4中枢神经系统药物-课件

中枢神经系统药物第一节镇静催眠药作用及特点：作用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑特点：抗焦虑麻醉麻痹呼吸肌抗惊厥抗癫痫催眠镇静作用剂量分类巴比妥类（第一代）苯二氮卓类（第二代）咪唑并吡啶类等（第三代）一、巴比妥类结构分类合成理化通性构效关系临床应用代表药物：苯巴比妥（一）结构巴比妥酸巴比妥类？(二)分类长效6-12h 镇静、催眠、抗癫痫苯巴比妥中效4-6h 镇静、催眠、麻醉前给药异戊巴比妥环己巴比妥短效1-4h 催眠、麻醉前给药司可巴比妥超短效1h 催眠、静脉麻醉药

海索比妥硫喷妥钠（三）合成反向合成法R1大基团R2小基团（四）理化性质物理性质弱酸性水解性鉴别反应–与金属离子反应1.物理性质一般为白色结晶或结晶性粉末，加热多能升华。不溶于水，易溶于乙醇及有机溶剂。含硫巴比妥类药物，有不适臭味。2.弱酸性酸性强，易解离能溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中形成钠盐，但不溶于碳酸氢钠溶液。钠盐易溶于水，可作注射用药水溶液与酸性药物接触或吸收空气中CO2，可析出沉淀3.水解性易水解开环，速度及产物取决于pH及温度。随pH及温度的升高，水解加速。为避免注射剂水解失效，如何？–须制成粉针剂，临用时溶解。湿润的红色石蕊试纸变蓝4.鉴别1）水解性2）与硝酸银试液作用一银盐可溶于NaHCO3形成可溶性的银钠盐不溶性二银盐可用于含量测定3）铜吡啶反应吡啶作用：1)吸收H+使巴比妥类易解离2)孤对电子生成配位体巴比妥显紫色含S巴比妥显绿色苯妥英钠显蓝色（五）构效关系理化性质对药物作用强度、起效快慢的影响酸性解离常数（PKa）脂水分配系数（P）体内代谢对药物作用时间的影响解离度对药效的影响 分子型离子型通过生物膜转运、发挥药效一般规律：解离度的药物易透过细胞膜被吸收。小解离度由什么决定？弱酸性药物弱碱性药物呢？1、酸性解离常数（PKa）药物应当具有合适的解离度：分子形式透过生物膜离子形式发挥药效5位碳上取代基名称pKa未解离百分率作用巴比妥酸4.120.052无效5-苯基巴比妥酸3.750.022无效苯巴比妥7.2943.70长效异戊巴比妥7.975.97中效戊巴比妥8.079.92短效海索比妥8.4090.91超短效结论：巴比妥类药物必须5位双取代。生理pH时解离情况2、脂水分配系数（P）水溶性：药物才能转运扩散至血液、体液脂溶性：才能通过脂质双分子层脂水分配系数P=Co/Cw

脂溶性和水溶性的相对大小化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后1）5位上需有两个亲脂性取代基，且取代基的碳原子总数为4-82）N上引入甲基，增加脂溶性，降低酸性，故起效快；若两个N上均引入烷基，则转为惊厥作用3）2位羰基氧以硫代替，脂溶性增加，起效快；同时也易于再分布到其他组织，持续作用时间短。3、体内代谢对药物作用时间的影响易代谢↔药物作用时间短不易代谢↔药物作用时间长（1）当5位碳上取代基为饱和直链烷烃或芳烃时，不易氧化，则作用时间长（2）当5位碳上取代基为支链烷烃或不饱和烃基时，易氧化，则作用时间短。（3）酶促水解开环（4）脱硫（5）N－脱烃基化αα-羟基胺脱烃脱胺（六）临床应用疗效确实，生产简便，历史悠久后遗效应成瘾性耐受性过量引起中毒，甚至死亡解毒？（七）典型药物化学名：5-乙基-5-苯基-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮5命名添加氢：为了提供结构特征而在母核上加一对H（减少一个双键）表示：在结构特征定位号后用带括号、定位号的H表示巴比妥类母体：2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮性质1.巴比妥类通性C2H5NaNO2H2SO4橙黄色→橙红色NOON2.特性（苯环）1）亚硝化反应——苯巴比妥的特征反应2）甲醛-硫酸反应HCHOH2SO4

