ACEI-糖尿病患者的心脏保护

ACEI糖尿病患者的心脏保护福建医科大学附属第一医院心内科福建省高血压研究所林金秀2021-05-23大连中国糖尿病及糖尿病增长的患病率中国糖尿病：200323百万(3%)202546百万(4%)糖尿病前期：200333百万(4%)202554百万(5%)2006IDFDiabetesAtlas..80%的2型糖尿病患者将合并CVDCirculation2007;115;114-126;TheAmericanJournalofMedicine(2006)119,591-599JAmCollCardiol2021;51:93–102DMHTDiabeticCardiomyopathy心脏损伤三联症高血压、心肌缺血和糖尿病心肌病，上述因素既可独立也可协同发挥作用，引起糖尿病性心功能不全AtherosclerosisThrombosisPlaquerupture胰岛素抵抗骨骼肌胰岛素抵抗肝脏胰岛素抵抗内皮高血糖胰岛素抵抗/炎症脂肪年龄吸烟LDL高血压基因HDL,VLDL血糖AdiponectinIL-6TNFaFFAROSAGEsNO合成黏附分子血糖高胰岛素血症PAI-1纤维蛋白素原CRP胰岛素抵抗是2型糖尿病并发冠心病的

主要发病机制血管闭塞,炎症,蛋白质紊乱多聚(ADP-核糖)聚合酶O2-高血糖晚期糖基化终末产物希夫氏碱Armadori-产物细胞外基质MF-激活蛋白激酶C(b,d)结合核因子κB一氧化氮合成酶血管内皮生长因子肿瘤生长因子bNADPH-酶氧化作用多元醇通路山梨糖醇氨基己糖通路6-磷酸酰胺转移酶UDPGIcNAC促进纤溶酶原激活物-1肿瘤生长因子b磷酸甘油醛脱氢酶GlycAld6-磷酸果糖Brownlee,Diabetes,2005,54(6):1615-1625.高血糖是2型糖尿病并发冠心病的

主要发病机制心血管死亡是糖尿病患者首要致死原因糖尿病患者的死亡风险是非糖尿病人群的2.6倍11.41.11.72.22.52.98.615.316.338%01020304050其他原因肾病意外伤害/不良事件动脉疾病COPD肺炎和流行性感冒脑血管疾病糖尿病恶性肿瘤全部的心脏疾病患者比例（%）TierneyEF,etal.AmJPublicHealth.2001;91(1):84-92.调节肾素-血管紧张素-醛固酮系统的机制

——改善胰岛素抵抗调节肾素-血管紧张素-醛固酮系统↑外周血流量↑胰岛素和葡萄糖的释放增强胰岛素信号↑胰岛素敏感性保护ß-细胞功能Jandeleit-DahmKAMetal.JHypertens.2005;23:463-73.脉管系统中ACEI的抗动脉粥样硬化作用“斑块失活〞方案:失活斑块活性斑块斑块中ACE的活性斑块中ACE的活性斑块ACE的活性ACE抑制剂ADA/AHA共同推荐

糖尿病患者CVD的一级预防措施生活方式干预减重医疗营养治疗体格锻炼降压血压目标值：<80/130mmHg所有伴高血压的糖尿病患者均应接受包括ACEI或ARB在内的治疗方鞍，假设一种药物不能耐受，另一种药物可替代调脂戒烟抗血小板制剂控制血糖：HbA1c的目标值通常<7%，并在无导致明显低血糖的情况下尽量接近正常〔<6%〕Circulation2007;115;114-126;ADA糖尿病和CVD治疗指南中

