细胞增殖和凋亡异常与疾病课件

细胞增殖和凋亡异常与疾病（优选）细胞增殖和凋亡异常与疾病II、AbnormalApoptosisandDiseasesI、AbnormalProliferationandDiseasesI、细胞增殖异常与疾病AbnormalCellProliferationandDiseases

一、细胞周期及其调控

（一）细胞增殖（CellProliferation）

细胞分裂和再生的过程，细胞通过分裂进行增殖，把遗传信息传给子代，保持物种的延续和数量增多。

细胞增殖异常■细胞增殖↓、分化不良组织器官发育不全■细胞增殖↑、分化不全肿瘤发生细胞周期分期（Bystages）

G1→S→G2→M

（二）细胞增殖过程

细胞增殖异常细胞生长DNA复制细胞分裂细胞周期细胞周期的特点（1）单向性G1→S→G2→M进行增殖。（2）阶段性分阶段增殖。（3）检查点（特定的关键时期）决定细胞下一步增殖分化的方向。（4）细胞微环境的影响增殖分化与细胞外信号等密切相关。周期性细胞表皮细胞、骨髓细胞机体G0期细胞肝细胞、肾细胞终端分化细胞神经细胞、心肌细胞（三）细胞周期的调控（Regulationofthecellcycle）细胞增殖异常周期素依赖激酶（Cyclindependentkinase,CDKs）RegulationofthecellcycleRegulationofthecellcyclebyintracellularsignalsRegulationofthecellcyclebyextracellularsignals1、细胞周期的自身调节细胞周期的运行靠周期素（Cyclin）和周期素依赖激酶（CDK）的结合和解聚驱动。通过周期素随细胞周期不同时相进行合成和降解，通过CDK有序地磷酸化和去磷酸化来调节，以及CDI时相性变化来实现。注：Rb--细胞增殖抑制基因，Myc--促进增殖和凋亡的基因相进行合成和降解，通过CDK有序地磷■bcl-2基因过表达白癜风遗传性血红蛋白病银屑病■p53基因缺失或突变（二）细胞凋亡信号的转导2．自身免疫病（Autoimmunediseases）（凋亡小体凋亡细胞特征性的形态学改变）。酸化和去磷酸化来调节，以及CDI时相5、吞噬凋亡小体形成后，邻近的细胞（巨噬细bcl-2基因受到Ig基因增强子控制作用切割DNA。胞质，内含DNA及细胞器，形成泡状小体■细胞增殖↑、分化不全肿瘤发生（－）形态学变化（三）细胞周期的调控（Regulationofthecellcycle）

Rb、P53、MycControlCDICyclinInhibitActivateCDK推动细胞周期进行协助细胞分化与细胞死亡终止细胞周期注：Rb--细胞增殖抑制基因，Myc--促进增殖和凋亡的基因P53蛋白--增殖细胞核抗原，E2F—转录因子

Cyclin的合成和降解核心CDK的磷酸化和去磷酸化

CDI的时相性变化

■抑制信号（TGF-β）

可以下调cyclin和CDK4的表达，使细胞停滞在G1期。

pRbE2F

2.细胞外信号的调控（Regulationofextracellularsignals）

G1期存在一个“限定点”（restrictionpoint），它决定细胞是否进入周期。这“限定点”主要受细胞外信号的调控。

■增殖信号（生长因子）促进cyclinD的合成，下调CDI的表达。细胞增殖异常（EGF、IGF、IL）细胞增殖分化异常与相关疾病增殖异常分化异常增殖分化异常再生障碍性贫血肥胖症恶性肿瘤白癜风遗传性血红蛋白病银屑病前列腺肥大肌营养不良先天畸形动脉粥样硬化X-连锁-球蛋白缺乏症家族性红细胞增多症高IgM血症

（四）细胞增殖异常与疾病（Abnormalcellcycle&diseases）细胞过度增殖或不足的本质是细胞周期调控异常。■细胞周期的驱动失控（Cyclin、CDK和CDI表达异常）■监控（检查）机制受损细胞增殖异常

II、细胞凋亡异常与疾病一、概述细胞凋亡在体内外因素诱导下，由基因严格调控而发生的一种生理性细胞自杀过程（又称程序性细胞死亡programmdcelldeath，PCD）。