玫瑰红色（接界面）法国停止苯巴比妥用于非癫痫适应症自2001年4月9日起暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症–苯巴比妥用于癫痫的疗效无争议–但含苯巴比妥产品不再用于诸如心脏健康病人的心悸、轻度焦虑或轻度睡眠紊乱等目前主要用于抗癫痫大发作。一、巴比妥类结构分类合成理化通性构效关系临床应用代表药物：苯巴比妥生物电子等排电子等排体–元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等，它们的理化性质亦相似。–扩大到外层电子数相等的原子、离子或分子。“生物电子等排体”–具有相似的物理和化学性质，又能产生相似或拮抗的生物活性的分子或基团。氢化物置换规则classicalisosteres一价：-CH3-NH2-OH-F-Cl二价：-CH2--NH--O--S--Se-三价：-CH=-N=四价：=C==N+==P+=nonclassical

isosteres1.环内等排体-CH=CH--S--O--CH2--NH-2.等价体环类生物电子等排体应用受体（receptor）受体是存在于细胞膜上、细胞浆或细胞核中的大分子物质，能识别并特异性的与体内活性物质（激素、神经递质、自体活性物质）及药物结合，产生特定的生物活性。配体（ligand）R＋LR－LE

立体空间互补电荷分配匹配药物与受体结合引起效应的条件1、亲和性：结合能力2、内在活性：效应力有有激动药有无拮抗药有弱

部分激动药（双重作用）二、苯二氮卓类发展及结构类型构效关系作用机制典型药物：地西泮理化通性体内代谢艾司唑仑（一）发展及结构类型氯氮卓（又名利眠宁）第一个用于临床的药物目标产物误认产物（一）发展及结构类型氯氮卓（又名利眠宁）第一个用于临床的药物

地西泮（又名安定）修饰具有由一个苯环和一个七元亚胺内酰胺环拼合而成的苯二氮卓母核R1R2R3R4XNamesCH3HHClO地西泮HHHNO2O硝西泮HHClNO2O氯硝西泮(CH2)2N(C2H5)2HFClO氟西泮CH3HFClO氟地西泮

CH2HFClO氟托西泮HOHHClO奥沙西泮CH3OHHClO替马西泮HOHClClO劳拉西泮CH2CF3HFClS夸西泮（二）构效关系奥沙西泮替马西泮（1）3位引入羟基，作用强度相同，副作用低。氟硝西泮（2）7位引入吸电子取代基，活性增强，顺序为NO2﹥CF3﹥Br﹥ClR1R2R3R4XNamesCH3HHClO地西泮HHHNO2O硝西泮HHClNO2O氯硝西泮(CH2)2N(C2H5)2HFClO氟西泮CH3HFClO氟地西泮

CH2HFClO氟托西泮HOHHClO奥沙西泮CH3OHHClO替马西泮HOHClClO劳拉西泮CH2CF3HFClS夸西泮（3）2′位引入体积小的吸电子基，活性增强艾司唑仑溴替唑仑（4）在1,2位上拼合三唑环，增加代谢稳定性及与受体亲和力，作用增强。R1R2R3R4NamesCH3HClH噁唑仑HFBrH卤噁唑仑HClClH氯噁唑仑CH3ClClH美沙唑仑HFClCH2CH2OH氟他唑仑（5）在4,5位上拼合四氢噁唑环增加药物稳定性。前药（6）以生物电子等排体代替仍有安定作用。RNamesC2H5依替唑仑Br溴替唑仑

A环7位引入吸电子取代基，活性增强，顺序为NO2﹥CF3﹥Br﹥Cl在6、8或9位引入这些取代基则活性降低苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好活性，其他芳杂环活性下降B环（1）＊是活性必需结构＊1位N上可以引入甲基、二乙胺乙基、环丙甲基等基团＊2位羰基氧以硫取代，或变为甲胺基，活性下降B环（2）＊3位引入羟基使毒性下降＊4,5位双键饱和，活性下降＊5位苯环专属性很高，代以其他基团则活性降低＊1,2位或4,5位拼合杂环可提高活性C环＊是活性必需结构＊2′位引入吸电子基，副作用减小

Cl﹥F﹥Br﹥NO2﹥CF3﹥H＊其他取代基无论引入到2’、3’或4’位，均使活性降低（三）作用机制作用靶点：中枢的苯二氮卓受体–分布在中枢抑制性递质γ-氨基丁酸（GABA）的GABAA受体的α亚基上。药物占据受体时，形成了复合物，增加了受体与GABA的亲和力，增加了GABA的作用，从而产生镇静、催眠、抗焦虑、抗惊厥的作用。也称为GABAA受体激动剂（四）典型药物【化学名】1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮定位氢（指示氢）定位氢：确定环上饱和元素位置表示：由定位号和H置于环系之前2H-卓酮[性质]1、水解性（酰胺、亚胺）可逆性水解2、鉴别1）本品溶于硫酸，在紫外光灯(365nm)下检视，显黄绿色荧光。2）本品溶于稀盐酸，加碘化铋钾试剂，即产生橙红色沉淀，放置颜色加深。

