液体制剂第六节混悬剂

液体制剂第六节混悬剂第1页，课件共43页，创作于2023年2月临床常用混悬剂实例复方磺胺嘧啶混悬液

炉甘石洗剂复方硫磺洗剂钡餐布洛芬悬液2第2页，课件共43页，创作于2023年2月掌握与熟悉

1.熟练掌握提高混悬剂稳定性的方法

2.掌握影响混悬剂稳定性的因素（Stoke’s定律）（次重点）

3.熟悉混悬剂的一般制备方法

4.熟悉混悬剂的质量评价。3第3页，课件共43页，创作于2023年2月内容提要1.概述2.混悬剂的物理稳定性3.混悬剂的稳定剂4.混悬剂的制备5.混悬剂的质量评价4第4页，课件共43页，创作于2023年2月混悬剂(suspensions)系指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀的液体制剂。分散相微粒一般0.5μm～10μm，也可达50μm干混悬剂是按混悬剂的要求将药物用适宜方法制成粉末状或颗粒状制剂，临用前加水振摇，即可迅速分散成混悬剂。为动力学和热力学不稳定体系。举例：红霉素混悬剂、氢氧化镁铝混悬剂、头孢拉定干混悬剂混悬剂的定义5第5页，课件共43页，创作于2023年2月难溶性药物或在给定溶剂体积内药物剂量超过溶解度而不能以溶液剂形式应用-醋酸氢化可的松；在水中易水解或具有异味难服用的药物可制成难溶性的盐或酯等形式应用-提高稳定性；两种溶液混合时药物溶解度降低析出固体药物；为使药物产生缓释作用或使难溶性药物在胃肠道表面高度分散等—胰岛素锌混悬液；

毒剧药或剂量小的药物不应制成混悬剂使用。适合制备混悬剂的药物注意6第6页，课件共43页，创作于2023年2月药物本身的化学性质应稳定，在使用或贮存期间含量应符合要求；混悬剂中药物微粒大小根据用途不同而有不同要求；粒子的沉降速度应缓慢，沉降后不应有结块现象，轻摇后应迅速均匀分散；应有一定的粘度要求；外用混悬剂应容易涂布。三、混悬剂的质量要求7第7页，课件共43页，创作于2023年2月二、混悬剂的物理稳定性

（本节重点，p153）混悬剂属动力学和热力学不稳定体系1.动力学不稳定性的原因混悬剂中的微粒在重力作用下，发生沉降现象2.热力学不稳定性的原因混悬剂中的分散微粒比较小，相界面比较大，分散度大，因此微粒间易出现相互聚结，以降低微粒表面的自由能，使体系趋于稳定。8第8页，课件共43页，创作于2023年2月（一）混悬粒子的沉降速度

Stoke’s定律：V=2r2(

1-

2)g/9沉降速度微粒密度介质密度微粒半径分散介质的黏度

重力加速度第9页，课件共43页，创作于2023年2月Stoke’s沉降速度定律意义（掌握）由Stokes沉降速度定律可知，微粒沉降速度V与微粒半径平方r2、微粒与分散介质的密度差ρ1－ρ2成正比，与分散介质的粘度η成反比。混悬剂中微粒的沉降速度要比计算结果小的多。（一）混悬粒子的沉降速度

10第10页，课件共43页，创作于2023年2月由Stoke’s定律得出提高混悬剂稳定性的方法

1.r

（最有效），但r值不能太小，否则会增加其热力学不稳定性。

2.或(1-2)，要求加入助悬剂。11第11页，课件共43页，创作于2023年2月沉降速度微粒的荷电与水化絮凝与反絮凝结晶微粒的长大分散相的浓度和温度影响混悬剂物理

稳定性的因素12第12页，课件共43页，创作于2023年2月（一）沉降速度影响混悬剂物理

稳定性的因素13第13页，课件共43页，创作于2023年2月混悬剂微粒因自身解离或吸附分散介质中的离子而荷电，具有双电层结构与ζ电位（主）双电层中离子因水化形成的水化膜，阻止了微粒间的相互聚结（疏水性药物弱）

