cGMP生产系统达标培训

FDA/欧盟cGMP生产系统培训

赛诺国康医药科技（北京）有限公司*目录第一章Q7A及21CFR211对生产系统控制的基本要求第二章生产全过程的有关GMP要求第三章生产系统FDA现场检查的18项内容及应对第四章工艺验证、清洗验证和混合验证第五章其它需生产部门完成或配合的工作第六章欧美药政部门和客户审计常出现的问题和迎检技巧第一章Q7A及21CFR211对生产系统控制的基本要求Q7A规定的生产系统职责(1)1、根据书面规程，编写审查、批准并分发中间体或API的生产方法。2、根据已批准的生产方法生产API或相关中间体。3、审核所有的批生产记录确保其填写完整并已有签名。4、确保所有生产偏差都已报告和评价，对重大偏差已进行调查研究，其结论已做记录。5、确保生产厂房设施的清洁，必要时进行消毒；Q7A规定的生产系统职责(2)6、确保完成了必要的校验并保存校验记录。7、确保厂房设施和设备得到维护保养，并保存维护保养记录。8、确保验证方案和报告得到审核和批准。9、对产品、工艺或设备拟作的变更进行评估。10、确保新的和改进的生产设施和设备经过了确认。Q7A对人员资质的要求1中间体和原料药生产企业应当配备有足够数量的与生产和质量管理相适应的具有相应的专业知识、生产经验及培训的生产和管理人员。2应书面规定从事原料药和中间体生产的所有人员的职责。3应当由有资格的人员定期进行培训，内容至少应当包括员工所从事的特定工作和与其职能有关的GMP知识。培训记录应当保存。培训的实际效果应予定期评估。

Q7A对人员卫生的要求1员工应当穿着适合生产活动要求的清洁工作服。工作服适当时应更换。还应当穿戴其它的保护性服饰，如：帽子、口罩和手套等，以免原料药和中间体受到污染。2人员应当避免直接接触原料药和中间体。3吸烟、进餐、饮水和咀嚼与食品的储存都应当限制在一定的区域进行，且与生产区隔开。4患传染性疾病或体表有开放性创伤的员工不应当从事影响原料药质量的生产活动。Q7A对主生产和控制记录

（生产工艺规程）的要求

为确保批与批的一致性，每种中间体和原料药的生产工艺规程应当由一人拟定、注明日期并签名，并由质量部门的另一人进行审核、填写日期和签字。工艺规程应包括下列内容：――要生产的中间体或原料药的名称或代码；----原料和中间体的完整清单，以名称指明；如编号足以区分任一特殊的质量特性，也可以使用编号。――准确说明所用的每种原料或中间体的投料量或比例，包括计量单位。如果投料量不是固定的，应当写明每批的批量或产率的计算方法。如果能证明变动是合理的，数量可以变动。――生产地点和主要生产设备。Q7A对主生产和控制记录

（生产工艺规程）的要求(2)――详细的生产指令，包括：生产步骤工艺参数范围取样方法和生产中间控制，适当时要有可接受标准某些情况下，要说明完成某一工序和/或整个工艺过程的时间限定适当的生产加工阶段或时间所预期的产量（率）范围根据情况，特殊的注解和需要遵循的注意事项，或对它们的交叉引用。中间体或原料药的适宜贮存规定，包括标签和包装材料，某些情况下写明特殊的贮存条件、时间限制，以确保其使用。Q7A对批生产记录的要求应当为每一中间体和原料药准备批生产记录，内容应当包括与每批生产和质量控制有关的完整信息。批记录发放之前，应当检查版本是否正确，是否是工艺规程的准确明了的再现。如果批记录是按主文件的某一独立部分制定的，这一文件应当包括对现行的生产工艺规程的参考说明。批记录在发放时应当有一个唯一的批号或标识号，有发放日期和签名。连续生产时，在最终批号确定前，可以将产品代码、日期和时间结合起来作为唯一的识别号。完整的批生产记录（批生产和控制记录）应当记录每一个关键生产环节的如下内容：日期、时间；主要设备（如反应釜，干燥器，磨粉机等）的识别号；每一批的识别特征，包括原料、中间体或任何用于生产的返工物料的重量、计量和批号；Q7A对批生产记录的要求(2)关键操作参数的实际数值的记录；进行的任何取样；每个关键操作步骤的操作者和直接监督或复核者的签名；生产过程中进行的和实验室的分析检验结果；每一适当阶段或时间内的实际产量（率）；中间体、原料药的包装和标签的描述；所使用的中间体（外销）、原料药标签样本；任何记录下的偏差，对偏差进行的调查或调查报告，如果调查或调查报告存放在另一个地方，说明存放地点；放行的分析检验结果。应当建立并执行一种书面程序，对有重大偏差或不合格的任一批中间体或原料药进行调查。调查还应当延伸到与这批不合格或偏差有关的其他批号Q7A对批生产记录审核要求1应当制订并执行审核和批准批生产记录和实验室控制记录，包括包装和贴签的书面程序，以便放行或销售前确定中间体或原料药是否符合规格标准。2在每批放行或销售前，关键工序的批生产记录和实验室控制记录应当由质量部门审核和批准。非关键性工序的生产和实验室控制记录可按照经质量部门批准的程序，由有资格的生产人员或其他部门审核。3在批放行前，所有偏差，调查和超标分析检验结果（OOS）的报告都应当作为批记录审核的一个内容。4公司内中间体的交接，可以由质量管理部门授权的生产部门人员负责审核和批准；卖出公司的中间体，由质量管理部门负责复核和批准。

