乳腺癌GRB7蛋白与HER2基因及蛋白表达,外科论文

乳腺癌GRB7蛋白与HER2基因及蛋白表达,外科论文表3110例乳腺癌HER2和GRB7表示出的相关性3、讨论细胞内存在很多SH2构造蛋白，这些蛋白介入信号传导的级联酶促反响。GRB7蛋白是近期发现的一类编码多域的接头蛋白，具有较多SH2蛋白，含有535个氨基酸残基，有3种功能区域，分别为富含脯氨酸的功能区N端、中间的GM区和位于C端的SH2构造域[4].它主要通过将信号从多种细胞外表受体介导到各种下游信号的通路而发挥作用。人体内GRB7在胰腺中高表示出，以为GRB7主要是通过SH2构造域与胰岛素受体结合，广泛介入表皮生长因子、成纤维细胞生长因子受体和胰岛素信号转导等各种信号转导通路。在很多肿瘤组织中，尤其是在侵袭的乳腺癌中，GRB7蛋白处于高表示出状态，促进HER2阳性的乳腺癌细胞的生长和迁移[5],而且是ErbB2介导的肿瘤发生的下游关键介子[6],其蛋白域互相作用及功能特异性有希望成为乳腺癌新的化疗靶点。HER2为当前研究比拟透彻的一类具有酪氨酸激酶活性的高同源性蛋白质，由结合区和胞内区组成，分子质量约为185kDa,包含23个氨基酸。由于其能促进肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤细胞凋亡；并能通过上调VEGF/VPF削弱机体屏障，促进肿瘤内新生血管生长，进而增加恶性肿瘤的侵袭力[7].乳腺癌的发生被证明与人类17号染色体存在密切关系。17号染色体由8100万个碱基构成，含有1500个基因片段，其DNA编码存在多片段重复性，介入了多种蛋白表示出及基因编码[8].HER2和GRB7是同时位于17q12-21的基因位点，与乳腺癌的发生、发展存在密切相关性。乳腺癌治疗主要以传统的手术、放化疗、内分泌治疗为主，近年来已明确了曲妥珠单抗为HER2阳性乳腺癌的治疗靶点，联合辅助化疗能够明显提高HER2阳性乳腺癌的疗效[9].但是未扩增的17号染色体HER2阴性，及转移性血清HER2阳性的乳腺癌预后仍不佳[10,11].因而，寻找新的靶点是当今乳腺癌研究的热门。本研究通过免疫组化方式方法测定110例GRB7蛋白表示出状态与临床病理特征之间的关系，并应用FISH检测HER2基因扩增的情况并初步讨论与GRB7蛋白之间的关系。发现GRB7在乳腺癌中高表示出与肿瘤淋逢迎转移、肿瘤体积较大、组织学分级高及Ki-67指数高均密切相关，但与ER、PR及年龄无关。以为GRB7蛋白过表示出是乳腺癌不良预后的独立因素[12].HER2免疫组化2+、3+阳性表示出率占所有乳腺癌检查的50.9%,而GRB7免疫组化2+、3+阳性表示出率占所有乳腺癌检查的48.2%,两者阳性表示出率相近，提示两者免疫组化表示出存在明显的正相关，GRB7蛋白的表示出可能依靠HER2的扩增与表示出。有研究表示清楚，乳腺癌细胞在表皮生长因子的刺激下，与表皮生长因子受体结合的GRB7络氨酸被磷酸化，并成为Ras-GTP酶的结合点，进而激活下游的ERK相关的信号通路，进而刺激肿瘤生长[13].110例乳腺癌FISH检测结果显示，基因扩增共计36例，多见于HER2免疫组化2+、3+病例。通过相关性分析发现〔r=0.78〕,免疫组化及FISH检测结果存在强相关性，这与当前大多数学者已发表的研究结果类似，进一步明确HER2蛋白和基因的关系。本次研究通过初步讨论HER2与GRB7在乳腺癌中表示出的关系，印证了乳腺癌HER2蛋白与基因扩增的一致性，且蛋白的表示出依靠HER2的扩增与表示出。同时显示HER2与GRB7在乳腺癌细胞中表示出存在强相关性，提示GRB7在乳腺癌浸润、转移经过中发挥了重要作用，如抑制肿瘤细胞中GRB7的高表示出，或许能够提高HER2抑制剂的抑制效果。有研究表示清楚，环肽结合磷酸化络氨酸可能成为GRB7的新靶点[14].GRB7将是一个重要的靶分子，有效抑制肿瘤的转移、延长患者生命。本研究显示，在乳腺浸润性导管癌中，GRB7的高表示出与多种临床病理特征密切相关，是评估乳腺癌预后的指标，其表示出可能依靠HER2基因扩增。GRB7可能成为一个重要的靶分子，将有效抑制肿瘤转移，延长患者生存期。但当前对于GRB7下游信号分子了解不多，接下来的研究方向是明确GRB7蛋白的作用，构建GRB7介入细胞信号的完好通路，为肿瘤的靶向治疗提供新的方向。以下为参考文献：[1]王研，李豪杰，狄根红，等。曲妥珠单抗治疗141例人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌的回首性分析[J].