推荐的治疗措施血运重建抗缺血药物抗血小板制剂抗凝血酶制剂二级预防的手段生活方式干预，包括饮食和体格锻炼戒烟阻断肾素-血管紧张素系统(ACEI)控制血压调脂药物控制血糖TheAmericanJournalofMedicine(2006)119,591-599JAmCollCardiol2021;51:93–102DMHTDiabeticCardiomyopathy糖尿病性心肌病(DiabeticCardiomyopathy)1972年Ruble等在最先发现的，他们在对长期糖尿病患者进行尸检过程中，发现这些患者的心肌有弥漫性小灶性坏死和纤维化，无冠状动脉狭窄，心脏扩大，ECG有ST段下降等，从而提出一种新型的心脏病——糖尿病性心肌病DM并未患有冠心病,高血压时出现了左室功能异常主要病理改变是心肌微血管的内皮细胞和内膜纤维增生，毛细血管基底膜增厚，血管腔变窄，使心肌发生广泛而持久的慢性缺血缺氧，造成心肌退行变性和广泛的小灶性坏死，最后导致心功能减退、心脏扩大和各种心律失常SajadA.HAYAT∗,BillalPATEL†,RajdeepSDiabeticcardiomyopathy:mechanisms,diagnosisandtreatmentClinicalScience(2004)107,539–5571发病机制IR能源底物供给和利用失调的直接作用循环内游离脂肪酸增多继发心肌内脂肪沉积→脂毒性心脏自主神经病,RASS↑胶原纤维积累导致心肌顺应性下降糖化终末期产物积聚细胞外基质蛋白引起舒张功能减退心肌处理钙离子异常导致心肌机械作功异常血管内皮功能异常表现为一氧化氮生物利用率降低遗传基因异常JarmilaMachackova,XueliangLiu,AntonLukasRenin–angiotensinblockadeattenuatescardiacmyofibrillarremodellinginchronicdiabetesMolecularandCellularBiochemistryxxx:1–8,2004.JAmCollCardiol2021;51:93–102JournalofCardiacFailureVol.12No.82006JournalofCardiacFailureVol.12No.82006AmJPhysiolHeartCircPhysiol291:1489-1506,2006.(EndocrineReviews25:543–567,2004)2DC的三阶段及其特征Diabeticcardiomyopathy:mechanisms,diagnosisandtreatmentClinicalScience(2004)107,539–5573治疗运动血糖控制ACEI/ARB——DC的首选药物之一β-BCCBStainTZDsPARP抑制剂——新的治疗方向JarmilaMachackova,XueliangLiu,AntonLukasRenin–angiotensinblockadeattenuatescardiacmyofibrillarremodellinginchronicdiabetesMolecularandCellularBiochemistryxxx:1–8,2004.JarmilaMachackova,XueliangLiu,AntonLukas

Renin–angiotensinblockadeattenuatescardiacmyofibrillarremodellinginchronicdiabetes

MolecularandCellularBiochemistryxxx:1–8,2004.JarmilaMachackova,XueliangLiu,AntonLukas

Renin–angiotensinblockadeattenuatescardiacmyofibrillarremodellinginchronicdiabetes

MolecularandCellularBiochemistryxxx:1–8,2004.接受哌道普利治疗的ZDF大鼠，其胰岛切片中增殖细胞核抗原染色阳性细胞数目增加TikellisC,etal.Diabetes200453:989-997.*P<0.01vs.ZL;†P<0.05vs.ZDF.Zucker糖尿病肥胖大鼠(ZDF);同胞的大鼠(ZL)*†ZLZDFZDF+ACEI32.521.510.50增殖细胞核抗原染色(+)细胞数/胰岛切片ß-细胞其他PhivosSymeonidesa,SpyridonKoulourisb,EkateriniVratsistaBothramiprilandtelmisartanreverseindicesofearlydiabeticcardiomyopathy:AcomparativestudyEurJEchocardiography(2007)8,480e486ACEI的潜在作用机制——控制血糖HenriksenEJ,etal.ObesMetab,2003,5:214-222血管紧张素转换酶（ACE）和血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）的作用ACEI血管紧张素Ⅰ血管紧张素Ⅱ—ACE缓激肽降解产物ACEI↓血管紧张素Ⅱ↑一氧化氮↑缓激肽血管舒张和血流增加肌肉葡萄糖转运增加ACEI在胰岛素抵抗中对血液动力学和代谢的影响—中位终点值ACEI安慰剂空腹血糖(mmol/L)5.705.74餐后2小时血糖(mmol/L)7.507.80DREAM研究：