Q7A:生产操作和过程控制1用于生产中间体和原料药的原料应当在适宜的条件下称重或计量，以便不影响其使用的适合性。称重和计量装置应当有适合于其用途的精度。2如果某物料分出一部分留待以后的生产操作中使用，应当用适合的容器来盛装，并应当标示下列内容：――物料名称和/或代码――接收或控制号――在新容器中的重量或计量――再评估或复检日期3关键的称重、计量或分装操作应当有人复核或接受相等的控制。使用前，生产人员应当确认该物料是要生产的中间体或原料药的批记录中指定的。4其它关键工作内容应当有人复核或接受相等的控制。Q7A:生产操作和过程控制（2）5在生产过程中的指定步骤，实际收率应当与预期的收率作比较。具有合适范围的预期收率应当根据以前的实验室、中试规模或生产的数据来确定。应当调查与关键工艺步骤有关的收率偏差，以确定其对相关批号最终质量的影响或潜在影响。6任何偏差都应当记录，并作解释。任何重大的偏差应当做调查。7应当标明主要设备的生产状态，可以标在每个设备上，或者用文件、计算机控制系统或其它替代的方法。8对需要进行返工或再加工的物料应当适当地加以控制，防止未经许可就使用。Q7A:时间限制如果生产工艺规程中规定了时间限制，这些时间限制应当遵守，以保证中间体和原料药的质量。所有偏差要有记录并进行评价。在加工到一个目标值时(例如，调节pH、氢化、干燥到预设标准)，时间限制可能是不适当的，因为反应或加工步骤的完成取决于生产中间过程的取样和分析检验结果。留作进一步加工的中间体应当在适宜的条件下储存，以保证其适宜于使用。

Q7A:工序取样和工艺控制(1)

1应当制定书面程序来监测会造成中间体和原料药质量特性变异的工艺步骤的进程，并控制其生产情况。生产中间控制及其接受标准应当根据研究开发阶段或者以往的生产数据来确定。2综合考虑所生产中间体和原料药的特性，反应类型，该工序对产品质量影响的程度大小等因素来确定可接受的标准，检测类型和范围。前期生产的中间体控制标准可以松一些，越接近成品，中间控制的标准越严(如分离，纯化)。3关键的中间控制(和工艺监测)，包括控制点和方法，应当书面规定，并经质量部门批准。Q7A:工序取样和工艺控制(2)4中间控制可以由合格的生产部门的人员来进行，而调节的工艺可以事先未经质量部门批准，只要该调节在由质量部门批准的预先规定的限度以内。所有测试及结果都应当作为批记录的一部分，全部归档作证。5应当制定书面程序，说明中间物料、中间体和原料药的取样方法。取样方案和程序应当基于科学合理的取样实践。6生产中间过程的取样应当按能防止污染所取的样品、其他中间体或原料药的程序进行。应当制订程序保证样品采集后的完整性。7通常不必要对中间控制的OOS结果进行调查，因为中间控制的目的在于监测和/或调整过程。

Q7A:中间体或原料药的混合

(1)1根据本文件的目的，混合的定义是为了生产出均匀的中间体或原料药而将同一质量规格内的物料混在一起的过程。同一批号几部分(例如，收集一个结晶批号出来的几次离心机装的料)的中间过程混和，或者混和从几个批号来的部分作进一步加工，看作是生产工艺的一部分，而不是混合。2不合格的批号不能与其他批号混合在一起来达到符合规格标准的目的。混合的每一个批号都应当是用规定的工艺生产的，混合前应当单独检测，并符合相应的质量规格。3可接受的混合操作包括，但不限于：将小批混和，增大批量将多批同一中间体或原料药的零料(即量较小的分离出来的物料)混合成为一个批号Q7A:中间体或原料药的混合