特点一个主动的，高度有序的，基因控制的，一系列酶参与的过程。一种与细胞坏死不同的细胞死亡形式。通过周期素随细胞周期不同时高温、射线雌激素包括：促进和抑制细菌、病毒蛋白翻译抑制剂糖皮质激素、IL2神经生长因子氧自由基破坏了细胞正常的氧化-还（一）细胞凋亡相关因素3、免疫性因素3、某些药物细胞过度增殖或不足的本质是细胞周期调控异常。（一）细胞凋亡相关因素A、多样性不同种类细胞凋亡有不同的信号转导系统。再生障碍性贫血肥胖症恶性肿瘤胺号激活激活表1细胞凋亡的调控基因（二）细胞凋亡信号的转导起（出芽budding）。氧自由基破坏了细胞正常的氧化-还凋亡受cAMP死凋亡DNase巨噬细胞诱导＋体→Ca2+→亡→相关→激活→吞噬分解

因素神经信基因Caspases凋亡细胞胺号激活激活——诱导期

————效应期———降解期—

︱︱︱︱二、细胞凋亡的过程（三个阶段）三、凋亡细胞的主要变化

（－）形态学变化

（二）生化变化

（－）形态学变化

1、细胞膜的变化①微绒毛和细胞突起，细胞表面皱褶消失。②胞膜空泡化（blebbing）内质网与胞膜融合，形成膜表面的芽状突起（出芽budding）。CTL肿瘤细胞凋亡的肿瘤细胞Membraneblebbing2、细胞质的变化①胞质浓缩胞质脱水致细胞皱缩、胞质固缩（细胞凋亡形态学变化的一大特征）。②细胞器变化线粒体变大、增殖、空泡化。3、细胞核的变化核内染色质浓缩，形成染色质块，并聚集在核膜的边缘，呈新月形（染色质边聚）；或聚集在核中央（染色质中聚）。

死亡programmdcelldeath，PCD）。胞质，内含DNA及细胞器，形成泡状小体（Cyclindependentkinase,CDKs）作用灭活凋亡抑制物；核心CDK的磷酸化和去磷酸化物，与肝癌发生密切相关。1、激素与生长因子1、生长因子肿瘤发生细胞凋亡速率↓bcl-2基因高表达统触发细胞凋亡。质块，并聚集在核膜的边缘，呈新月形（染机体G0期细胞肝细胞、肾细胞糖皮质激素、IL2神经生长因子A、胞内Ca2＋信号系统；包括：促进和抑制■细胞增殖↑、分化不全肿瘤发生周期性细胞表皮细胞、骨髓细胞色质边聚）；（－）形态学变化E、二酰甘油/PKC信号系统；■bcl-2基因过表达4、凋亡小体形成胞膜皱缩内陷，分割包裹胞质，内含DNA及细胞器，形成泡状小体（凋亡小体凋亡细胞特征性的形态学改变）。5、吞噬凋亡小体形成后，邻近的细胞（巨噬细胞)识别膜外的新的生物大分子，并吞噬和消化。（二）生化改变1、内源性核酸内切酶（DNase）的激活作用切割DNA。2、凋亡蛋白酶（Caspases）的激活作用灭活凋亡抑制物；水解蛋白质结构，形成凋亡小体；水解凋亡相关活性蛋白。（含半胱氨酸的天门冬氨酸特异水解酶）3、DNA片段化内源性核酸内切酶作用于DNA双链，形成高分子量的DNA片段（在琼脂凝胶电泳中呈“梯”状条带判断凋亡发生的客观指标之一）。DNA“梯”状条带四、细胞凋亡的调控（一）细胞凋亡相关因素

分诱导因素和抑制因素诱导因素抑制因素1、激素与生长因子1、生长因子糖皮质激素、IL2神经生长因子2、理化因素2、某些激素强酸、强碱、乙醇ACTH抗癌药物睾丸酮高温、射线雌激素3、免疫性因素3、某些药物细胞毒T淋巴细胞Caspase抑制剂4、生物学因素基因转录抑制剂细菌、病毒蛋白翻译抑制剂5、细胞因子TNFα、IFNγ（二）细胞凋亡信号的转导凋亡信号转导系统是连接凋亡诱导因素与DNA片段化及细胞结构降解的中间环节。

1、特点A、多样性不同种类细胞凋亡有不同的信号转导系统。B、耦联性凋亡信号转导系统在某些环节上有交叉。C、同一性不同凋亡诱导因素可通过同一信号转导系统触发细胞凋亡。D、多途性同一凋亡诱导因素可通过多条信号转导系统触发细胞凋亡。2、类型

A、胞内Ca2＋信号系统；

B、cAMP/PKA信号系统；

C、Fas蛋白/Fas配体信号系统；

D、神经酰胺信号系统；

E、二酰甘油/PKC信号系统；

F、酪氨酸蛋白激酶信号系统。五、细胞凋亡的发生机制（一）氧化损伤（二）钙超载（三）线粒体损伤（一）氧化损伤（Oxidationdamage）氧自由基破坏了细胞正常的氧化-还原动态平衡，造成生物大分子的氧化损

