肺动脉高压的诊治进展何建国

肺动脉高压的诊治进展

何建国

中国医学科学院

阜外心血管病医院

发言提纲一、分类二、诊断三、治疗四、面临的困境及开展趋势五、正在探索的治疗六、阜外医院肺血管病诊治中心简介七、“十一五〞肺动脉高压课题进展一、分类分类〔2003，威尼斯〕1.肺动脉高压(PAH)1.1.特发性〔IPAH)1.2.家族性〔FPAH)1.3.相关因素〔APAH)1.3.1.胶原血管病1.3.2.先天性体-肺分流1.3.3.门静脉高压感染1.3.5.药物/毒物1.3.6.其他：〔甲状腺病、糖原蓄积症、高雪病、遗传性出血性毛细血管扩张症、血红蛋白病、骨髓增生异常、脾切除术〕1.4.严重肺静脉或肺毛细血管病变引起的1.4.1.肺静脉闭塞症1.4.2.肺毛细血管瘤1.5.新生儿持续性肺动脉高压2.左心疾病引起的肺动脉高压2.1.左房或左室心脏疾病2.2.左心瓣膜病3.呼吸系统疾病和/或低氧引起的肺动脉高压3.1.慢性阻塞性肺疾病〔COPD〕3.2.肺间质病变3.3.睡眠呼吸障碍3.4.肺泡通气缺乏3.5.慢性高海拔环境3.6.发育异常4.慢性血栓/栓塞性肺动脉高压4.1.肺动脉近端血栓栓塞4.2.肺动脉远端血栓栓塞4.3.非血栓性肺栓塞〔肿瘤、寄生虫、异物等〕5.其他类型肺动脉高压结节病，组织细胞增生症，淋巴管肌瘤病,肺血管受压〔淋巴结肿大、肿瘤、纤维素性纵隔炎〕分类〔2021，DanaPoint,CA研讨会〕1.肺动脉高压(PAH)特发性肺动脉高压遗传性肺动脉高压BMPR2IIALK1,endoglin未知药物或毒物诱导的肺动脉高压相关性肺动脉高压–结缔组织病

–HIV感染

–门脉高压–

体循环-肺循环分流

–

血吸虫病

–

慢性溶血性贫血1′肺静脉闭塞病和/或肺毛细血管瘤2.左心疾病引起的肺动脉高压收缩功能不全舒张功能不全瓣膜病3.肺部疾病和/或缺氧相关性肺动脉高压慢性阻塞性肺疾病间质性肺病睡眠呼吸障碍长期高原暴露支气管-肺发育不良发育异常4.慢性血栓栓塞性肺动脉高压5.不明原因或者多重机制引起的肺动脉高压血液性疾病

骨髓增殖性疾病，脾切除术系统性疾病

血管炎、结节病，肺郎氏细胞增多症，淋巴管肌瘤病，神经纤维瘤代谢性疾病

糖元累积症，高雪氏病，甲状腺病先天性心脏病

体肺分流以外的先心病其他：肿瘤阻塞，纤维素性纵膈炎，慢性肾衰的血液透析分类〔2021，ACCF/AHA专家共识〕1.肺动脉高压(PAH)1.1.特发性(IPAH)1.2.家族性(FPAH)1.3.相关因素(APAH)1.3.1.结缔组织病1.3.2.先天性体-肺分流1.3.3.门静脉高压感染1.3.5.药物/毒物1.3.6.其他：〔甲状腺病、糖原蓄积症、高雪病、遗传性出血性毛细血管扩张症、血红蛋白病、骨髓增生异常、脾切除术〕1.4.严重肺静脉或肺毛细血管病变引起的1.4.1.肺静脉闭塞症1.4.2.肺毛细血管瘤1.5.新生儿持续性肺动脉高压2.左心疾病引起的肺动脉高压2.1.左房或左室心脏疾病2.2.左心瓣膜病3.呼吸系统疾病和/或低氧引起的肺动脉高压3.1.慢性阻塞性肺疾病〔COPD〕3.2.肺间质病变3.3.睡眠呼吸障碍3.4.肺泡通气缺乏3.5.慢性高海拔环境3.6.发育异常4.慢性血栓/栓塞性肺动脉高压4.1.肺动脉近端血栓栓塞4.2.肺动脉远端血栓栓塞4.3.非血栓性肺栓塞〔肿瘤、寄生虫、异物等〕5.其他类型肺动脉高压结节病，组织细胞增生症，淋巴管肌瘤病,肺血管受压〔淋巴结肿大、肿瘤、纤维素性纵隔炎〕二、诊断