【体内代谢】N-去烷基化1、2位水解开环苯环羟基化3位羟基化鉴别：地西泮奥沙西泮重氮化偶合：原理、现象艾司唑仑165432二、苯二氮卓类发展及结构类型构效关系典型药物：地西泮理化通性体内代谢艾司唑仑三、新型镇静催眠药（3代）唑吡坦佐匹克隆（咪唑并吡啶类）（吡咯酮类）主要内容重点药物–苯巴比妥、地西泮构效关系–巴比妥类、西泮类

命名–添加氢、定位氢掌握：镇静催眠药的主要类型巴比妥类药物的性质、代谢与作用的关系苯二氮卓类药物的构效关系地西泮、苯巴比妥结构、性质及应用第二节抗癫痫药癫痫癫痫的发病机制：不完全清楚。多数患者脑组织中存在局部病灶，其中大量神经元突然同时去极化时产生高频率、同步化、爆发式放电，并向病灶周围正常脑组织扩散，导致更加广泛的脑组织兴奋，引起癫痫发作。定义：由大脑局部神经元过度兴奋，产生阵发性放电异常所导致的反复性、突发性、慢性的大脑功能失调综合症。1、抑制病灶神经元过度放电。

2、作用于病灶周围正常神经组织,遏制异常放电的扩散。可能与增强脑内GABA有关，也可能与干扰Na+、Ca2+

、K+等阳离子通道有关。目前防治癫痫的主要方法是长期服用抗癫痫药控制症状。药物的作用原理：1部分性发作单纯部分性发作复杂部分性发作

2全身性发作强直阵挛性发作失神性发作肌阵挛性发作癫痫持续状态癫痫的分类：表现为一侧面部或肢体肌肉抽搐或感觉异常。发作不超过1分钟,意识多不受影响也叫精神运动性发作,主要表现为阵发性精神失常，病人突然意识模糊，伴有无意识动作，可持续数分钟至数日不等。又称大发作.病人突然意识丧失,摔到在地,口吐白沫,牙关紧闭,四肢抽搐,出现全身肌肉强直性痉挛,持续数分钟,最后疲劳性昏睡。即小发作,以突然神志丧失为主要表现,手中持物落地不自知，持续5～30秒钟,不出现抽搐,清醒后对发作无记忆。每日可发作数十次至百次，多见于儿童。突然、短暂、快速的肌肉收缩,可遍及全身,也可局限于面部、躯干或四肢。大发作发作频繁,间歇期短,患者持续昏迷.一、分类1、巴比妥类及其同型物：苯巴比妥、苯妥英（Ⅰ）2、苯并二氮杂卓类：地西泮、氯硝西泮3、二苯并氮杂卓类：卡马西平（Ⅱ）4、脂肪羧酸类：丙戊酸钠（Ⅱ

）5、其它类型（90年代后）：拉莫三嗪等（Ⅲ）1、巴比妥类及其同型物扑米酮苯妥英（钠）三甲双酮

甲乙双酮乙琥胺小发作首选结构类型替换部分X代表药物巴比妥类苯巴比妥乙内酰脲类苯妥因钠噁唑烷双酮类三甲双酮丁二酰亚胺类乙琥胺2、苯并二氮杂卓类地西泮Diazepam氯巴詹Clobazam硝西泮Nitrozepam

难治性癫痫氯硝西泮Clonazepam劳拉西泮Lorazepam癫痫持续状态，咪达唑仑Midazolam3、二苯并氮杂卓类卡马西平奥卡西平

1974年上市广谱抗癫痫药。对精神运动性发作，大发作效好（首选之一），对小发作效差。4、脂肪羧酸类丙戊酸钠（1963年）经典，广谱低毒，其安全性和有效性在经过35年以上的临床使用后得到证实（第25届国际抗癫痫病大会）