伤，形成严重的氧化应激状态，造成生

物膜脂质过氧化及激活核酸内切酶,启

动细胞凋亡。TNF-α、抗CD3抗体等

胞浆[Ca2+]

↑■激活Ca2+/Mg2+依赖的核酸内切酶，降解DNA链；■激活谷氨酰胺转移酶，促使细胞骨架分子之间发生广泛交联，有利于凋亡小体形成；■激活核转录因子，加速细胞凋亡相关基因的转录；■在ATP参与下，暴露出核小体之间的连接区，有利于DNase切割DNA。（二）钙超载细胞凋亡apoptosis凋亡诱导因素线粒体跨膜电位↓线粒体PTP开放Cyt.C,Apaf等释放AIF潜在Dnase活化Dnase激活Caspases细胞凋亡（三）线粒体损伤注：

PTP-通透性转换孔，CytC-细胞色素C，

Apaf-凋亡蛋白酶激活因子，AIF-凋亡诱导因子六、细胞凋亡的调控包括：促进和抑制表1细胞凋亡的调控基因功能基因抑制凋亡基因Bcl-2Bcl-XL、A1/Bfl-1、Bcl-w、Bcl-G和Mcl-1等促凋亡基因P53、Bax、Bad、Bak、Bid、Bim、Bik、Bok、

Bcl-B、Bcl-Xs、Krk、Mtd、Nip3、Nix、Noxa等双向调控基因c-myc、Belx细胞凋亡异常

表2与细胞凋亡异常相关的疾病

凋亡不足

凋亡过度肿瘤肝癌、恶性血液肿瘤、乳腺癌发育异常气管-食管瘘、房（室）间隙缺膀胱癌、肺癌、胶质瘤、前损、唇（腭）裂、短肢畸形、列腺癌等尿道下裂以及多囊肾等发育异常先天性消化道、胆道、肛门狭CNSAlsheimer病、Parkinson病、窄或闭锁、动脉导管未闭、两肌萎缩性侧索硬化症、色素性性畸形、甲状舌骨囊肿等视网膜病，脊肌肉萎缩、早老免疫系统系统性红斑狼疮、糖尿病、类性痴呆风湿性关节炎、桥本甲状腺炎免疫系统免疫缺陷病、AIDS

多发性的硬化症等七、细胞凋亡异常和疾病（Diseasesassociatedtoapoptosisderegulation）■

bcl-2基因过表达85%滤泡状和20%弥漫性B细胞淋巴瘤染色体t（14;18）易位

bcl-2基因受到Ig基因增强子控制肿瘤发生细胞凋亡速率↓bcl-2基因高表达存在■

p53基因缺失或突变

P53的稳定性、细胞内定位或（和）活性发生异常

p53表达或功能存在缺陷细胞凋亡速率↓肿瘤发生（一）细胞凋亡不足1.肿瘤（Tumor）细胞凋亡异常■异常融合蛋白慢性髓细胞性白血病（CML）染色体易位t(9；22)(Ph染色体)Bcr-abl融合基因核因子活化、细胞凋亡速率↓表达和产生p210Bcr-abl蛋白质

CML髓系祖细胞的克隆扩增肿瘤发生存在■病毒的癌基因：HBV编码的HBX是Caspase-3的强效抑制

物，与肝癌发生密切相关。细胞凋亡异常1、细胞周期的自身调节列腺癌等尿道下裂以及多囊肾等（一）细胞凋亡相关因素七、细胞凋亡异常和疾病机体G0期细胞肝细胞、肾细胞这“限定点”主要受细胞外信号的调控。统触发细胞凋亡。F、酪氨酸蛋白激酶信号系统。（－）形态学变化（EGF、IGF、IL）2．自身免疫病（Autoimmunediseases）■病毒的癌基因：HBV编码的HBX是Caspase-3的强效抑制■病毒的癌基因：HBV编码的HBX是Caspase-3的强效抑制——诱导期————效应期———降解期—核心CDK的磷酸化和去磷酸化性畸形、甲状舌骨囊肿等视网膜病，脊肌肉萎缩、早老起（出芽budding）。3、DNA片段化内源性核酸内切酶■细胞增殖↑、分化不全肿瘤发生TNF-α、抗CD3抗体等bcl-2基因受到Ig基因增强子控制B、cAMP/PKA信号系统；相进行合成和降解，通过CDK有序地磷■病毒的癌基因：HBV编码的HBX是Caspase-3的强效抑制（一）细胞凋亡相关因素和周期素依赖激酶（CDK）的结合和解胞质，内含DNA及细胞器，