神经内科糖尿病神经病变的治疗探讨

第1页，课件共29页，创作于2023年2月ContentsDPN临床表现及病因探讨DPN临床治疗醛糖还原酶抑制剂作用机制123第2页，课件共29页，创作于2023年2月糖尿病神经病变（DN）

是常见的最复杂的并发症引起病死率、致残率高复杂的护理反复住院治疗巨大的经济损耗第3页，课件共29页，创作于2023年2月DN的自然病程：缓慢进展，部分自行缓解，多见于2型糖尿病，NCVs减慢以1m.s-1.年-1逐年平稳下降，受损程度与病程相关。迅速恶化：常见于1型糖尿病，血糖控制很差者，在2-3年内迅速恶化。流行病学第4页，课件共29页，创作于2023年2月DM05101520一级预防糖尿病的预防是降低糖尿病并发症的最好途径没有神经病变症状定期神经功能检查严格控制血糖、血压血糖控制较差或合并有大血管病变的，早期应用阿司匹林或其它改善微循环药物二级预防有轻度神经病变症状糖尿病神经病变的治疗针对发病机理治疗，如依帕司他、α－硫辛酸.甲钴胺改善微循环必要时针对症状治疗

——多口服药 物治疗有严重神经病变症状针对发病机理治疗，如依帕司他、α－硫辛酸、甲钴胺改善微循环针对症状治疗

——症状严重时期 需要药物静脉注射治疗25年糖尿病神经病变的阶梯治疗第5页，课件共29页，创作于2023年2月糖尿病神经病变发病机制概述YagihashiS,MizukamiH,SugimotoK.JDiabetesInvest,2011.2(1).18-32危险因素高血糖多元醇通路

AGE/AGE受体活性氧缺血/再灌注损伤神经病变直接损伤促炎症反应高血压高血脂吸烟胰岛素抵抗缺氧神经营养因子↓细胞因子↑巨噬细胞↑骨髓单核/巨噬细胞干细胞神经内膜微血管病变二磷酸核糖聚合酶（PARP）↑PKC↑或↓丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）↑核因子（NF）-κB↑第6页，课件共29页，创作于2023年2月多元醇通路发生机制葡萄糖6-磷酸果糖醛糖还原酶山梨醇脱氢酶山梨醇磷酸己糖激酶血糖在生理浓度时，醛糖还原酶（AR)并不被激活，葡萄糖经磷酸己糖激酶进入糖酵解或三羧酸循环果糖二氧化碳NADPHNADPH(辅酶因子烟酰嘌呤二核苷酸磷酸）NADHNAD+NADP+NADP+(辅酶因子烟酰嘌呤二核苷酸）高血糖状态下，磷酸己糖激酶被完全饱和，醛糖还原酶（AR）被激活，葡萄糖进入多元醇通路第7页，课件共29页，创作于2023年2月多元醇通路组织特异性调控与其对糖尿病神经病变的代谢变化YagihashiS,MizukamiH,SugimotoK.JDiabetesInvest,2011.2(1).18-32KasajimaH,YamagishiS,SugaiS,etal.VirchowsArch2001;439:46–54YamagishiS,UeharaK,OtsukiS,etal.JNeurochem2003;87:497–507Na+-K+-ATP酶活性PKC（β亚型）磷脂酸PKC（α亚型）磷酸肌醇葡萄糖山梨醇↑果糖二酰基甘油二酰基甘油甘油醛-3-磷酸盐醛糖还原酶山梨醇脱氢酶NADNADHNADPNADPHGSHNO神经病变膜内侧血管外膜血管外膜膜内侧血管组织神经组织第8页，课件共29页，创作于2023年2月ContentsDPN临床表现及病因探讨DPN临床治疗醛糖还原酶抑制剂作用机制123第9页，课件共29页，创作于2023年2月依帕司他（Epalrestat）于1992年首次在日本上市化学名：5-[(1Z,5E)-2-甲基-3-苯亚丙烯基]-4-氧代-2-硫代-3-噻唑烷乙酸