向混悬剂中加入少量的电解质，可改变双电层的构造和厚度，使混悬剂聚结并产生絮凝。（二）混悬微粒的荷电与水化14第14页，课件共43页，创作于2023年2月（三）絮凝与反絮凝影响混悬剂物理

稳定性的因素常用的絮凝剂和反絮凝剂：酒石酸盐，枸橼酸盐，氯化铝15第15页，课件共43页，创作于2023年2月

吸附层和扩散层构成的电性相反的电层称双电层，两层之间的电位差为ζ-电位（势），进入吸附层离子越多，留在扩散层离子越少，ζ-电势越小。溶液为中性吸附层扩散层负电反离子16第16页，课件共43页，创作于2023年2月

在混悬剂中加入适量电解质，使ζ电位降低到一定程度后，混悬剂中的微粒形成疏松的絮状聚集体的过程，称絮凝。向絮凝状态的混悬剂中加入电解质（ζ-电势升高，增加微粒间的电荷的排斥力），使絮凝状态变为非絮凝状态的过程，称反絮凝

絮凝特点：沉降速度快沉降体积大振摇后能迅速恢复均匀混悬状态20～25mV

絮凝剂与反絮凝剂主要是不同价数的电解质(三)絮凝与反絮凝17第17页，课件共43页，创作于2023年2月当VA稍大于VR时，可形成疏松的聚集体，絮凝。当VR>VA时，非絮凝。

当VA>>VR时，结饼。非絮凝结饼

絮凝影响混悬剂稳定性的因素斥力引力18第18页，课件共43页，创作于2023年2月（四）结晶微粒的长大

OstwaldFreundlich方程：微粒小于0.1um时,Log(S2/S1)=(1/r2-1/r1)2M/RT（掌握方程名称与公式的对应）

S1和S2分别为半径为

r1、r2的药物的溶解度，为表面张力，为气体常数，T为绝对温度。

混悬剂体系中，微粒的半径相差愈多，溶解度相差愈大，混悬剂中的小微粒逐渐溶解变得愈小，大微粒变得愈来愈大，沉降速度加快，致使混悬剂的稳定性降低。19第19页，课件共43页，创作于2023年2月（五）分散相的浓度和温度同一分散介质中分散相浓度增加，混悬剂稳定性降低。温度---溶解度、溶解速度、沉降速度、絮凝速度、破坏网状结构破坏混悬剂的物理稳定性或药效20第20页，课件共43页，创作于2023年2月（一）加入助悬剂(suspendingagents)助悬剂的定义：能增加分散介质的粘度以降低微粒的沉降速度或增加微粒亲水性的附加剂。提高混悬剂稳定性的方法

（熟练掌握）21第21页，课件共43页，创作于2023年2月助悬剂的作用（掌握）①增加分散介质黏度，降低微粒的沉降速度；②被微粒表面吸附，形成机械性或电性保护膜，防止微粒聚集或晶型转变；③对疏水性药物，可增加微粒的亲水性。

第22页，课件共43页，创作于2023年2月1．低分子助悬剂：甘油、糖浆等。2．高分子助悬剂

(1)天然的高分子助悬剂：阿拉伯胶、西黄蓍胶、海藻酸钠、琼脂、淀粉浆等。(2)合成或半合成高分子助悬剂：甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、卡波姆（卡波普）等。(3)硅皂土：天然的含水硅酸铝，不溶于水，但水中体积膨胀10倍，具高粘度、触变性和假塑性。(4)触变胶：静置时成凝胶防止微粒沉降，振摇时为溶胶可倒出，利于混悬剂稳定。常用的助悬剂