ACEI显著降低餐后2小时血糖空腹血糖(mM)餐后2小时血糖(mM)ACEI安慰剂ACEI安慰剂P=0.07P=0.01DREAMTrialInvestigators,NEJM;2006;355:1551-62ACEI抗动脉粥样硬化的机制Brownetal.,Circulation97(1998)PAI=纤溶酶原激活物抑制剂t-PA=组织－纤溶酶原活化因子血管紧张素II缓激肽血管紧张素原激肽原无活性的肽血管紧张素IACE血管舒缓素肾素++t-PA内皮PAI-1纤溶酶原纤维蛋白溶酶+纤维蛋白溶解PHYLLIS研究显示，ACEI可有效逆转颈动脉内膜中层厚度〔IMT〕达0.002mm/年ZanchettiA,CrepaldiG,BondG,etal.JournalofHypertension2001,19:79-88.ACEI对糖尿病患者的心血管保护作用具有确凿的循证证据ABCD试验显示，ACEI可预防伴高血压的糖尿病患者的CVD事件及降低死亡率EstacioRO,etal.NEnglJMed.1998;338:645-652.SchrierRW,EstacioRO.NEnglJMed.2000;343:1969.致死或非致死MI非致死MI充血性心力衰竭心血管死亡总死亡P=0.03P=0.03事件数P=NSP=NSP=NS尼索地平(n=235)依那普利(n=235)预防MICRO-HOPE研究证明，ACEI显著而广泛地降低中老年糖尿病患者的主要心血管事件达25%-30%-17%-24%-33%-37%-25%-22%-40-35-30-25-20-15-10-50复合终点心肌梗死卒中心血管死亡全因死亡血管重建与安慰剂比较的相对风险下降（%）P=0.0004P=0.01P=0.0074P=0.0001P=0.004P=0.031MICRO-HOPE研究入选了3577名年龄≥55岁的同时伴有心血管病史或至少1个其他心血管危险因素的糖尿病患者，随机分组，分别接受ACEI〔雷米普利10mg/天〕+抚慰剂或维生素E+抚慰剂治疗，平均随访4.5年。*复合终点包括心肌梗死、卒中或心血管死亡.HeartOutcomesPreventionEvaluation(HOPE)StudyLancet2000;355(9200):253–59.预防和治疗SajadA.HAYAT∗,BillalPATEL†,RajdeepSDiabeticcardiomyopathy:mechanisms,diagnosisandtreatmentClinicalScience(2004)107,539–557ADVANCE研究证明，包含ACEI的治疗方案可降低糖尿病患者的心血管死亡率预防和治疗N=11140伴有心血管病史或至少1个其他心血管危险因素的糖尿病患者Lancet2007;370:829–40PERSUADE亚组研究显示，ACEI治疗合并冠脉病的糖尿病患者，可降低主要CVD事件EuropeanHeartJournal(2005)26,1369–1378治疗Trace研究证明：ACEI可显著提高急性心梗后伴左心室功能不全的糖尿病患者的生存率，并降低进展至重度心衰的风险全因死亡概率进展至重度或难治性心衰的概率时间（年）时间（年）安慰剂群多普利群多普利安慰剂36%P=0.0162%P<0.001GustafssonI,etal.JAmCollCardiol.1999;34(1):83-9.治疗ACEI在糖尿病治疗中的地位日益重要，被同时推荐作为1型和2型糖尿病患者一线用药权威指南对糖尿病患者降压药物的推荐2005年以前1型糖尿病2型糖尿病2002年ADA糖尿病医疗护理标准ACEIARB2003年欧洲动脉高血压处理指南ACEIARB2005年以后2006年IDF2型糖尿病全球指南/ACEI/ARB2007年欧洲动脉高血压处理指南ACEI/ARBACEI/ARB2008年ADA糖尿病医疗护理标准ACEIACEI/ARBIDF指南认证