(2)4混合过程应当充分控制并记录，混合后的批号应当根据情况进行测试，以确认是否达到规格标准。5混合过程的批记录应当可以追溯到参与混合的每个单独批号。6如果原料药的物理性质至关重要（例如，用于固体口服制剂或混悬剂的原料药），混合工艺应当验证，以显示混合后批号的均匀性。验证应当包括测试可能受混粉过程影响的关键属性(如粒径分布，松密度和堆密度)。7如果混合会对稳定性有不良影响，应当对最终混合批号进行稳定性测试。8混合批号的有效期或复验日期应当以混合中生产日期最早的零料或批号为基准。Q7A:污染的控制1

在得到充分控制的前提下，上一批号的同一中间体或原料药的剩余物可以带入后续批号。例如，黏附在微粉机壁上的残留，离心出料后残留在离心机筒体内的潮湿的结晶，将物料转至下一步工序时无法从反应器中彻底放尽的物料。此类带入不应当导致因带入降解物或微生物的污染而对已建立的原料药的杂质情况有不良影响。2生产操作应当防止中间体或原料药被其他物料污染。3精制后的原料药的后处理应当采取特别的措施预防污染。Q7A对工艺验证方法的要求(1)1工艺验证（PV）是确认生产工艺过程在预定参数指标下能够有效地运行和可以重复地生产满足预定规格和质量要求的中间体或原料药。2有三种工艺验证方法。前验证是首选的方法，在其它情形下也可以采用其它方法。这些方法及其适用性见下文。3所有原料药生产工艺都应当进行前瞻性验证。对原料药工艺所作的前瞻性验证的结果，必须在用该原料药制成的制剂产品销售前完成。4有时由于原料药生产批号有限，原料药批号不是经常生产，或原料药是用验证过的，但已变更的工艺生产的，无法从连续生产中得到数据，可以开展同步验证。同步验证完成之前，这些批号可以放行并用于最终药品中供商业销售，只要对原料药批号进行了充分的监控和测试。Q7A对工艺验证方法的要求(2)5某些工艺已确立了很久，而且原料、设备、系统、设施或生产工艺的变化对原料药的质量没有明显的影响，此时就可例外地进行回顾性验证。这一验证方法适用于下列情况：――关键质量属性和关键工艺参数均已确定；――已确立了合适的中间控制标准并建立控制；――从来没有因为除了操作人员失误或设备故障这些与设备适应性无关的因素之外的原因而造成重大的工艺/产品的差错；――现有原料药的杂质档案已建立。6回顾性验证选用的批号应当是审核阶段中的所有批号，包括任何不合格的批号，而且应当有足够的批数来证明工艺的稳定。留样的分析检验结果可以用作回顾性验证的数据。Q7A对工艺验证程序的要求1根据工艺的复杂性和要考虑的工艺变更的大小来确定工艺验证的批数。前验证和同步验证应当使用3个连续成功批，回顾性验证使用10-30个连续性批次，如果有根据，也可以评估较少批次的产品。2在进行生产工艺验证时，重要的工艺参数应当受到控制和监测。与质量无关的工艺参数（如：为了将能量消耗或所用设备减到最低而控制的变量）无需包括在工艺验证中。3工艺验证应当确认每一个原料药的杂质档案都在规定的限度内。杂质档案应当与以往的数据相似或更好，如果可能，应当与工艺开发阶段确定的杂质档案，或用于关键的临床和毒理研究的批号的数据相似或更好。Q7A对已验证系统的定期审核要求

应当对系统和工艺进行周期性的评价，以确认它们仍然能有效地运作。如果系统或工艺并没有大的变动，而质量回顾证实系统和工艺在稳定地生产着符合其质量规格的物料，通常就不必验证了。

211.100书面规程和生产偏差1.生产和过程控制都应有书面规程；这些规程包括各种变更,应由相关部门起草，由质量管理部门审核和批准。2.执行生产和过程控制规程，并在执行的同时进行记录，记录与书面规程的任何偏离并予以说明或调查。211.101配料a.

原料药应按不低于处方的100%投料；b.

原辅料应当称量或按合适的比例分成几份；如果物料从一个容器转移到另一个容器时应贴标签，标签内容有：

名称或代码

接收号或控制号

在新的容器中的重量

生产药品的批号,包括产品名称、规格和批量c.

物料的称量、记录和备料的每个容器都需另外一人核对，确保：(1)是由质量控制部门批准的物料；(2)在批生产批记录中的重量是正确的；(3)容器已被确认。d.

