消化系统肿瘤的分子靶向药物治疗

消化系统肿瘤的分子靶向药物治疗第1页，课件共31页，创作于2023年2月分子靶向药物治疗概念针对可能导致细胞癌变的环节（如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等），从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。第2页，课件共31页，创作于2023年2月靶向治疗和传统细胞毒药物对比：

靶向治疗细胞毒药物1靶向性：高度特异性靶向性差高度选择性高度亲和作用2非细胞毒性，副反应轻细胞毒性，副反应重3疗效/毒性比高疗效/毒性比低4个体化程度高个体化治疗较难实施5对肿瘤细胞起调有杀伤和抑制作用节和稳定作用第3页，课件共31页，创作于2023年2月分子靶向治疗药物的分类按作用机制分类：

1.信号转导途径抑制剂；

2.新生血管抑制剂；

3.环氧合酶抑制剂；

4.叶酸抑制剂。按药物特点可分为二类：小分子化合物(smartdrugs)

单克隆抗体（Mab）第4页，课件共31页，创作于2023年2月Folkman,J.Tumorangiogenesis:therapeuticimplication.N.Engl.J.Med.1971.285：1182-1186.肿瘤血管生成理论JudahFolkman

教授1971年，提出“肿瘤的生长依赖于新生血管生成”这一观点，开创了一个新的研究领域。肿瘤的生长有两个明显不同的阶段，即无血管的缓慢生长阶段和有血管的快速增殖阶段。大部分实体瘤可长期处于无血管的休眠

(dormant)状态,肿瘤细胞依靠被动扩散获得营养,最大直径小于2mm。波士顿儿童医院医疗中心外科教授第5页，课件共31页，创作于2023年2月AdaptedfromPoonRT,etal.JClinOncol2001;19:1207–25新生血管生成在肿瘤发展过程的不同阶段所扮演的角色恶变前期恶性肿瘤肿瘤生长血管侵袭微转移处于休眠状态明显的转移(肿瘤无血管)(血管新生开始)(肿瘤形成血管)(肿瘤细胞进入血管内)(远道种植)(再次形成新生血管)新生血管生成参与肿瘤形成生长转移的全程(肿瘤无血管)新生血管生成参与肿瘤形成生长转移的全程(血管新生开始)(肿瘤无血管)新生血管生成参与肿瘤形成生长转移的全程(肿瘤形成血管)(血管新生开始)(肿瘤无血管)新生血管生成参与肿瘤形成生长转移的全程(肿瘤细胞进入血管内)(肿瘤形成血管)(血管新生开始)(肿瘤无血管)新生血管生成参与肿瘤形成生长转移的全程(远道种植)(肿瘤细胞进入血管内)(肿瘤形成血管)(血管新生开始)(肿瘤无血管)新生血管生成参与肿瘤形成生长转移的全程(再次形成新生血管)(远道种植)(肿瘤细胞进入血管内)(肿瘤形成血管)(血管新生开始)(肿瘤无血管)新生血管生成参与肿瘤形成生长转移的全程第6页，课件共31页，创作于2023年2月单克隆抗体单克隆抗体的作用机理是在癌细胞膜外与生长因子竞争结合受体，阻断信号传递过程，从而阻止癌细胞的生长和扩散。优点是选择性“杀灭”，对正常体细胞几乎没有伤害，从而有效地抑制癌细胞的增长和扩散，并大幅度降低毒副作用。第7页，课件共31页，创作于2023年2月单克隆抗体（monoclonalantibodies）4.抗血管内皮生长因子(VEGF)单抗：贝伐单抗Bevacizumab（Avastin）1.抗EGFR单抗：西妥昔单抗（Cetuximab,Erbitux爱必妥）

2.抗HER-2单抗：曲妥珠单抗（Trastuzumab,Herceptin赫赛汀）3.抗CD20单抗：利妥昔单抗（Rituximab，美罗华）第8页，课件共31页，创作于2023年2月第9页，课件共31页，创作于2023年2月肿瘤发展及侵袭转移的分子机制

1.肿瘤细胞分泌促进细胞增生的特异性分子----生长因子(GF)2.肿瘤细胞通过细胞膜表面生长因子选择结合的特异性蛋白----生长因子受体(GFR)的异常过度表达而获得自主性及失调性增生的能力。两种过程均触发一系列细胞内信号传导通路，最终导致癌细胞增殖，诱导血管形成及转移。第10页，课件共31页，创作于2023年2月从分子水平对疾病的重新认识不断提高的诊断技术和不断积累的临床实践将来的肿瘤治疗模式：以分子生物学诊断为基础的综合性靶向治疗对疾病的进一步认识:分子生物学的创立引起肿瘤治疗模式的变化肿瘤部位（实体）肿瘤组织分子生物学肿瘤的基因类型肿瘤部位（实体）肿瘤组织分子生物学肿瘤部位（实体）肿瘤组织肿瘤的基因类型分子生物学肿瘤部位（实体）肿瘤组织第11页，课件共31页，创作于2023年2月各种靶向治疗药物在中国的上市时间20002001200220032004200520062007美罗华MabThera希罗达Xeloda赫赛汀Herceptin格列卫Glivec易瑞沙Iressa特罗凯Tarceva爱必妥Erbitux恩度EndostatinAvastin第12页，课件共31页，创作于2023年2月消化系统常用分子靶向药物第13页，课件共31页，创作于2023年2月一、Bevacizumab（