丙戊酸钠丙戊酰胺

广谱、作用强，见效快而毒性低缺点：胃肠道反应，肝功能损害5、其它类二、典型药物苯妥英钠（大伦丁钠）【化学名】5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐【性质】1、苯妥英显弱酸性钠盐在空气中易吸收CO2，析出苯妥英2、水解性（环状酰脲结构）3、鉴别（1）水解性（2）铜吡啶反应（3）加氯化汞试液，产生白色汞盐沉淀【体内代谢】【抗癫痫作用机理】膜稳定作用：减少钠内流，抑制钙内流，导致动作电位不易产生，降低神经细胞的兴奋性。增强脑内GABA能神经的中枢抑制作用。1、局部刺激2、齿龈增生3、神经系统反应4、血液及造血系统5、骨骼系统反应6、过敏反应7、致畸不良反应及注意事项：多见于青少年和儿童,长期服用者发生率20%,干扰胶原代谢引起结缔组织增生。久服用可致叶酸缺乏,发生巨幼红细胞性贫血,也可引起粒细胞和血小板减少以及再生障碍性贫血,应定期检查血象。过量中毒出现为眩晕、共济失调、精神错乱或昏迷等。诱导肝药酶而加速Vit.D代谢，可致低钙血症、佝偻病样改变和骨软化症。可发生皮疹、血小板减少、粒细胞缺乏、再生障碍性贫血。【临床应用】：1、抗癫痫2、治疗中枢性疼痛综合症：对三叉神经痛疗效较好，服药后1-2天见效，疼痛减轻，发作次数减少直至完全消失；对舌咽神经痛及坐骨神经痛等也有疗效。该作用与稳定神经细胞膜有关。3、抗心律失常：与影响心肌细胞膜的电生理特性有关卡马西平2个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂卓类二个苯环通过烯键相连形成共轭体系具有尿素的结构【化学名】5H-二苯并[b,f

]氮杂卓-5-甲酰胺体内代谢两个苯蛋大癫痫小发作用乙琥胺精神发作找西平各型发作丙戊酸氨基丁酸含量添持续状态怎么办安定苯蛋需几年各型癫痫的首选药大发作：小发作（失神发作）：精神运动性发作：癫痫持续状态：局限性发作：作业苯妥英钠卡马西平乙琥胺苯妥英钠静注地西泮主要内容1、分类2、典型药物苯妥英钠卡马西平第三节抗精神失常药精神障碍袭向现代人

10月10日是世界精神卫生日“承担共同责任，促进精神健康”

健康体格

+健康心理分类

精神失常是由多种原因引起的精神活动障碍的一类疾病。抗精神病药抗抑郁药抗躁狂症抗焦虑药发展历史20世纪初，抑郁症的早期治疗，巴比妥类1938年，电击，控制癫痫发作，也可减轻抑郁症，至今严重抑郁症仍使用电惊厥疗法1948年发明碳酸锂，用于抗躁狂，1970年FDA正式通过1950年代，单胺氧化酶抑制剂开发成功，异丙烟肼成为现代第一个抗抑郁药1954年FDA批准氯丙嗪正式上市1958年发表丙咪嗪的抗抑郁作用1968年Carlson的研究成果，5-羟色胺再摄取抑制剂，2000年Nobel奖。1987年氟西汀上市，1994年全球最畅销药品第二名精神分裂症

是以思维、情感、行为之间不协调，精神活动与现实脱离为特征的常见精神病。分为两型：Ⅰ型阳性症状为主（幻觉、妄想）Ⅱ型阴性症状为主（情感淡漠，思维贫乏、社交能力降低，主动性缺乏）

脑内5-HT能系统功能的缺损

GABA神经元的退变

NA功能的不足

脑内DA系统功能亢进兴奋性氨基酸系统功能低下精神分裂症的病因学说一、抗精神病药（强安定药）（一）分类经典的抗精神病药非经典的抗精神病药1,吩噻嗪类：氯丙嗪2,噻吨类（硫杂蒽类）3,丁酰苯类4，二苯丁基哌啶类5,苯甲酰胺类二苯二氮卓类：氯氮平黑质纹状体 2.中脑边缘叶3.中脑皮质4.结节漏斗DA能神经通路脑内多巴胺受体分布中脑-边缘系统、中脑-大脑皮层通路：

与思维、精神、情绪和行为活动有关

黑质-纹状体通路：

与锥体外系功能活动有关下丘脑结节-漏斗通路：

与垂体前叶内分泌机能活动有关延脑催吐化学感受区（CTZ）

与催吐作用【常见副作用】锥体外系反应原因：DA有4条通路，该类药物阻断了运动神经的DA受体。表现：急性肌张力障碍（如吐舌、面肌痉挛）帕金森综合征（如不能运动、震颤、流涎）静坐不能（如无法控制躯体活动）迟发性运动障碍（如鼓腮、咀嚼、歪颈）（二）吩噻嗪类1、结构及作用2、构效关系3、典型药物：盐酸氯丙嗪1、结构及作用