诊

断1.病症、体征及常规检查病症的非特异性及常规检查敏感性和特异性不高，导致肺动脉高压的诊断困难。存在危险因素的患者需定期进行PAH筛查，常规检查发现疑似PAH患者需进一步检查。

2.超声心动图定量估测肺动脉压力。检测右心结构和功能。了解左心结构和功能。诊

断3.右心导管诊断的金标准:A.肺动脉高压诊断金标准B.肺动脉高压鉴别诊断的最重要的技术之一提供治疗决策依据：A.急性肺血管扩张试验B.检测完整右心血流动力学参数C.危险分层的重要依据提供预后信息：右房压增高、心输出量降低提示预后不良诊断4.右心功能评估右心功能评估的意义

A.肺动脉高压患者生存率及生存质量主要取决于右心功能

B.分析右心的形态和功能可判断患者预后

C.即使肺血管病变不能完全控制，预防和治疗右心功能不全仍将带给患者益处

诊

断4.右心功能评估右心功能评估的方法

A.生物学标记物：BNP、NT-proBNP、肌钙蛋白

B.超声心动图

C.放射性核素显像：

99mTc-MIBI门控心肌灌注SPECT显像

18F-FDGPET心肌代谢显像

D.CT和MRIE.右心导管与右心造影术

诊

断

5.危险分层危险因子低危患者（预后较好）高危患者(预后不良)右室衰竭的临床证据无有症状进展逐步迅速WHO功能分级II,IIIIV6分钟步行距离较长(>400m)较短(<300m)心肺运动试验最大摄氧量

>10.4ml/kg/min最大摄氧量

<10.4ml/kg/min超声心动图最低程度的右室功能不全心包积液，明显右室扩大/右心功能不全,右房扩大血流动力学右房压<10mmHg,心指数>2.5L/min/m2右房压>20mmHg,心指数<2.0L/min/m2BNP/NT-proBNP最低程度升高明显升高McLaughlinVV,etal.PublishedonlinebeforeprintMarch30,2021.诊

断6.诊断需注意的问题肺毛细血管楔压〔PCWP〕在呼气末测量方准确，假设PCWP不易测得或质疑数据的准确性，可直接测量左心室舒张末压。超声心动图不是确诊手段，不是准确的监测手段。可选择进行急性肺血管扩张试验的药物有多种，药理作用不完全相同，导致各自结果不具有通用性，依赖肺动脉压力的阳性判断标准存在一定局限性。GhofraniHA,etal.Circulation,2021;118:1195-201.根本检查选择性检查结果评估心电图胸片体查病史疑诊PH超声心动图运动超声心动图经食管超声心动图右室、右房扩大，RVSP↑，右心功能左心疾病瓣膜病，先天心

通气灌注扫描胸部CT血管造影凝血病检查肺动脉造影慢性PE肺功能检查动脉血气通气功能气体交换夜间血氧测定多导睡眠图睡眠障碍7.诊断流程根本检查选择性检查结果评估肝功能检查抗核抗体血清学HIV其他结缔组织病血清学检查门脉高压硬皮病，SLE,RAHIV功能试验〔6MWT,心肺运动试验〕确定基线预后右心导管容量负荷左心导管运动右心导管急性血管扩张试验PH确诊血流动力学特点血管扩张反响性McLaughlinVV,etal.PublishedonlinebeforeprintMarch30,2021.三、治疗治疗〔一〕根底治疗〔二〕钙离子拮抗剂〔三〕肺动脉高压特异性药物治疗〔四〕联合药物治疗〔五〕介入或外科治疗〔六〕非第一大类肺动脉高压治疗〔七〕正在探索的新治疗方法