每一种物料都经一人称量另一个复核。211.103产量计算

在药品生产、加工或贮存的每一适当阶段结束时，测算实际产量与理论产量的百分比，此计算由一人进行,另一人单独核对。211·105设备确认a.在整个生产周期内，同批药品生产使用的全部混合和贮存容器、生产线和主要设备应严格标识，标示出药品的成份，需要时，还须标出所处的加工阶段。

b.一种药品每批生产使用的主要设备，以一鉴别性识别号或代号加以识别。此鉴别号或代号记录在该批产品的记录上。若生产中只使用一种特殊型号的设备。可用该设备名字代替鉴别性识别号或代号。211·110中间体和药品的

取样与检验(1)a.制订和遵循每批加工及过程控制中对取样实行检验或检查的成文程序，保证药品的—致性和完整性。上述控制程序包括，但不限于如下内容：(1)片剂或胶囊的重量变化(2)崩解时间(3)充分混和，保证均匀(4)溶解时间和溶解速率(5)溶液的澄明度、溶解完全性及pH值211·110中间体和药品的

取样与检验(2)b.考虑上述特性而制定的有效中间加工规格与药品最终规格一致。此中间加工规格应在以前可行的加工方法稳定性评估和经应用适当统计学程序断定认为合适的基础上制定的。样品测试，保证药品和中间体符合规格标准。c.在生产加工期间，如在：重要阶段的开始、结束时或长期贮存后，须做加工材料的均一性、含量或效价、质量及纯度检验，由质量控制部门审定，决定取舍。d.不合格的中间体，在隔离系统下鉴别及控制，防止其在生产或加工操作中使用。211·111生产时间限制适当时，应制定完成每一生产阶段的时间限制，保证药品质量。制定的时间限制产生偏差，如这些偏差不损害药品质量，是可以接受的。这些偏差应有文字文件证明正当的。211·113微生物污染的控制

制订和遵循预防不需消毒药品带有害微生物的适当程序。

制订和遵循预防已消毒药品微生物污染的适当程序。这些程序包括所有消毒过程的验证。211·115返工a.制订和遵循指导不合格批号返工及保证返工批号符合标准的程序。b.没有质量部门复检与批准，不许进行返工。211.186主生产与控制记录

a.为确保批与批间的均一性，每一产品应制定书面的主生产与控制记录，包括：批量、签名日期、复核人签名日期。b.

主生产与控制记录的内容包括有：(1)产品的名称、规格及剂型的描述；(2)每一个剂量单位原辅料的重量、名称及总量（处方）。(3)

用名称或代码列出的原辅料清单（配料单）。(4)

各原辅料正确称量的说明如使用的单位、允许的偏差；(5)

关于原辅料适当超量的说明（如折料）；(6)

各生产阶段的理论量；(7)最大理论收率和最小理论收率；(8)产品容器、密封材料和包材的详细描述，包括已签名批准的标签样本。(9)完整的生产控制说明、取样和检验说明、质量规格和预防措施。211.188批生产记录(1)每批产品都应有一个批生产记录，内容包括有：

a.

正确的复制主生产与控制记录、正确的核对、签名和日期

b.

生产每一步的文件；包括有：(1)日期；(2）使用的主要设备和生产线；(3)各种原辅料和中间产品的确认；(4)每一使用物料的重量；(5)中控、检验结果；211.188批生产记录(2)

(6)包装和贴签区域前后的检查；(7)生产各步的实际产量与理论产量的比；(8)完整的贴签记录，包括所有使用标签的样本或副本；(9)药品容器和密封材料的详细说明；(10)取样；(11)生产各步的监督检查人；(12)按211.192.进行的偏差调查；(13)按211.134.进行的检验结果。211.192生产记录的审查产品放行前，所有的药品生产和检验记录包括包装、贴签记录都应由质量管理部门按照已批准的规程进行审查和批准。任何一个不能解释的偏差（包括理论产率超过了基准工艺规程规定的最大或最小百分数）或其中一个物料或整批药品不符合标准都应进行彻底的调查；而且调查应扩展到相同药品的其它批次和已确认不合格或有差异的不同药品的批次。应有书面的调查记录包括结论。第二章

生产全过程的有关GMP要求工艺规程，SOP和BPR的关系关于生产工艺规程SOP与SMP如何处理工艺规程、SOP和BPR三者的关系批生产记录BPR的审核API与制剂BPR的区别

按物料流程各步骤的GMP要求原辅料由仓库至生产车间配料与投料中间体生产成品生产成品入库溶剂回收套用母液回收处理设备使用记录

第三章

生产系统FDA现场检查

的重点18项内容及应对

赛诺国康医药科技（北京）有限公司*生产系统重点检查内容及应对(1)检查项目:

人员培训/资格确认检查内容：1资格（主要考虑学历、专业、经验），尤其是关键人员2培训记录（内容、深度与结果）3判断（以过去出错情况与FDA现场检查官员交谈情况来判断）生产系统重点检查内容及应对(1)人员培训/资格确认培训计划培训内容培训效果评估对员工的要求生产系统重点检查内容及应对(2)检查项目:生产工艺变更如何控制检查内容：1.是否有生产工艺变更控制SOP；2.SOP的适宜性；3.变更控制执行记录。生产系统重点检查内容及应对(2)

应对方案（1）：1基本要求2

变更的目的3变更分类生产系统重点检查内容及应对(2)

应对方案（2）：4变更控制

5变更审批过程

生产系统重点检查内容及应对(2)

