其他少见癌：分泌性癌、印戒细胞癌等特殊形式的乳腺癌：炎性乳腺癌、副乳腺癌、男性乳腺癌等分期T原发肿瘤TX原发肿瘤无法确定〔例如已切除〕T0原发肿瘤未查出Tis原位癌

T1肿瘤最大直径≤2cm

T2最大直径＞2.0cm，≤5.0cmT3最大直径＞5.0cmT4不管肿瘤大小，直接侵犯胸壁或皮肤〔胸壁包括肋骨、肋间肌、前锯肌，但不包括胸肌〕T4a侵犯胸壁T4b患侧乳房皮肤水肿〔包括桔皮样变〕，溃疡或卫星状结节T4cT4a和T4b并存T4d炎性乳腺癌分期N区域淋巴结Nx区域淋巴结无法分析〔例如已去除〕N0区域淋巴结无转移N1同侧腋淋巴结转移，可活动N2同侧腋淋巴结相互融合，或与其他组织固定；或临床无证据显示腋淋巴结转移的情况下，存在临床明显的内乳淋巴结转移N2a同侧腋淋巴结相互融合，或与其他组织固定N2b临床无证据显示腋淋巴结转移的情况下，存在临床明显的内乳淋巴结转移N3同侧锁骨下淋巴结转移；或有临床证据显示腋淋巴结转移的情况下，存在临床明显的内乳淋巴结转移；或同侧锁骨上淋巴结转移，伴或不伴腋淋巴结或内乳淋巴结转移N3a同侧锁骨下淋巴结转移及腋淋巴结转移N3b同侧内乳淋巴结及腋淋巴结转移N3c同侧锁骨上淋巴结转移分期M远处转移Mx有无远处转移无法评估M0无远处转移M1有远处转移分期临床分期

0期

Tis,N0,M0

IA期

T1,N0,M0

IB期

T1,N1mi,M0/

T1,N1mi,M0

IIA期

T0,N1,M0

/

T1,N1,M0/

T2,N0,M0

IIB期

T2,N1,M0/

T3,N0,M0

IIIA期

T0,N2,M0/

T1,N2,M0/

T2,N2,M0/

T3,N1~2,M0

IIIB期

T4,N0,M0/

T4,N1,M0/

T4,N2,M0

IIIC期任何T,N3,M0

IV期任何T,任何N,M1N1mi:微转移，最大径＞0.2mm，≤2.0mm治疗Halsted时期的观点局部手术治疗为主肿瘤的发展是机械的，由近及远先有淋巴结转移以后再引起血道转移区域淋巴结对肿瘤的发展有一定的预防作用对可手术患者来说是局部疾病，手术操作的范围可影响手术后的预后先后提出乳腺癌根治术和扩大根治术

治疗理念的演进现代治疗观点强调综合治疗肿瘤发展并非机械的早期可发生血行转移区域淋巴结不是屏障手术方式并不影响大多数病人的预后，而对少数患者有影响手术范围逐渐缩小，综合治疗趋向合理化针对不同患者，采用个体化治疗治疗乳腺癌是一种以局部表现为主的全身系统性疾病治疗应包括全身和局部两局部局部治疗的过分扩大并不能进一步改善治疗效果治疗分子靶向治疗手术化疗放疗内分泌综合治疗方法

其他手术90年代

70年代后期50年代20世纪初期

保乳手术改进根治术扩大根治术引进前哨淋巴结活检保乳手术适应症：原发肿瘤直径≤3CM单发、周围型腋窝淋巴结临床阴性强调乳腺体积与肿瘤体积的比例保乳手术绝对禁忌症：既往做过乳腺或胸壁放疗妊娠期的放疗弥漫可疑的或癌性微钙化灶病变广泛，不能通过单一切口的局部切除就能到达切缘阴性且不影响美观阳性病理切缘保乳手术相对禁忌症：累及皮肤的活动性结缔组织疾病复发高危因素：肿瘤直径>5cm灶状阳性切缘存在BRCA1/2突变的绝经前妇女≤35岁的妇女保乳手术保乳手术：

A.

原发灶处理肿瘤广泛切除〔包括周围1-2cm正常乳腺组织〕。术中对切缘作冰冻切片检查，如有肿瘤残留应再作扩大切除。在原发肿瘤周围作金属标志，供术后放疗定位用。

B.