治疗〔一〕肺动脉高压特异性药物治疗1.前列环素类药物静脉用依前列醇吸入用伊洛前列素皮下注射和静脉应用曲前列环素口服用贝前列素钠片2.内皮素受体拮抗剂非选择性内皮素受体拮抗剂:波生坦选择性内皮素受体拮抗剂：安贝生坦、西塔生坦3.5型磷酸二酯酶抑制剂西地那非PAH治疗流程注：ERAs:内皮素受体拮抗剂PDE-5Is:5型磷酸二酯酶抑制剂CCB：钙离子拮抗剂抗凝±利尿±吸氧±地高辛急性血管扩张试验口服CCB持续反应性阳性继续CCB治疗是否低危高危ERAs或PDE-5Is(口服)依前列醇或曲前列环素（静脉注射）伊洛前列素（吸入）曲前列环素（皮下）阴性重新评估：考虑联合治疗试验性方案依前列醇或曲前列环素（静脉注射）伊洛前列素（吸入）ERAs或PDE-5Is(口服)曲前列环素（皮下）房间隔造口术肺移植McLaughlinVV,etal.PublishedonlinebeforeprintMarch30,2021.治疗〔二〕非第一大类肺动脉高压的治疗1.与肺静脉高压相关的肺动脉高压在以下情况考虑PAH特异性治疗导致肺静脉高压的原因得到最正确处理；并且PCWP正常或仅最低程度升高；并且跨肺压差及肺血管阻力明显升高；并且患者的病症提示PAH特异性治疗可能有益。

McLaughlinVV,etal.PublishedonlinebeforeprintMarch30,2021.非第一大类肺动脉高压的治疗2.慢性肺疾病及缺氧引起的肺动脉高压在以下情况考虑PAH特异性治疗慢性肺疾病及缺氧已得到最正确处理；并且跨肺压差及肺血管阻力明显升高；并且患者的病症提示PAH特异性治疗可能有益。

McLaughlinVV,etal.PublishedonlinebeforeprintMarch30,2021.非第一大类肺动脉高压的治疗3.慢性血栓栓塞性肺动脉高压在以下情况考虑PAH特异性治疗已采用恰当的二级预防措施，包括抗凝；并且肺动脉血栓内膜剥脱术已实施或无手术治疗指征；并且跨肺压差及肺血管阻力明显升高；并且患者的病症提示PAH特异性治疗可能有益。

McLaughlinVV,etal.PublishedonlinebeforeprintMarch30,2021.非第一大类肺动脉高压的治疗4.心脏手术后出现肺动脉高压患者在以下情况考虑PAH特异性治疗手术及伴随的药物治疗提供了对潜在的心脏疾病最正确的治疗；并且手术及伴随的药物治疗使得PCWP正常或仅最低程度升高；并且跨肺压差及肺血管阻力明显升高；并且患者的临床状况提示PAH特异性治疗可能产生临床益处。

McLaughlinVV,etal.PublishedonlinebeforeprintMarch30,2021.非第一大类肺动脉高压的治疗5.治疗原那么对于非第一大类肺动脉高压，首先需治疗原发病。在决定长期应用肺血管扩张剂前，建议应用短效的肺血管扩张剂观察治疗的急性期效果以评估利弊。对肺血管扩张剂反响良好的患者，通常在治疗4-6周后可表现出治疗的效果。

RichS，etalCirculation，2021;118:2190-9.四、面临的困境及开展趋势面临的困境MacchiaA,etal.AmHtJ.2007;153:1037–1047.及GalièN,etal.EurHeartJ,2021;30:394-403