（suspendingagents,熟练掌握）23第23页，课件共43页，创作于2023年2月举例说明混悬剂中常用的助悬剂有哪些？常用的助悬剂有：1、低分子助悬剂，如甘油、糖浆剂等；2、天然的高分子助悬剂，如阿拉伯胶、西黄蓍胶、桃胶等；3、合成或半合成高分子助悬剂，如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、卡波普、聚维酮、葡聚糖等；4、硅皂土；5、触变胶。24第24页，课件共43页，创作于2023年2月触变胶1.触变胶为凝胶和溶胶的等温互变体系，具有触变性，只用机械力(振摇等)，不需加热就可使凝胶变为溶胶；不需冷却，只需静置一定时间，又由溶胶变为凝胶。常用作混悬剂中的稳定剂，可使微粒稳定地分散于介质中而不易聚集沉降。2.实例：2%硬脂酸铝在植物油中可形成触变胶；六偏磷酸钠与柠檬酸钠以适当比例(1:0.8～1:1.2)配合成的溶液可得触变胶。

振摇静置注：触变胶：（凝胶溶胶），与温敏性凝胶不同

第25页，课件共43页，创作于2023年2月（二）加入润湿剂；（三）加入絮凝剂和反絮凝剂：酒石酸盐，枸橼酸盐，氯化铝；（四）加入抑制剂，阻止结晶的溶解和生长；（五）提高分散相的温度；（六）降低分散相的浓度。提高混悬剂稳定性的方法（掌握）26第26页，课件共43页，创作于2023年2月润湿剂---聚氧乙烯蓖麻油类(CremophorEL，CrEL)1.聚氧乙烯蓖麻油聚合物CrEL是非离子型表面活性剂，作为难溶药物的增溶剂静脉给药。常见的含CrEL的注射剂有克兰氟脲、紫杉醇、丙泊酚等。2.增溶机理（以紫杉醇为例）：CrEL通过形成团将紫杉醇包裹在高疏水的胶团内部增大其溶解度。

3.CrEL的副作用：具有一定的生物学活性，可产生严重过敏反应、高脂血症、脂蛋白异常、红血球聚集、外周神经病变。还影响药物的分布。27第27页，课件共43页，创作于2023年2月四、混悬剂的制备1.机械分散法2.凝聚法（1）物理凝聚法（2）化学凝聚法28第28页，课件共43页，创作于2023年2月1.机械分散法含义：将粗颗粒的药物粉碎成符合混悬剂微粒要求的分散程度，再分散于分散介质中制成混悬剂的方法。步骤：粗颗粒→粉碎→分散。常用设备：乳钵、乳匀机、胶体磨等分散法制备混悬剂时，可根据药物的亲水性、硬度等选用不同方法。29第29页，课件共43页，创作于2023年2月对于亲水性药物：

“加液研磨法”：药物粉碎时加入适当量的液体进行研磨。加液研磨使药物粉碎得更细，通常1份药物加0.4-0.6份液体。“水飞法”：将药物加适量的水研磨至细，再加入大量水搅拌，稍加静置，倾出上层液体，研细的悬浮颗粒随上清液被倾倒出去，余下的粗粒再加水研磨，如此反复至完全研细，达到要求的分散度为止。将上清液静置，收集其沉淀物，混悬于分散介质中即得。“水飞法”可使药物粉碎到极细的程度对于一些质硬或贵重药物可采用。30第30页，课件共43页，创作于2023年2月对于疏水性药物：

应先将其与润湿剂（如表面活性剂）研磨，再与其它液体研磨，最后加其余的液体至全量。

润湿剂：↓界面张力，↑疏水性药物的亲水性，促使疏水微粒被水湿润。常用HLB值在7～11之间的表面活性剂，如聚山梨酯类、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油类等31第31页，课件共43页，创作于2023年2月举例：复方硫磺洗剂（compoundsulphurlotion）【处方】沉降硫磺30g（主药一）硫酸锌30g（主药二）樟脑醑250ml（主药三）甘油100ml（润湿剂）羧甲基纤维素钠5g（助悬剂）蒸馏水适量加至1000ml（溶剂）

【制法】【注解】①沉降硫磺为强疏水性质轻药物，甘油为润湿剂，使硫磺能在水中均匀分散。②羧甲基纤维素钠为助悬剂，增加混悬剂稳定性。③樟脑醑系10%樟脑乙醇液，加入时应急剧搅拌，以免樟脑因溶剂改变而析出大颗粒。32第32页，课件共43页，创作于2023年2月沉降硫磺洗剂甘油羧甲基纤维素钠胶浆硫酸锌溶液樟脑醑［制法］