降低糖尿病患者心血管风险，ACEI是基石PARP抑制剂——新的治疗方向PARP〔PolyADP-RibosePolymerase)核蛋白，DNA-nick-sensorenzyme在易患DM人群及DM患者中活性明现升高高血糖↓线粒体超氧化产物↑↓DNA损伤↓PARP↑PARPI

氧化应激〔ROS↑〕直接细胞毒性炎症反响〔NF-κB↑)内皮功能障碍〔NO↓，ET↑〕

心脏功能↓

JAmCollCardiol2021;51:93–102总结

CAD,MIDM,RASS认识DM在非缺血性心肌病中的作用，

重视ACEI对糖尿病心肌病的心脏保护

DM+HT:DM+CAD/MIDM+HFDC展望针对发病机制，研发新的治疗方法〔PARI〕将易患糖尿病心肌病病人更早期识别出来，早期干预，防止开展到严重心衰大连谢谢！2型糖尿病→〔患者的常见并发症和最主要的致死原因胰岛素抵抗和高血糖是2型糖尿病患者并发心血管疾病的主要发病机制ACEI全面针对心血管并发症的发病机制，改善胰岛素抵抗、控制血糖，逆转动脉粥样硬化循证医学证明，ACEI可有效预防和治疗2型糖尿病患者的心血管并发症蒙诺具有确切的证据，独特的药物学特点，是2型糖尿病患者心脏保护及降压治疗的优选用药为什么糖尿病患者常并发

冠心病？合并 CVD延长患者住院时间，增加经济负担DiabetesCare31:1–20,2021糖尿病合并冠心病患者应被定义为

极高危人群糖尿病患者的冠心病死亡率较非糖尿病人群有实质性的升高总死亡率和有冠心病史的非糖尿病人相似而糖尿病合并冠心病患者应被定义为极高危人群随访时间（年）随访时间（年）生存率冠心病生存率LotufoPA,etal.ArchInternMed.2001;22;161(2):242-7.糖尿病合并冠心病的危害延长住院时间增加经济负担降低生活质量提高死亡率及早预防、有效治疗、全面干预为什么ACEI在糖尿病患者的CVD预防和治疗中具有如此重要的地位？ACEI在ABCD,CAPPP和FACET研究中

降低相对风险PahorM,etal.DiabetesCare.2000;23:888-892.相对风险降低（%）急性心肌梗死心血管事件卒中全因死亡率P<0.001P<0.001P=0.01NS降压治疗试验协作组2007年最新荟萃分析：ACEI独立于血压因素之外显著降低冠心病相对风险达9%结果ACEI为基础的方案vs其他方案ARB为基础的方案vs其他方案P值与血压相关的效益（血压降低5mmHg时的风险降低）卒中19260.6冠心病16170.7心力衰竭27120.3与血压无关的效益（无血压降低时的风险降低）卒中-210.6冠心病9-80.002心力衰竭5170.6BloodPressureLoweringTreatmentTrialists’CollaborationM.JournalofHypertension2007,25:951–958ACEI心血管事件链保护证据确切RiskfactorsHT,