腋窝淋巴结处理

•

作Ⅰ、Ⅱ水平解剖〔乳腺癌腋窝淋巴结转移有一定的规律性，自下而上循序进行，跳跃式转移罕见。一、二组淋巴结无转移，单独三组淋巴结转移的发生率很低1.4%；腋窝淋巴结作彻底清扫,术后上肢及乳腺水肿的发生率明显增加，因此，目前多数学者主张腋窝淋巴结清扫的范围包括以一、二组淋巴结为宜〕

•

对临床No病人可作前哨淋巴结检查放疗腋淋巴结阴性，不行放疗腋淋巴结阳性，放疗乳房：45-50GY瘤区:15GY腋窝淋巴结(+)时加内乳区及锁骨上下区放疗胸壁复发癌区域淋巴结复发骨、脑、肺转移保乳术后的放疗根治术后的放疗复发转移癌的放疗放疗适应证对术后全身治疗包括化疗或/和内分泌治疗者,具有以下高危因素之一,需考虑术后放疗:(1).原发肿瘤最大直径>5cm(2).腋窝淋巴结转移≥4个(3).腋窝淋巴结检出总数≤10个,且腋窝淋巴结转移1-3个放疗术后放疗照射部位及剂量A.术后普通放疗：

1.锁骨上/腋顶野

照射野：上界：环甲膜水平。下界：与乳腺/胸壁野上界相接，即第一肋骨下缘水平。

内界：体中线至胸骨切迹水平沿胸锁乳突肌的内缘。

外界：肱骨头内缘。

照射剂量：DT50Gy/5周/25次，应用电子线和X线混合线照射以减少肺尖的照射剂量。

2.胸壁野照射野：上界：锁骨头下缘，即第一肋骨下缘。上界即锁骨上/腋顶野或锁骨上和腋窝联合野下界。

下界：乳腺皮肤皱折下2cm.

内界：体中线

外界：腋中线或腋后线

照射剂量：应用电子线照射，全胸壁DT50Gy/5周/25次。B.调强适形放疗化疗适应症：术后辅助化疗〔除原位癌及局部<1cm的肿瘤〕晚期乳腺癌术后复发、转移乳腺癌方式：新辅助化疗术后辅助化疗姑息化疗化疗新辅助化疗适应证就诊时不适合做保存乳房手术，而患者有保存乳房意愿的早期浸润性乳腺癌局部晚期和炎性乳腺癌化疗cNCCN腋窝淋巴结阴性的乳腺癌术后辅助化疗肿瘤直径≤0.5cm、ER阳性：内分泌治疗。肿瘤直径0.6-1.0cm,且伴有以下预后不良因素者需要化疗：乳房内脉管癌栓、细胞核分级高、组织学分级高、HER-2阳性或ER阴性〔2B类〕。肿瘤直径＞1cm、激素受体阴性的患者，推荐进行化疗〔1类〕。肿瘤直径＞1cm、激素受体阳性的患者，推荐内分泌治疗联合化疗〔1类〕。腋窝淋巴结阳性的乳腺癌术后辅助化疗患者应接受化疗，如果肿瘤激素受体阳性，也应联合内分泌治疗〔1类〕。如果需同时应用化疗和内分泌治疗，那么内分泌治疗在化疗后给予。没有足够的资料支持年龄>70岁的患者接受化疗，应根据患者的情况给予个体化治疗，并考虑患者的合并症化疗化疗患者应具备的条件：全身情况良好，卡氏评分大于60分无重要器官功能损害无明显骨髓抑制化疗TAC〔多西他赛+多柔比星+环磷酰胺〕FEC〔氟尿嘧啶+表柔比星+环磷酰胺〕CMF〔环磷酰胺+氨甲蝶呤+氟尿嘧啶〕AC-T(多柔比星+环磷酰胺序贯紫杉醇)AC〔多柔比星+环磷酰胺〕常用化疗方案TC〔多西他赛+环磷酰胺〕FAC〔氟尿嘧啶+多柔比星+环磷酰胺〕EC〔表柔比星+环磷酰胺〕化疗NCCN化疗NCCN化疗NCCN化疗管状癌，粘液癌等组织类型良好的术后辅助治疗如果肿瘤<1cm，不行辅助治疗；假设肿瘤直径1～2.9cm，假设ER、PR(+)考虑辅助内分泌治疗；肿瘤直径≥3cm，考虑化疗，假设ER、PR(+)考虑联合辅助内分泌治疗；假设为三阴性患者应接受化疗内分泌治疗内分泌治疗依据乳腺组织的生长依赖于雌激素，雌激素与其受体结合后进入细胞内，激活雌激素敏感基因，促进细胞生长并表达出孕激素受体。雌孕激素受体可以预测肿瘤对激素治疗的反响。体内雌激素水平病理性上升，是刺激乳癌细胞增长的主要因素，内分泌治疗的目的就是降低体内循环和肿瘤内雌激素水平。大约有2/3的绝经后乳癌病人雌激素和/或孕激素受体表达阳性，对激素治疗敏感。有效的病人缓解时间较化疗长，且不良反响轻。内分泌治疗对常见组织学类型的早期乳腺癌患者，首先根据患者对内分泌治疗和曲妥珠单抗的治疗反响〔即激素受体状况、HER-2状态〕分类。然后再根据解剖和病理特征〔即肿瘤大小、肿瘤分级、腋窝淋巴结状态、脉管肿瘤浸润〕提示的疾病复发风险进一步分类。要求对所有原发性浸润性乳腺癌确定其雌激素受体和孕激素受体状态。雌激素或孕激素受体阳性的浸润性乳腺癌患者，不管年龄、淋巴结状态或是否应用了辅助化疗，都应考虑辅助内分泌治疗。