应对方案（3）：6

变更应进行详细描述7变更必须按批准的变更控制文件来贯彻实施，必须说明变更的有效期或执行日期。8变更记录必须保留存档。9变更要由生产、工程、QA、QC和GMP法规人员等有关部门和人员审核和评价。生产系统重点检查内容及应对(2)

应对方案（4）：10变更通常情况下需要验证11培训12变更评估考察13变更通知生产系统重点检查内容及应对(3）检查项目:适宜的投料的程序与规范检查内容：1SOP/主生产和控制记录；2合理性与可操作性；3批生产记录；4是否QA进行审核。生产系统重点检查内容及应对(3）应对方案：1.工艺规程、SOP明确投料顺序、方法；2.合理的配料误差范围；3.批生产记录体现出投料时间顺序、方式、投料量；4.投料过程是复核和QA审核的重点内容。

生产系统重点检查内容及应对(4)检查项目:按100%含量配制/生产检查内容：1主生产和控制记录与批准的质量标准进行对比;追踪是否是按100%进行的投料折干折纯是否是压低限投料2实际执行情况(批生产记录)生产系统重点检查内容及应对(4)应对方案：1主生产和控制记录与批准备的质量标准进行对比;若按干品计投料，进行折干后投料（扣除水份）若要求折纯，应折料后投料是否是压低限投料2实际执行情况(批生产记录)生产系统重点检查内容及应对(5)检查项目:设备标识检查内容：1.是否有生产阶段的标识2.内容物(贮罐)与批号(反应罐)3.状态

生产系统重点检查内容及应对(5)

应对方案：1用于生产的所有容器、生产线或生产岗位和主要设备都应有适当的标志，标明其内容物、该批药品加工的阶段。2主要设备的编号或代码应记录在批生产记录中。3设备状态要标识（完好与否、清洁与否）。4设备的生产阶段标识：制剂——包括要品名、批号原料药——内容物(贮罐)与批号(反应罐)5管线内容物与流向的标识。生产系统重点检查内容及应对(6)检查项目:容器和封口材料清洁/灭菌/去热原效果的验证和确认检查内容1干热灭菌的验证和确认2湿热灭菌的验证和确认生产系统重点检查内容及应对(6)应对方案：1应进行干热灭菌的验证和确认；2应进行湿热灭菌的验证和确认；3气体灭菌，辐射灭菌4除热原验证5培养基灌装验证

生产系统重点检查内容及应对(7)检查项目:收率与物料平衡检查内容1主生产和控制记录或批生产记录；2规定收率或范围的合理性；3收率的计算；4物料是否平衡，超范围没有？生产系统重点检查内容及应对(7)

应对方案：1主生产和控制记录或批生产记录要规定各步或各主要步骤的产量的范围或收率（重量或收率范围）；2规定收率或范围的合理性；3收率的计算与记录；4物料是否平衡，超范围要偏差的调查。生产系统重点检查内容及应对(8)检查项目:及时完成批生产记录的填写检查内容

1主生产和控制记录或批生产记录中如何规定？2是否符合GMP或相关要求？

3记录？4分析记录的真实性？生产系统重点检查内容及应对(8)

应对方案（1）：1每完成一个工作就进行相应的记录。2不能有空格，不适用时填N/A。3记录准确。4中控记录要求。生产系统重点检查内容及应对(8)

应对方案（2）：

每页记录更改过多（如3次以上）；原始数据记在纸条上；测量数据无单位；记录无编号、重复编号；记录追踪性差。生产系统重点检查内容及应对(9)检查项目:

为每一生产阶段的完成，确立时间限制检查内容1公司是否相应的SOP？2主生产和控制记录或批生产记录中如何规定？3实际记录（BRP）是否超过规定的上限值？生产系统重点检查内容及应对(9)

应对方案：1公司具有相应的SOP；2主生产和控制记录或批生产记录中有明确规定；3实际记录（BRP）是否超过规定的时间限制；4超过规定的时间限制是否有偏差调查处理。生产系统重点检查内容及应对(10)检查项目:

过程控制的实施和记录，测试和检查（如pH值，混合充分性）检查内容

1各关键步骤是否有过程控制的SOP？2检查项目是否与规定的一致？2测试项目是否规定的一致？生产系统重点检查内容及应对(10)

应对方案（1）：

1各关键步骤应有相应的检查或测试的书面程序2检查或测试的项目与规定的一致3应有证明其检验或测试的记录4测试记录包括有

——所采用的批取样方法和记录——所采用的测试方法、限度和记录——仪器的校正生产系统重点检查内容及应对(10)

应对方案（2）：生产过程检查要点应对方案（3）：原料药过程控制中的检查和测试生产系统重点检查内容及应对(11)检查项目过程控制的质量标准和产品质量标准的一致性和理由检查内容1过程控制的质量标准与产品质量标准是否一致？2若不一致时，是否有理由或验证数据的支持？生产系统重点检查内容及应对(11)