分子式：C15H12NO3S2

分子量：318.40

2000年天津药物研究院和扬子江药业集团联合开发此药，加工制成胶囊、片剂，2004年在国内首家上市，商品名唐林®。产品简介第10页，课件共29页，创作于2023年2月醛糖还原酶抑制剂作用方式：非竞争性抑制极性区（阴离子结合口袋），可容纳ARI的阴离子基团非极性区（专业性口袋），可容纳ARI的非极性部分醛糖还原酶的三维蛋白结构ARI第11页，课件共29页，创作于2023年2月ContentsDPN临床表现及病因探讨DPN临床治疗醛糖还原酶抑制剂作用机制123第12页，课件共29页，创作于2023年2月抑制氧化应激、炎症与凋亡改善微循环功能障碍改善能量代谢障碍，提高Na+-K+ATP酶活性修复神经组织的直接损伤醛糖还原酶抑制剂作用机制第13页，课件共29页，创作于2023年2月葡萄糖醛糖还原酶NADP+NADPHGSSGGSH抑制谷胱甘肽还原酶依帕司他山梨醇脱氢酶果糖山梨醇NAD+NADH体内自由基ARI减少糖尿病氧化应激作用机制第14页，课件共29页，创作于2023年2月依帕司他治疗3个月后红细胞中脂质过氧化物水平明显下降（P=0.0049）ARI显著减少脂质过氧化物水平ChieOHMURA，HirotakaWATADA，KosukeAZUMA，etal.AldoseReductaseInhibitor,Epalrestat,ReducesLipidHydroperoxidesinType2Diabetes.EndocrineJournal2009,56(1),149–156第15页，课件共29页，创作于2023年2月C：对照鼠;D：未治疗糖尿病鼠;D+ARI：经ARI治疗糖尿病鼠**：与对照组P<0.01;##：与未治疗糖尿病组P<0.01脂质过氧化产物浓度ObrosovaIG,VanHuysenC,FathallahL,CaoXC,etal.Analdosereductaseinhibitorreversesearlydiabetes-inducedchangesinperipheralnervefunction,metabolism,andantioxidativedefense.FASEBJ.2002Jan;16(1):123-5.Epub2001Nov14.ARI减少氧化应激，提高脂质抗氧化能力第16页，课件共29页，创作于2023年2月ARI与炎症内皮细胞培养液内皮细胞间粘附分子-1，P选择蛋白E-选择素等内皮粘附分子表达增加健康外周血白细胞内皮细胞高血糖ARI干预后第17页，课件共29页，创作于2023年2月ARI与凋亡高血糖ARI干预后正常牛视网膜内皮细胞凋亡的正常牛视网膜内皮细胞高表达人AR基因的转基因DM大鼠ARI干预后胫神经的神经细胞TUNEL法检测第18页，课件共29页，创作于2023年2月抑制氧化应激、炎症与凋亡改善微循环功能障碍改善能量代谢障碍，提高Na+-K+ATP酶活性修复神经组织的直接损伤醛糖还原酶抑制剂作用机制第19页，课件共29页，创作于2023年2月微循环功能障碍血管对各种调节血管收缩和舒张的生物活性物质的反应性下降导致能量供给和代谢产物清除障碍，是DCC发生发展的重要原因之一DM大鼠去氧肾上腺素乙酰胆碱生物活性物质主动脉微循环缓激肽、组胺、血小板活化因子等的反应性第20页，课件共29页，创作于2023年2月FreemitochondrialNAD/NADHratiosFreecytosolicNAD/NADHratiosC：对照鼠;D：未治疗糖尿病鼠;D+ARI：经ARI治疗糖尿病鼠**：与对照组P<0.01;#：与未治疗糖尿病组P<0.05ARI纠正NAD+/NADH比值失衡ARI改善糖尿病鼠神经细胞能量供应ObrosovaIG,VanHuysenC,FathallahL,CaoXC,etal.Analdosereductaseinhibitorreversesearlydiabetes-inducedchangesinperipheralnervefunction,metabolism,andantioxidativedefense.FASEBJ.2002Jan;16(1):123-5.Epub2001Nov14.第21页，课件共29页，创作于2023年2月

ARI可逆转糖尿病引起的神经元内向整流离子通道活性的降低，从而达到治疗糖尿病神经病变的作用。

ARI改善神经元离子通道活性QingYang,RyujiKaji,TsunekazuTakagi,etal.Abnormalaxonalinwardrectifierinstreptozocin-inducedexperimentaldiabeticneuropathy.Brain2001,124,1149-1155第22页，课件共29页，创作于2023年2月抑制氧化应激、炎症与凋亡改善微循环功能障碍改善能量代谢障碍，提高Na+-K+ATP酶活性修复神经组织的直接损伤醛糖还原酶抑制剂作用机制第23页，课件共29页，创作于2023年2月提高Na+-K+-ATP酶活性DM大鼠生物活性物质生物活性物质生物活性物质微循环微循环微循环ARI可恢复Na+-K+-ATP酶活性，使细胞处于超极化状态，细胞功能得到恢复ARIARIK通道拮抗剂第24页，课件共29页，创作于2023年2月抑制氧化应激、炎症与凋亡改善微循环功能障碍改善能量代谢障碍，提高Na+-K+ATP酶活性修复神经组织的直接损伤醛糖还原酶抑制剂作用机制第25页，课件共29页，创作于2023年2月神经组织变性↑修复神经组织直接损伤高血糖

AR激活神经营养因子↓神经内膜血流量↓ARI第26页，课件共29页，创作于2023年2月ARI增加神经组织神经生长因子（NGF）含量NGFContent（pg/mg）wetweight*OhiT,SaitaK,FurukawaS,etal.Therapeuticeffectsofaldosereductaseinhibitoronexperimentaldiabeticneuropathythroughsynthesis/secretionofnervegrowthfactor.ExpNeurol,1998;151:215第27页，课件共29页，创作于2023年2月ARI使病变神经纤维增生、变粗**P<0.01SorokuYagihashi,Shin-IchiroYamagishi,Ryu-ichiWada,etal.Neuropathyindiabeticmiceoverexpressioghuma