高等药物化学环结构的交换培训课件

1引言含有环系的活性化合物，可以用多种方法进行修饰，如环的扩大，缩小，开环和闭环或消除环体系同样在非环状化合物也可以被环化7/20/20231高等药物化学环结构的交换通常在药物化学研究中，比较常用的环变换的方法有：第一种：不影响原化合物环体系部分的整体复杂性第二种：分裂变换法：对原化合物进行逐步结构优化，目的是确定产生生理活性所必须的最小结构单元7/20/20232高等药物化学环结构的交换第三种是：连接变换法，就是引入新环的方法，固定原化合物的结构，使其具有准确的构象7/20/20233高等药物化学环结构的交换2类似物变换法2.1用开环的方法将环状化合物转变成开环化合物开环衍生物在体内代谢酶的作用下氧化或脱水，再次形成环状化合物开环化合物在体内不发生环化，但是和环状化合物具有类似的结构7/20/20234高等药物化学环结构的交换氯胍的活性代谢物CYCLOGUANIL7/20/20235高等药物化学环结构的交换无活性的孕烯烯丙酸钾在体内环化形成孕烯丙酯（利尿）7/20/20236高等药物化学环结构的交换二乙基己烯雌酚（DIETHYLSTILBESTROL）：通常认为拟环状化合物理论是为了解释双脱氢道益氏酸（bisdehydro-doisynolicacid），allenoestrol和二乙基己烯雌酚等化合物的雌性激素样作用而设计的，他们和天然激素雌二醇（estradiol）非常相似7/20/20237高等药物化学环结构的交换7/20/20238高等药物化学环结构的交换可乐定的开环衍生物：与可乐定具有相似的药理作用，但强度为1/30~1/1007/20/20239高等药物化学环结构的交换7/20/202310高等药物化学环结构的交换最近的例子：Cromakalim的开环衍生物，活性为原来是1/37/20/202311高等药物化学环结构的交换7/20/202312高等药物化学环结构的交换2.2用闭环的方法得到的衍生物闭环的化合物可以得到结构固定，构象固定的化合物。不足是可能引入新的手性中心开链化合物经过选择性环化后有可能得不到活性构象下面的例子：凝血酶抑制剂的闭环产物比其开环化合物的活性高100倍7/20/202313高等药物化学环结构的交换7/20/202314高等药物化学环结构的交换2.2.1取代的咪唑吡啶类对质子泵的抑制作用7/20/202315高等药物化学环结构的交换2.2.2芳环丙酸型镇痛消炎药7/20/202316高等药物化学环结构的交换酮基布洛芬的闭环产物7/20/202317高等药物化学环结构的交换2.2.3环状多巴胺7/20/202318高等药物化学环结构的交换GABA受体激动药7/20/202319高等药物化学环结构的交换烟碱的闭环衍生物7/20/202320高等药物化学环结构的交换β-阻断剂的环状衍生物7/20/202321高等药物化学环结构的交换环状化合物具有强烈的作用下一个，只具有降压作用7/20/202322高等药物化学环结构的交换环状二苯胺醇Nefopam是新型中枢性骨骼肌松药物的代表与母体化合物比没有了抗组胺作用，临床上除上述作用外，还具有抗抑郁药和镇痛药的作用7/20/202323高等药物化学环结构的交换7/20/202324高等药物化学环结构的交换苯基保泰松的各种环变换7/20/202325高等药物化学环结构的交换2.3其他的环变换环的扩大与缩小7/20/202326高等药物化学环结构的交换7/20/202327高等药物化学环结构的交换AMPA受体拮抗剂及其缩环产物7/20/202328高等药物化学环结构的交换M胆碱部分激动药7/20/202329高等药物化学环结构的交换CLOPROSTENOL扩环后活性降低7/20/202330高等药物化学环结构的交换2.3.2环系的重新组合1，简单的环转换为螺环，双环或三环体系2.苯并化合物的裂解，往往能提高其溶解度3.环系的重新组合4，环的裂解7/20/202331高等药物化学环结构的交换7/20/202332高等药物化学环结构的交换7/20/202333高等药物化学环结构的交换环的裂解7/20/202334高等药物化学环结构的交换7/20/202335高等药物化学环结构的交换环系的重新组合7/20/202336高等药物化学环结构的交换7/20/202337高等药物化学环结构的交换

呋喃并色酮裂解得到的苯并吡喃型和苯并呋喃型的心脏病药物7/20/202338高等药物化学环结构的交换3.分裂变换法通常以多环化合物为起点，进行逐步的结构简化（分子脱衣舞）7/20/202339高等药物化学环结构的交换7/20/202340高等药物化学环结构的交换多巴胺受体激动药可治疗精神分裂症，引入甲硫基甲基，并不提高效果7/20/202341高等药物化学环结构的交换CCK受体拮抗药7/20/202342高等药物化学环结构的交换4，连续变换法连续变换法的目的是设计比原来化合物的结构更为复杂的化合物。一般通过形成引入附加环的方式，限制化合物的分子自由度，使其具有更特定的构象7/20/202343高等药物化学环结构的交换7/20/202344高等药物化学环结构的交换7/20/202345高等药物化学环结构的交换7/20/202346高等药物化学环结构的交换7/20/202347高等药物化学环结构的交换7/20/202348高等药物化学环结构的交换7/20/202349高等药物化学环结构的交换7/20/202350高等药物化学环结构的交换总结同系物的研究或者插