应对方案：1过程控制的质量标准应与产品质量标准一致；2若不一致时，具有不一致性的理由或验证数据的支持如在线测试用UV而产品最后测试用HPLC

如在线控制片重与含量均匀性测定生产系统重点检查内容及应对(12)检查项目防止非无菌药品受到致病菌污染检查内容1是否存在污染源？2包括物料、介质、环境与人员？生产系统重点检查内容及应对(12)

应对方案：1确保没有致病菌污染源的存在2人员卫生符合GMP的要求3环境能满足要求（周围生产环境是否适合药品的生产、关键生产区域内无对外暴露的环境，在规定的区域或净化级别）4介质如水系统符合药用的要求5物料符合制定卫生学的要求（若有）生产系统重点检查内容及应对(13)

检查项目遵守预处理程序（如生产前的准备与清场等）检查内容1是否有生产前的准备和清场的SOP？2清场记录？生产系统重点检查内容及应对(13)

应对方案：1应有生产前的准备和清场的SOP2生产前的准备和清场后应有人进行检查确认3准备和清场清场完成后应进行记录生产系统重点检查内容及应对(14)

检查项目设备清洁和使用日志检查内容1是否有设备清洁和使用的SOP？2是否有设备清洁记录？3是否有设备使用记录？

生产系统重点检查内容及应对(14)

应对方案：1应有设备清洁的SOP，设备清洁分专用设备与非专用设备，分别规定其清洁方法与清洗周期；2设备清洁应有记录，记录内容有：清洁时间、清洁方法、清洁人签名、有效期等3设备应有使用记录，内容包括：使用日期、开机时间、生产的品种、设备运转情况、停机时间、使用人等生产系统重点检查内容及应对(15)检查项目主生产与控制记录（工艺规程）与批生产记录（BPR）检查内容1主生产与控制记录（考虑GMP与质量控制的要求）2批生产记录（记录的完整性、可追踪性、真实性）生产系统重点检查内容及应对(15)

应对方案（1）：主生产与控制记录与BPR应对方案（2）：API的BPR内容应对方案（3）：FDA认为APIBPR严重缺陷内容生产系统重点检查内容及应对(16)检查项目工艺验证，包括计算机化或自动化工艺的验证和安全性检查内容工艺验证方案和报告（与GMP的要求一致性与合理性）生产系统重点检查内容及应对(16)

应对方案（1）：1进行了符合要求的工艺验证2工艺验证符合GMP的要求3工艺变更后重新进行了再验证4验证包括计算机的方面的验证生产系统重点检查内容及应对(16)

应对方案（2）：FDA不能接受的回顾性工艺验证应对方案（3）：

FDA可接受的回顾性验证应对方案（4）：API工艺验证常见检查缺陷生产系统重点检查内容及应对(17)检查项目变更是否需要再验证的评估检查内容1.工艺发生了改变2.主要设备作了调整、变换或大修3.生产场所改变4.发现严重的异常现象5.周期性再验证生产系统重点检查内容及应对(17)

应对方案：发生下列变更时需再验证：1.工艺发生了改变（工艺过程、合成路线、主要原辅料或溶剂、重要的工艺参数发生了改变）2.主要设备作了调整、变换或大修3.生产场所改变4.在生产的趋势分析中发现严重的异常现象5.稳定性研究数据出现异常6.周期性再验证：3～5年生产系统重点检查内容及应对(18)检查项目:

任何偏差的文件性调查检查内容

SOPSOP的实用性与可操作性调查记录生产系统重点检查内容及应对(18)

应对方案（1）：偏差类别1.物料平衡超出收率的合格范围；2.生产过程时间控制超出工艺规定范围；3.生产过程工艺条件发生偏移、变化；4.生产过程中设备突然异常，可能影响产品质量；5.产品质量（含量、外观、工序加工）发生偏移；6.跑料；7.标签实用数、剩余数、残损数之和于领用数发生差额；8.生产中其它异常情况。生产系统重点检查内容及应对(18)

应对方案（2）：偏差处理1.及时记录2.偏差调查表（品名、批号、规格、批量、工序、偏差内容、发生的过程及原因、地点，填表人签字、日期）3.调查：继续加工、返工、再回收，或采取补救措施、报废或销毁4.批准调查报告5.实施批准的内容6.其它相关批次的调查第四章