制法：取沉降硫磺置乳钵中，加入甘油研磨成细腻糊状；硫酸锌溶于200ml水中；另将CMC-Na溶于200ml蒸馏水中，在不断搅拌下缓缓加入乳钵内研匀，移入量器中，慢慢加入硫酸锌溶液，搅匀，在搅拌下以细流加入樟脑醑，加蒸馏水至全量，搅匀，即得。第33页，课件共43页，创作于2023年2月2.凝聚法（1）物理凝聚法含义：将分子或离子分散状态的药物溶液加入于另一分散介质中凝聚成不溶性的微粒，再制成混悬剂。主要指微粒结晶法。操作过程：药物+适当溶剂→热饱和溶液→另一种泠溶剂→析晶沉降物→混悬于分散介质中→即得；可得到10m以下的微粒占80~90%的混悬液。34第34页，课件共43页，创作于2023年2月注意事项：①本法制得的微粒大小是否符合要求，关键在药物结晶时如何选择一个适宜的过饱和度。②该过饱和度受药物量、溶剂量、温度、搅拌速度、加入速度等多种因素的影响，应通过实验才能得到适当粒度、重现性好的结晶条件。举例：醋酸可的松滴眼剂

醋酸可的松+氯仿→汽油→析晶沉降物→滤过，真空干燥→混悬于水中→即得。35第35页，课件共43页，创作于2023年2月（2）化学凝聚法含义：是用化学反应法使两种或两种以上的药物生成难溶性的药物微粒，再混悬于分散介质中制成混悬剂。化学凝聚法现已少用，如氢氧化铝凝胶、磺胺嘧啶混悬剂。制备注意事项：为了得到较细的微粒，其化学反应在稀溶液中进行，同时应急速搅拌。36第36页，课件共43页，创作于2023年2月举例：磺胺嘧啶混悬剂（SulfadiazineSuspension）【处方】磺胺嘧啶100g（主药）氢氧化钠16g（化学反应剂）枸橼酸钠50g（化学反应剂）枸橼酸29g（化学反应剂）单糖浆400ml（矫味剂、助悬剂）

4%尼泊金乙酯乙醇液10ml（防腐剂）蒸馏水适量加至1000ml（溶剂）

【制法】将磺胺嘧啶混悬于200ml蒸馏水中，将氢氧化钠加适量蒸馏水溶解，将氢氧化钠溶液缓缓加入磺胺嘧啶混悬液中，边加边搅拌，使磺胺嘧啶成钠盐溶解，另将枸橼酸钠与枸橼酸加适量蒸馏水溶解，过滤，滤液慢慢加入上述钠盐溶液中，不断搅拌，析出细微磺胺嘧啶。最后加入单糖浆和尼泊金乙酯乙醇液，并加蒸馏水至1000ml，摇匀，即得。37第37页，课件共43页，创作于2023年2月备注:磺胺嘧啶混悬剂（SulfadiazineSuspension）【作用与用途】磺胺类抗菌药。用于溶血性链球菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌等感染。【注解】①本品系用化学凝聚法制成的混悬剂，粒子大小均在30um以下。②若直接将磺胺嘧啶分散制成混悬剂，其粒子在30-100um的占95%，大于100um的占10%，从沉降容积比看，前者1小时为1，96小时为0.92，后者分别为0.93、0.61。两者在家兔体内相对生物利用度有显著差异(P<0.05)，前者明显高于后者。第38页，课件共43页，创作于2023年2月五、评定混悬剂质量的方法（一）微粒大小的测定（二）沉降容积比的测定（实验内容）（三）絮凝度的测定（四）重新分散性（五）ζ电位测定<25mV，絮凝状态

50-60mV反絮凝状态（六）流变学测定（七）《中国药典》相关检查项目39第39页，课件共43页，创作于2023年2月（一）微粒大小测定