MacchiaAGalièN纳入分析试验的时间1985.1-2005.121990.1-2008.10临床试验数目1623（其中2个试验对照组为特异性治疗药物，用于敏感性分析）病例总数19623199纳入分析研究对象主要是IPAH、APAH其中一项研究对象为肺纤维化患者主要是IPAH、APAH其中一项研究对象为无手术机会CTEPH患者治疗时间主要是持续特异性治疗效果分析，包括一项特异性治疗的急性期效果研究持续特异性治疗效果分析两个meta分析比较

面临的困境

MacchiaA等发表在AmHtJ.2007;153:1037–1047的Meta分析的结论是：首先，目前令人振奋的治疗药物和方法并不提高生存率。尽管6分钟步行距离及功能分级显著改善，但运动能力的改善并不是生存率获益的预测因子，运动能力改善的临床意义也颇受争议。MacchiaA,etal.AmHtJ.2007;153:1037–1047.面临的困境GalièN等发表在EurHeartJ,2021;30:394-403的Meta分析的结论是

应用经批准的特异性治疗可使全因死亡率降低43%，敏感性分析证实了死亡率降低38％。同时特异性治疗可降低住院率，改善运动能力及功能分级、血流动力学指标。GalièN,etal.EurHeartJ,2021;30:394-403

面临的困境两个meta分析指出的问题：接受特异性治疗的患者病死率依然很高患者功能分级和血流动力学依然受到严重损害几乎所有临床试验最常使用的终点指标是6分钟步行距离〔6MW〕，不仅6分钟步行距离不是肺动脉高压治疗研究中令人满意的替代终点，而且约半数患者积极治疗后6分钟步行距离无法超过400－450m；约半数患者仍NYHA/WHO心功能分级III-IV级；平均肺动脉压力仍在50－55mmHg之间。MacchiaA,etal.AmHtJ.2007;153:1037–1047.GalièN,etal.EurHeartJ,2021;30:394-403Farber,etal.Circulation,2021;117:2966-8.面临的困境出现上述困境的主要原因是目前仍然不能完全说明导致肺血管收缩、增殖以及闭塞的基因和蛋白表现型的分子机制。

只有更深入研究肺动脉高压的发病机制才能在治疗上取得更进一步的突破。Farber,etal.Circulation,2021;117:2966-8.开展趋势〔一〕临床试验终点

临床试验研究需要更客观及可信的评价终点指标。心功能分级、Borg呼吸困难指数、6分钟步行距离都较主观，易被各种因素影响无法理想的标准化。StuartRich推荐把生存率做为主要终点。尽管生存率显然是最客观的终点，除非管理机构特别命令否那么是很难实施的。大局部患者不会注册进入试验，大局部医师也不愿涉及长期生存率研究。某些形式的时间点可能是临床恶化的开始点。

开展趋势试验标准要更严格和更少主观性〔如包括急诊就诊，早期诊所就诊或院外增加剂量的治疗〕。除了改善临床试验终点，试验的持续时间也要改进。以前和现在的试验时间都太短〔大局部通常仅12到16周〕，只能提供很少的甚至没有耐受性反响的数据。开展趋势〔二〕心功能分级与疗效评价在心功能相同等级内和不同等级之间比较研究会有极大的临床受益，但由于费用、时间、所需患者数目及风险等因素，给实际工作带来困难。

〔三〕不同治疗方案的选择大多数医师认为非肠道治疗〔如前列环素类〕是肺动脉高压治疗中最优越的，但因为它的使用不方便，更愿意给大多数患者口服药物治疗。那么我们如何像治疗恶性肿瘤和充血性心衰一样，在起始治疗时使之更积极有效，需进一步研究。