工艺验证、清洗验证和混合验证

工艺验证（1）推荐三批的同步工艺验证结合定期产品质量回顾，无重大的变更不用再验证以工艺验证的三批为核心开展DMF、CTD申报资料的研究工作工艺验证的前提：设备的IQ/OQ、计量仪表校验、人员培训、操作文件、CPP等已确定完成工艺验证（2）验证项目：CPP、中间体质量和收率、过程控制、成品质量和收率连续的3个成功批偏差说明：验证过程中所有偏差应解释说明，发生重大偏差可能增加验证批次或重新验证清洗验证的概念设备中各种残留物（包括微生物及其代谢产物）的总量低至不影响下批产品规定的疗效、质量和安全性的状态。清洗验证的目的防止药品污染和交叉污染清洗验证的标准

与分析方法要求残留物的限度是否切实可行；最有害的残留物来确定；可根据原料药或其最有害的组分的已知最小药理、毒理或生理活性浓度来制定限度；应采用验证过的、具有检测残留物或污染物的灵敏度的分析方法。清洗验证可接受的标准（1）标准依据:清洗验证可接受的依据是《FDA关于清洁验证指南》；具体执行的标准可根据设备、产品的特点制定出验证可接受的标准。以分析方法能检测到的水平——10PPM以生物活性的限度——1/100010PPM:是指上一批产品残留在设备中的物质全部溶解到下一批产品中所致的浓度不得高于10PPM；企业可进一步简化成最终水样淋洗水样品中残留物的浓度限度为小于10PPM为合格。目检法——作为标准的补充；清洗验证可接受的标准（2）1/1000是指用生物活性为依据考察的一个标准。常用：日最小治疗量的1/1000和LD50的1/1000；国内多数以最小治疗量的1/1000定限度。

计算公式一（以生物活性检测限度）:生物活性检测限度＝产品A最低日治疗量×1/1000/产品B的最大日治疗量计算公式二（以单位面积检测限度）：擦试面积检测限度=产品A最低日治疗量×1/1000/产品B的最大日治疗量×产品B的最小批生产量/设备总内表面积×擦试面积原料药清洁验证建议的标准通常建议原料药的清洁验证标准采用目检法与10ppm法为验证标准；取样方法最好采用擦拭法（取样方法有擦拭法和淋洗法）当擦拭法法不适用时用淋洗法,限度可定为10ppm或1/1000法.清洁验证的微生物要求细菌总数计数的限度是：接触药品的表面:25CFU/25cm2非接触药品表面:100CFU/25cm2清洁验证中的分析方法的验证专属性

检测限(LOD)定量限(LOQ)

线性/范围

准确度精密度稳定性清洁验证与含量分析方法验证

要求的比较项目清洁验证含量分析验证(主成份与杂质)准确度与回收率回收率应大于90%。RSD不得大于20%平均回收率应在98～102%。单个回收率不得超过96～104%。RSD不得大于3%系统适用性5次进样标准溶液所得的结果应%RSD≤10.0%RSD应≤2.0%方法精密度%RSD值应<15%系统精密度和方法精密度%RSD值均应<2%；粗放度/中间精密度:每一个检验员的分析结果的%RSD不得大于2%。第二个检验员测得的含量平均值应在第一个检验员测得的含量平均值的+3%范围内选择性不存在干扰不存在干扰清洗验证的分析方法选择要求：简便、快捷、灵敏优选：UV(有紫外吸收)少选：HPLC（需做系统适用性试验，费时注意避免说：采用药典的方法检测残留物的浓度（线性范围不同；方法的验证项目要求不同）但可以说：参考＃＃药典方法，建立了分析方法并进行了验证。工具

1.统计软件Origin5.02.线性回归3.T-检验清洗分析方法的其它清洗用分析方法应该做为清洗验证的附件，在进行清洗验证前完成验证。在清洗验证中摘录验证过的分析方法。混合验证（1）Q7A不强求均一性验证，但建议工厂做适当验证均匀是相对的，建立均一性可接受的标准选择正常生产产品指标有显著性差异的项目，如粒度分布、比容等或专门设定显著差距的项目，如控制干燥到一定的LOD值与正常产品对半混合混合验证（2）使用t-检验、F-检验、RSD等统计工具选择上下、前后、左右等代表性取样点混合操作参数可变化的不多，一般有混合量和混合时间混合器充满系数合理只验证混合最大批量通过验证确定最佳混合时间第五章

其它需生产部门完成或配合的工作其它需生产部门完成或配合的工作(1)大部分文件的起草和审核

除QC检验和部分公司级文件外，大部分文件由生产部门起草和初审，然后由QA等部门审核批准。如：SOP、BPR、验证文件等变更的发起者

尤其是工艺变更、设备变更完成一般偏差的解释说明，在质量部门组织下进行重大偏差调查其它需生产部门完成或配合的工作(2)部门、岗位级培训的实施主体在QA等部门组织下实施工艺、设备、清洗等验证的主体设备设施的清洁和预防性维修准备产品质量回顾的初稿在质量部门组织下处理用户投诉、招回产品其它需生产部门完成或配合的工作(3)为QC准备工作标准品中间体检验放行和过程控制配合计量部门进行仪器仪表的校验储罐管路等的静态标示和反应罐等的动态标示BPR使用和审核部门内文件发放、收回等的控制第六章