dyslipidemia,…AtherosclerosisCoronaryPlaqueCADMIHeartfailureLVDRemodelingEndothelialDysfunctionFESTCONSENSUS-1987V-HeFTIandII1991SOLVD-treatment1991SOLVDprevention1991ISIS-IV1993SAVE1992AIRE1993GISSI-31994SMILE1995FAMISMortalityPlaquerupturePHYLLISQUIET2001HOPE2000PEACE20042003ASCOTHALLATPREVENDITFOPSFACETACEI对于糖尿病患者除了心血管保护作用外，还可延缓糖尿病肾病的进展终末期肾病在接受ACEI治疗的2型糖尿病中在随访超过1年的2型糖尿病中的ACEI试验总样本数研究终点降低蛋白尿减少肾小球滤过率的下降RavidetalAnnIntMed199394是是LebovitzetalKidInt1994121是是BakrisetalKidInt199652是是AhmadetalDiabCare1996103是是sAIPRIMaschioetalNEnglJMed1996504是是NielsenetalDiabetes199743是是UKPDSetalBrMedJ1998758是是FogarietalJHumHypertens1999107是是Ruggenentietal(REIN)AmJKidDis2000352否是ABCDDiabCare2000 470是是双重阻断RAS–COOPERATE研究263例血清肌酐为133-398umol/l的非糖尿病患者，随访3年ESRD/血清肌酐双倍作为研究终点C=11%ACEI=23%ARB=23%NakaoNetalLancet2003.361(9352):117-24高风患者数：氯沙坦89888479655941群多普利86858375726353联合治疗88878683767361061218243036随机化后时间（月）302520151050达到终点的比例（%）0510152025303540随机化时间（月）3210中位尿蛋白分泌（g/天）群多普利（ACEI）氯沙坦（ARB）联合治疗（C）基线ACEI倍受权威指南的推荐2021年ADA糖尿病医疗护理标准指出：2007年ESH/ESC高血压指南指出(1)降压治疗目的应为降压达标以期最大限度降低心血管发病和死亡的总危险;糖尿病合并高血压患者是心血管高危人群,降压治疗应遵循的原那么:严格降压：血压目标值应<130/80mmHg，且当血压在正常值高限以前即应接受降压治疗；降低心血管事件：治疗策略应考虑全面抗击心血管风险因素的干预手段，包括使用他汀;GoalBPshouldbe<130/80mmHgandantihypertensivedrugtreatmentmaybestartedalreadywhenBPisinthehighnormalrange.Treatmentstrategiesshouldconsideraninterventionagainstallcardiovascularriskfactors,includingastatin.2007年ESH/ESC高血压指南指出(2)延缓肾脏受损：当微量蛋白尿出现且初始血压在正常值高限时，提示应接受降压治疗。RAS阻断剂具有显著的抗尿蛋白效应，应被优先选用。MicroalbuminuriashouldprompttheuseofantihypertensivedrugtreatmentalsowheninitialBPisinthehighnormalrange.Blockersoftherenin-angiotensinsystemhaveapronouncedantiproteinuriceffectandtheiruseshouldbepreferred.ESH/ESC高血压治疗指南推荐：肾素-血管紧张素系统阻断剂应作为联合治疗的常规组分，而当单药治疗充分时那么作为首选ManciaG.,etal.JHypertens.2007;25(6):1105-87.K/DOQI临床实践指南建议ACEI在CKD治疗中的优选地位分类初始血压ACEI作为优选药物之一推荐级别糖尿病肾病BP≥130/80mmHgABP<130/80mmHgA非糖尿病肾病BP≥130/80mmHg点时间尿蛋白与尿肌酐比值≥200mg/g患者ABP<130/80mmHg点时间尿蛋白与尿肌酐比值≥200mg/g患者CKidneyDiseaseOutcomesQualityInitiative(K/DOQI).AmJKidneyDis2004May;43(5Suppl1):S1-290.中国ACEI在肾脏病中正确应用的专家共识ACEI在肾脏病中应用的适应证：降低系统高血压减少尿蛋白排泄延缓肾损害进展ACEI对于减少尿蛋白排泄和延缓肾损害进展的疗效，局部是非血压依赖性效应，因此，这2个适应证对于无高血压的肾脏病患者也适用。糖尿病患者〔包括1型和2型〕应从尿蛋白排泄率增高开始即应用ACEI?血管紧张素转换酶抑制剂在肾脏病中正确应用?专家协会组.中华肾脏病杂志.2006;22(1):57－8.ACEI年治疗费用低，减轻患者的经济负担良好的疗效，更低的价格：每100名患者使用蒙诺可较使用品牌ARB节省费用达71700-168700元/年蒙诺合资品牌ARB缬沙坦伊贝沙坦替米沙坦坎地沙坦奥美沙坦氯沙坦单价52.9元/14粒49.2元/7粒40.2元/7粒46.6元/7粒42.9元/7粒58.8元/7粒49.9元/7粒常规用法一天一片一天一片一天一片一天一片一天一片一天一片一天一片年治疗费用(元)1379~2565~2096~2429~2236