开展趋势〔四〕WHO分类中第一大类肺动脉高压

虽然所有WHO分类中第一大类肺动脉高压患者有相似的病理组织学改变，但显然并不完全相同。

首先，治疗方面的显著差异。不仅可观察到不同亚型患者存在明显不同的死亡率。如：特发性肺动脉高压患者较硬皮病肺动脉高压预后好。而且对钙离子通道阻滞剂治疗反响明显不同，只有少局部特发性肺动脉高压患者可能使用钙离子通道阻滞剂治疗获益，其他亚型并无效果。

其次，基因变异方面的显著差异。BMPR2变异通常只发生在IPAH和FPAH中。因此，不同亚型肺动脉高压，可能需要不同的治疗策略，以到达最好的临床效果。开展趋势〔五〕生物标记物和无创检查依靠无创检查来预测和随访肺动脉高压将会是个巨大的进步，但这是个漫长的努力过程。由于诊断检查方法的复杂性和不同方法的重要性，开发研究一系列的生物标记物是评价肺动脉高压的重要手段。其他的无创检查有待进一步研发。

开展趋势〔六〕对右心室重要性的认识已经明确肺动脉高压患者临床死亡与右心室功能和结构有关。然而，目前对右心室的生理学和病理生理学却知之甚少。更多地针对右心室的特异性治疗可能会对肺动脉高压整体治疗带来显著益处。

开展趋势EvangelosD.Michelakis和HunterC.Champion在Circulation.〔2021;118:1115–1116.〕上呼吁：

肺动脉高压并不是少见病。相比较于扩血管治疗更优越的针对肺动脉高压发病机制的如分子再生，抗增殖，细胞凋亡等的治疗有更多时机缓解和逆转肺动脉高压。左室舒张功能不全或寄生虫如血吸虫感染等在肺动脉高压发病中的作用需要更好的定义。肺动脉高压高压的诊断和治疗中应把右室－肺循环当作一个整体来评估和对待。五、正在探索的治疗正在探索的治疗发病机制的进一步认识肺动脉高压是增殖过度凋亡减少、炎症性、退行性疾病，发病机制的新认识必将带来治疗理念的变革。MichelakisED,etal.Circulation,2021;118:1486-95.正在探索的治疗肺动脉高压——相关异常相应的可能治疗NO通路异常，内皮源性一氧化氮合酶表达减少可溶型鸟苷酸环化酶激活剂，肺动脉内皮细胞转基因治疗细胞因子升高（IL-1,IL-6）他汀细胞因子表达增加存在与肿瘤共同的信号通路抑制丝/苏氨酸激酶及酪氨酸激酶（索拉菲尼，sorafenib）血小板源性生长因子的参与血小板源性生长因子抑制剂(伊马替尼，imatinib)循环5-HT水平增高，血小板水平水平降低5-HTT基因多态性选择性5-HT再摄取抑制剂（抑制5-HT转运体）血管活性肠肽水平低血管活性肠肽Rho-激酶的作用Rho-激酶抑制剂(fasudil)正在探索的治疗肺动脉高压——相关异常相应的可能治疗增殖、凋亡紊乱抗增殖、促凋亡（弹性蛋白酶抑制剂、Dichloroacetate[DCA，二氯乙酸盐]、西地那非、环孢素、伊马替尼，[imatinib]、抑制survivin基因）循环自身抗体免疫抑制剂血管内皮生长因子活性增强及受体增加抗血管生成或促血管生成肺动脉平滑肌细胞钾通道下调钾通道开放剂内皮凝血及纤溶活性改变抗凝，抗血小板治疗前列环素合成酶表达减少肺动脉内皮细胞转基因治疗前列环素不足吸入或口服曲前列素，口服贝前列素骨形成蛋白-2/过氧化酶体增殖物激活受体γ/载脂蛋白E（BMP-2/PPARγ/apoE）轴异常PPARγ激动剂RhodesCJ,etal.PharmacolTher,2021;121:69-88.及MichelakisED,etal.Circulation,2021;118:1486-95.正在探索的治疗1.可溶型鸟苷酸环化酶〔sGC〕：sGC激活剂可激活sGC。已有研究提示sGC的刺激因子Bay41-2272或其激活剂Bay58-2667可能成为新的治疗手段。目前该药物正在进行临床研究阶段。