欧美药政部门和客户审计

常出现的问题和迎检技巧生产系统失控的表现没有建立和遵守生产系统运行变更控制系统没有对偏差进行调查的文件记录没有进行工艺验证没有对计算机化生产过程进行验证批生产记录不完整或缺少没有遵守既定的中间体控制，测试要求和指标生产系统常出现的问题1、工艺不稳定，不合格率高,批与批之间收率、质量差异较大；2、所采用工艺与DMF中描述的不符；3、不按要求进行过程控制；4、生产现场脏乱；5.对出现的偏差不进行调查；6.记录不及时；7.文件审核、批准程序不符合要求；8.文件记录内容不充分、不完整；10.文件更新不及时。批生产记录（BPR）常见缺陷

1.文件不受控，缺文件编号；2.每批的BPR不能唯一识别；3.缺文件的起草，审核和批准过程；4.发放，审核和保存不符合要求；5.关键工艺参数（CPP）和关键操作的复核；6.空格设计不当与记录的书写；7.时间、重量、体积等计量过程记录。现场检查常见问题及解决方案（1）使用食品级的润滑油（至少在成品生产阶段）搪玻璃罐、法兰等的垫圈不能用石棉材质，应更换为橡胶、聚四氟乙烯等材质计量仪表超过校验有效期、校验标示不清楚或无校验标记暂存物料的合格证等标示不全物料容器改做垃圾桶等它用时标示未更改现场检查常见问题及解决方案（2）操作现场拿不出操作SOP管路（内容物和流向）、储罐（编号和内容物）标示不全生产现场饮水喝茶离心机下、回抽风筒口、下水道口、加料罐口上方、行车导轨等重点部位的卫生用圆珠笔记录现场检查常见问题及解决方案（3）自动仪表、称量等的记录纸缺少控制吸料管、料桶、料铲等接触物料的工具不清洁，缺少防护生产现场分析过程控制与QC、中间体化验室差距大，如试剂过期、木杆取样、试纸乱丢等车间中间体化验室管理水平与QC实验室差距大现场检查常见问题及解决方案（4）成品室下水道、与外界相通的离心机母液管无防回风措施成品室与外界相连的管路穿墙孔忘记密封使用木质等易霉变材料工具容器、反应罐缺盖和敞口操作时无防护措施玻璃温度计改进为仪表、数显式温度计现场检查常见问题及解决方案（5）中间体和拆包装后的原料未加盖或封口拆包装后的原料计量值未及时标记固态中间体和原料的标签直接放在物料中成品室不锈钢设施上使用易生锈的铁螺丝纯化水系统管路、连接、阀门材质不符合要求成品称量电子称缺校准标准砝码模糊疑难问题解答（1）如何理解“混和之前的每一批化学药品的合适的检验”？

Q7A8.4规定：“不合格批不得与其它批混和以达到符合质量标准。”需要合适的检验以保证没有混和不合格批，这并不意味着必须进行USP的全检，例如：混和前和混和后，都检查重金属、炽灼残渣等以前从未发现变化和不合格项目。人们通常会测定可以发现变化的项目，例如，杂质、含量、水分等。

模糊疑难问题解答（2）如果把两个结晶批混和后干燥，是否需要对湿原料进行全检？

不。不必进行全检，你需要运用你的产品历史知识，生产历史档案中不合格情况。对大对数混和物，可能采用检查杂质远胜于全检，但是你需要基于获得的数据对每步工艺进行评价，如果你没有历史数据或是一个新工艺，你应当开始检查积累数据。

模糊疑难问题解答（3）仅要求对关键的步骤复核还是要对所有的步骤复核？

期望仅对关键的步骤有复核，因为关键的步骤对API质量有影响。第81部分说：“关键的称重、测量或者分装操作应有复核或采用等同控制。”

模糊疑难问题解答（4）原料药生产的设施是否需要达到至少100，000级水平？对封闭系统的房间环境监控进行分级是不必要的。最终成品的分离和包装环境怎么要求？不需要，见Q7A4.2。Q7A8.5规定“生产操作应该按照规程操作，防止中间体或API被其他物料污染”。接着规定在纯化后应该采取预防措施，避免污染。如果在纯化后API暴露在周围的环境中，你应当考虑采取适当的控制措施避免污染API。具体需要如何控制由你们自己决定。

模糊疑难问题解答（5）在什么情况下质量部门可以授权其它部门决定中间体的放行使用？

Q7A8.3：“过程控制可以授权生产部门人员对工艺进行调整，如果工艺调整在质量部门批准的预先制定的范围内，就无需预先得到质量部门的批准。所有的测试和结果应该作为批生产记录的一部分记录下来”。6.7进一步规定“非关键工