中华肿瘤杂志，2018,32〔17〕:864-867.[2]PradipD,BouzykM,DeyN,etal.Context-dependentroleofGrb7inHER2+andtriple-negativebreastcancercelllines:GTP-aserules[J].AmJCancerRes,2020,3〔2〕:173-195.[3]BivinWW,YergiyevO,BunkerML,etal.GRB7ExpressionandcorrelationwithHER2amplificationininvasivebreastcarcinoma[J].ApplImmunohistochemMolMorphol,2021,25〔8〕:553-558.[4]ShenTL,GuanJL.Grb7inintracellularsignalinganditsroleincellregulation[J].FrontBiosci,2004,9〔16〕:192-200.[5]LimRC,PriceJT,WilceJA.Context-dependentroleofGrb7inHER2+veandtriple-negativebreastcancercelllines[J].BreastCancerResTreat,2020,143〔3〕:593-603.[6]ChuPY,LiTK,DingST,etal.EGF-inducedGrb7recruitsandpromotesrasactivityessentialforthetumorigenicityofSk-Br3breastcancercells[J].JBiolChem,2018,285〔38〕:29279-29285.[7]PressMF,SauterG,BernsteinL,etal.DiagnosticevaluationofHER2asamoleculartarget:anassessmentofaccuracyandreproducibilityoflaboratorytestinginlarge,prospective,randomizedclinicaltrials[J].CinCancerRes,2005,11〔18〕:6598-6607.[8]StaafJ,JonssonG,RingnerM,etal.High-resolutiongenomicandexpressionanalysesofcopynumberalterationsinHER2-amplifiedbreastcancer[J].BreastCancerRes,2018,12〔3〕:R25.[9]RomondEH,PerezEA,BryantJ,etal.TrastuzumabplusadjuvantchemotherapyforoperableHER2-positivebreastcancer[J].NEnglJMed,2005,353〔16〕:1673-1684.[10]KrishnamurtiU,HammerJL,AtemFD,etal.Poorprognosticsignificanceofunamplifiedchromosme17polysomyininvasivebreastcarcinoma[J].ModPathol,2018,22〔8〕:1044-1048.[11]Banys-PaluchowskiM,WitzelI,RiethdorfS,etal.ClinicalrelevanceofserumHER2andcirculatingtumorcelldetectioninmetastaticbreastcancerpatients[J].AnticancerRes,2021,37〔6〕:3117-3128.[12]RamseyB,BaiAmyT,NewelHA,etal.GRB7proteinoverexpressionandclinicaloutcomeinbreastcancer[J].BreastCancerResTreat,2018,127〔3〕:659-669.[13]PradipD,BouzykM,DeyN,etal.DissectingGRB7-mediatedsignalsforproliferationandmigrationinHER2overexpressingbreasttumorcells:GTP-aserules[J].AmJCancerRes,2020,3〔2〕:173-195.[14]WatsonGM,GunzburgMJ,AmbayeND,etal.Cyclicpe