NCCN指南内分泌治疗适应症〔ER受体阳性〕术后辅助皮肤、软组织、骨转移的晚期乳腺癌患者内分泌治疗放疗照射双侧卵巢内分泌治疗非药物治疗手术切除卵巢、肾上腺、垂体TextText选择性雌激素受体调变剂芳香化酶抑制剂卵巢去势：LH-RH类似物药物治疗内分泌治疗下丘脑雄激素卵巢/睾丸垂体雌激素LHRH肾上腺LHFSH芳香化酶抑制剂(促黄体激素释放激素)(卵泡刺激素)(促黄体生成激素)LHRH类似物三苯氧胺内分泌治疗关于绝经有几条明确的定义：1、双侧卵巢切除术后；2、年龄≥60岁；

停经≥12个月，没有接受化疗、他莫昔芬、托瑞米芬或抑制卵巢功能治疗3、年龄＜60岁

FSH及雌二醇水平在绝经后范围

正在接受化疗、他莫昔芬、托瑞米芬或抑制卵巢功能治疗，导致停经内分泌治疗三苯氧胺：作用最为肯定的可用于绝经前和绝经后的药物ER阳性的患者，年复发率降低39%，年死亡率降低31%不依赖于化疗以及患者年龄、绝经状态和腋窝淋巴结状况最正确治疗持续时间是5年应在化疗后序贯使用内分泌治疗三苯氧胺：常见的不良反响为潮热和阴道分泌物增加，还有血栓栓塞和白内障等。TAM另一较为严重的不良反响是引起子宫内膜癌的发生。建议长期服用TAM的患者，治疗期间注意避孕，每年至少进行1－2次子宫B超或内膜活检。定期检查子宫内膜彩超〔绝经妇女内膜厚≥6mm，未绝经妇女≥12mm就要注意〕。必要时行刮宫病理检查。内分泌治疗芳香化酶抑制剂：用于绝经后的乳腺癌可作为初始治疗、三苯氧胺后的序贯治疗或后续强化治疗。非甾体类抑制剂甾体类灭活剂第一代氨鲁米特睾内酯第二代法屈唑福美司坦第三代阿那曲唑、来曲唑依西美坦浸润性乳腺癌辅助内分泌治疗他莫昔芬至5年(1类)他莫昔芬至5年(1类)绝经后绝经前辅助内分泌治疗芳香化酶抑制剂至5年(1类)或更长(2B类)*绝经前他莫昔芬2-3年(1类)±卵巢抑制/切除(2B类)芳香化酶抑制剂5年(1类)*患者有芳香化酶抑制剂禁忌证或不能接受，拒绝芳香化酶抑制剂，或不能耐受芳香化酶抑制剂，可以服用他莫昔芬5年(1类)不进行进一步内分泌治疗绝经后芳香化酶抑制剂5年*芳香化酶抑制剂5年(1类)*他莫昔芬2-3年他莫昔芬4.5-6年换用芳香化酶抑制剂至5年(1类)或更长(2B类)*绝经后绝经前芳香化酶抑制剂5年(1类)*分子靶向治疗靶向治疗：是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点〔该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段〕，来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会涉及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹〞。HER2基因：人类表皮生长因子受体2，主要调控细胞的增生、转化和凋亡，是乳腺癌的致癌基因。该基因的扩增是评估乳腺癌的恶性程度、术后复发及预后风险的重要指标。是乳腺癌肿瘤标志物检测中的一个金标准。分子靶向治疗曲妥珠单抗：赫赛丁Herceptin

适用于治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌：作为单一药物治疗已接受1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉类药物合用治疗未接受过化疗的转移性乳腺癌。

Lapatinib(拉帕替尼