贝伐单抗）

Avastin：阿瓦斯丁Avastin是针对VEGF人工合成的一种重组人源化IgG1型单克隆抗体，特异性结合于VEGF后能阻碍后者与内皮细胞表面受体结合，使VEGF不能发挥促进血管内皮细胞增殖以及肿瘤内血管新生的作用，从而阻断血液、氧气和其他生长必需的营养供应临床应用：2004年2月26日，美国FDA批准贝伐单抗一线治疗晚期结直肠癌,使其成为世界上第1个批准上市的VEGFR抑制剂。主要用于一线治疗晚期结直肠癌。2005年，美国临床肿瘤学会（ASCO）将贝伐单抗提高大肠癌生存率作为当年的十一个重要成果之一。第14页，课件共31页，创作于2023年2月二、索拉非尼（Sorafenib，多吉美）作用机制：靶向作用于Raf和RTKs的多激酶抑制剂。阻断野生型和突变型B-Raf的活性。阻断VEGFR和PDGFR-β的活性。适应症：治疗无法手术或远处转移的原发肝细胞癌。

2007年美国临床肿瘤学会（ASCO）报告对肝功能较好的肝细胞肝癌患者单药有效率达到40%以上第15页，课件共31页，创作于2023年2月第一个用于HCC治疗的靶向药物

肿瘤细胞血管内皮细胞第16页，课件共31页，创作于2023年2月三、甲磺酸伊马替尼（Imatinib，STI571)：商品名：格列卫，生产商：瑞士诺华作用机制：一种能抑制酪氨酸激酶第571号信号传导的抑制剂，可选择性抑制bcr-abl、c-Kit和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）等酪氨酸激酶，属小分子化合物。临床应用：2002年2月，美国FDA批准伊马替尼治疗胃肠道间质瘤（GIST）。该药是靶向治疗最早也是最成功的范例。第17页，课件共31页，创作于2023年2月胃肠间质瘤（GIST）

指主要发生于消化管道含有梭形细胞、非普通型上皮样细胞或含有两种细胞的间叶细胞瘤。特点:CD117阳性

CD34阳性第18页，课件共31页，创作于2023年2月胃肠间质瘤2特异的表达c-kit3超过30％是恶性的（即转移性或浸润性）4对常规化疗和放疗抗拒5能手术切除的病人占很小一部分STI571producedresponseratesof60%PRand20%SD>6mosinmetastaticGIST.

特点1占胃肠道肿瘤10%第19页，课件共31页，创作于2023年2月CT扫描结果：肿瘤体积缩小2000年6月27日2000年10月4日伊马替尼治疗前伊马替尼治疗后第20页，课件共31页，创作于2023年2月CT与PET-CT扫描比较2000年7月3日2000年10月5日伊马替尼治疗前伊马替尼治疗后第21页，课件共31页，创作于2023年2月四、西妥昔单抗（CetuximabIMC-C225)商品名：爱必妥（德国默克）作用机制：

针对EGF受体的IgG1单克隆抗体，两者特异性结合后，通过对与EGF受体结合的酪氨酸激酶（TK）的抑制作用，阻断细胞内信号转导途径。抑制癌细胞的增殖，诱导癌细胞的凋亡，减少基质金属蛋白酶，抑制血管内皮生长因子的产生临床应用：2004年2月26日，美国FDA批准C225与CPT-11联合应用于EGFR阳性、伊立替康治疗失败或耐药的复发或转移性结直肠癌（CRC），或单药用于不能耐受化疗的CRC，2007年C225在中国成功上市，用于治疗上述两种疾病。

单用西妥昔单抗伊立替康(irinotecan)/乐沙定/CF+西妥昔单抗

第22页，课件共31页，创作于2023年2月五、卡培他滨（Capecitabine,CAPE)

希罗达（Xeloda)

希罗达口服后肿瘤组织内的5-Fu的浓度明显高于血液（100倍以上）和肌肉（2倍）水平，对多种动物肿瘤的疗效显著高于5-Fu，与多种抗肿瘤药物有协同作用。希罗达主要用于乳腺癌和结直肠癌，还可用于其它肿瘤。根据资料显示，用于晚期胃癌、贲门癌也有较好的效果。第23页，课件共31页，创作于2023年2月六、替吉奥：5-FU嘧啶类或其相关衍生物（国产：维达康）组成：替加氟是5-Fu的前体，能在体内转化为5-Fu；

吉莫司特可抑制5-Fu的分解，增强抗肿瘤活性；

氧嗪酸钾可降低5-Fu在胃肠道的毒性反应。由这两种生化调节剂组成的替吉奥胶囊发挥作用使患者体内能够得到较高的5-FU血药浓度，提高了抗癌活性同时降低了药物的消化道毒性。治疗晚期胃癌替吉奥单药有效率达44.6%，可以作为Ⅱ/Ⅲ期胃癌患者行D2切除术后的标准治疗替吉奥在日本目前已被批准用于治疗晚期胃癌、头颈部癌、直肠癌、非小细胞肺癌、转移性乳腺癌和胰腺癌等7类肿瘤疾病，已经成为日本治疗晚期胃癌的一线用药。在中国首先获批的适应症为不能切除的局部晚期或转移性胃癌第24页，课件共31页，创作于2023年2月肿瘤分子靶向诊疗的基本程序第25页，课件共31页，创作于2023年2月（一）治疗靶点的确定手术活检、穿刺活检、脱落细胞学取材常规病理免疫组化基因分型（Southern、PCR、ELISH、FISH、CISH）确定组织分子病理标志第26页，课件共31页，创作于2023年2月部分消化系统肿瘤相关的组织分子病理标志GIST： CD117、Ki67、CD34等、胃肠腺癌： EGFR、Her2/neu、VEGF、CEA、ER、PR等第27页，课件共31页，创作于2023年2月（二）治疗模式的确定常用模式举例

分子靶向+免疫治疗

分子靶向+内分泌治疗