肝素类抗凝药物作用机制及发展课件

肝素类抗凝药物作用机制及发展首都医科大学同仁医院心脏中心史旭波普通肝素的发现2000万人/年使用肝素1916年McleanTheJohnsHopkinsUniversityfat-solublesubstancesfromlivertissuesthatinhibitedbloodcoagulationMcLean."thethromboplastin!共1918年WilliamHenryHowelMcLeaninIo4infrontoftheColumbusAthleticClub肝素的制备Combine5,000Ibsintestines,200gallonswater,10gallonsAii,and5gallons甲苯.Holdat90°Ffor17hours.Add30gallonsaceticacid,35gallonsammonia,sodiumhydroxidetoadjustpH,and235gallonswater.Bringtoaboil;thenfilter.Add200gallonshotwatertofiltrateandallowtostandovernight,thenskimoffthefatKeeppancreaticextractat100Fforthreedays,thenbringtoboilFiltersolidsandassayforheparincontentCourtesyofNeilKleiman肝素的首次临床应用1938,Dr.Wrightfirsttreatedapatientofthrombophlebitiswithanexperimentallaturalanticoagulantcalledheparin,isolatedfromanimalorgans.TheconditionofDr.Wright'spatientimprovedintwoweeks960,Dr.Wrightreceived素有“美国诺贝尔奖”之称的美国-亚伯雷斯克奖fromtheAmericanHeartAssociationforhisstudyoftheuseofanticoagulants肝素作用机制的研究历程1968-73肝素通过AT发挥作用(肝素纯化凝血瀑布)只有部分肝素分子能与机结合(30=50%1976抗活性与肝素分子长度有关抗活性与肝素分子长度无关1976低分子量肝素发明1931-3特的成序列是肝亲与的结台位肝素通过A发挥抗凝作用接触性血栓途径自身血栓途径XIIaVIla-Il抗凝血酶Ⅲ肝素(AT)Ila纤维蛋白原—纤维蛋白只有部分肝素分子能与AT结合(30-50%)++HHHHHHHHHHHtHHH4H切碎普通肝素UFHLMWH物理:过滤化学:解聚酶学:肝素酶1、高亲和力结构不同长度肝素分子的抗Ⅺa与抗Ia活性肝素抗Ⅺa因子和抗la因子活性随着分子量的变化而改变Anti-XaactivityAnti-laactivity5.00010.00015,00020,000肝素作用机制的研究历程1968-73肝素通过AT发挥作用1976只有部分肝素与AT结合(30-50%)