RhodesCJetalPharmacolTher2021;121:69-88.正在探索的治疗2．他汀类药物：他汀类药物具有抗炎、抗增殖性、扩张血管的作用。目前德国及我国十一五科技支撑方案分别在进行辛伐他汀和阿托伐他汀治疗PAH的大规模随机对照临床试验，有待为PAH治疗提供新途径。

RhodesCJ,etal.PharmacolTher,2021;121:69-88.正在探索的治疗3.伊马替尼〔Imatinib〕血小板源性生长因子(PDGF)可促进肺动脉平滑肌细胞的增殖和迁移，是肺动脉高压重要的发病机制之一。Imatinib可抑制PDGF受体的磷酸化及下游信号转导，因此可能成为治疗PAH的新药物。Imatinib治疗PAH的平安性及有效性尚需更大规模的临床试验证实。4.索拉菲尼〔sorafenib〕目前有研究认为，PAH和肿瘤存在共同的信号通路，从而导致内皮细胞和平滑肌细胞功能障碍和增殖。索拉菲尼为抗肿瘤药物，可抑制许多激酶如丝/苏氨酸激酶及酪氨酸激酶，可能成为抗PAH的新药物。联合抑制丝/苏氨酸激酶及酪氨酸激酶为治疗肺动脉高压及右心重构提供了新的靶点。正在探索的治疗5.血管活性肠肽(vasoactiveintestinalpeptide,VIP)目前认为其对肺血管有扩张作用，其介导的血管舒张效应局部依赖于内皮细胞及内皮源性NO。此外，VIP(-/-)鼠表现出一系列基因表达的异常，包括促增殖基因表达上调、抗增殖基因的下调和促炎因子的上调，这些改变介导肺血管的重构及炎症反响。VIP有望成为未来新的治疗手段，需进一步研究更高剂量及长期应用VIP的平安性及有效性。正在探索的治疗6.基因治疗survivin是一种具有抗凋亡特性的蛋白，以往认为其主要存在与癌细胞中。抑制肺动脉高压患者survivin基因的表达，可能成为治疗PAH新途径。7.内皮祖细胞〔EPC)治疗EPC是一类能增殖并分化为血管内皮细胞。由于EPC在维持内皮功能完整中具有重要作用，因而EPC移植治疗特发性PAH引起了国内外学者的兴趣。有小规模非随机对照的临床研究说明EPC移植可阻止逆转PAH的进展，但尚需进一步的循证医学证据。六、阜外心血管病医院肺血管病诊治中心简介

阜外医院肺血管病诊治中心简介阜外医院、心血管病研究所是全国最大的心血管病专科医院，是国家心血管病医疗、科研、预防和人才培养的重要基地；院所凭借雄厚的专业技术实力以及“敬业、仁爱、求实、攀登〞的传统精神，打造出“阜外〞品牌，在国内外享有盛誉。阜外医院肺血管病诊治中心简介肺血管病诊治中心高血压诊治中心冠心病诊治中心急重症诊治中心临床药理中心心律失常诊治中心成人心脏外科中心小儿心脏外科中心血管外科中心阜外心血管病医院设有9个临床诊治中心阜外医院肺血管病诊治中心简介肺血管病诊治中心成立于1972年，其前身是肺心病研究室，创始人是程显声教授。肺血管病诊治中心曾承担了多项科学研究基金工程：国家重点科技攻关工程、国家自然科学基金工程、卫生部科学基金工程、首都医学开展基金工程、中国医学科学院科学基金工程以及其他合作研究工程。取得了丰硕的研究成果：获国家科技进步奖、全国医药科学大会奖、卫生部科技进步奖、北京市科技进步奖、中华医学科技奖、中国医学科学院医