由抗组胺药异丙嗪发现吩噻嗪类抗精神病药异丙嗪吩噻嗪类药物药名R1R2作用强度氯丙嗪N(CH3)2Cl1乙酰丙嗪N(CH3)2COCH3<1三氟丙嗪N(CH3)2CF34奋乃静Cl10氟奋乃静

CF3502、构效关系1）吩噻嗪环上取代2）10位N上取代基的改变3）吩噻嗪母核的改变4）可修饰成前药延长作用时间氯普噻吨氯氮平氟奋乃静庚酸酯（药效两周）3、典型药物【化学名】N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐盐酸氯丙嗪（冬眠灵）顺式ZX-线衍射结构测定顺式氯丙嗪多巴胺重叠不重叠DA受体拮抗剂【性质】1，还原性（吩噻嗪核）光毒化反应2、鉴别反应利用本品水溶液遇氧化剂时氧化变色A.加硝酸后可能形成醌式结构而显红色B.与三氯化铁试液作用显稳定的红色【体内代谢】体内代谢极复杂–在尿中存在20多种代谢物–可检测的代谢物有100多种主要有硫原子氧化，苯核羟化，侧链N-去甲基和侧链的氧化等【临床应用】1、治疗精神分裂症

2、呕吐和顽固性呃逆

3、低温麻醉与人工冬眠

脑内多巴胺受体分布中脑-边缘系统和中脑-大脑皮层通路：

与思维、精神、情绪和行为活动有关

黑质-纹状体通路：

与锥体外系功能活动有关下丘脑结节-漏斗通路：

与垂体前叶内分泌机能活动有关延脑催吐化学感受区（CTZ）

与催吐作用【常见副作用】椎体外系反应原因：DA有4条通路，该类药物阻断了运动神经的DA受体。表现：急性肌张力障碍（如吐舌、面肌痉挛）帕金森综合征（如不能运动、震颤、流涎）静坐不能（如无法控制躯体活动）迟发性运动障碍（如鼓腮、咀嚼、歪颈）丁酰苯类药名R1R2氟哌啶醇HaloperidolOH溴哌利多BromoperidolOH三氟哌多TrifluperidolOH噻吨类药名RX氯普噻吨N(CH3)2Cl氨砜噻吨SO2N(CH3)2氟哌噻吨CF3珠氯噻醇Cl苯甲酰胺类二苯丁基哌啶类（三）非经典的抗精神病药目的：分开抗精神病作用与锥体外系副作用药物：多靶点5-HT-DA受体拮抗药氯氮平作用广谱抗精神病药，作用强，口服吸收好临床用以治疗多种类型精神分裂症–锥体外系反应轻–对其它药物治疗无效的病人也可能有效-粒细胞减少或缺乏。此不良反应机制复杂，有遗传因素，免疫异常，也有直接毒性。本药剂量小，用药方便，锥体外系反应及抗胆碱反应均轻，病人乐于接受，目前已成为一线药物，唯本品90年代才开始应用，正在积累经验。抗精神病药基本结构WHO统计，全世界抑郁症的发病率约为11％（男5.8％，女9.5％），患者共达3.4亿WHO、世界银行和哈佛大学的一项联合研究表明，约15％的抑郁症患者最终以自杀了结一生；中国每年有20万人以自杀方式结束自己的生命，其中80％的自杀者患有抑郁症抗抑郁药典型症状（三主症）情绪低落、压抑、郁闷兴趣减退、愉快感缺失精力缺乏、注意力不集中抑郁症的临床表现无助：感觉孤立无援，别人帮助无济于事无望：对现在和未来都没有希望甚至绝望无价值：自己所作事情甚至存在对自己、他人和社会都毫无价值三无——无助、无望、无价值自责：过分责备自己或夸大过失和错误自罪：毫无根据认为自己有严重过失或错误，甚至坚信犯了罪恶，对不起所有人，应受惩罚——赎罪自杀：自觉的以结束自己生命为目的的行为143三自症状——自责、自罪、自杀病因复杂：单胺学说

可能与脑内单胺类神经递质功能失衡有关。–去甲肾上腺素（NE）–5-羟色胺（5-HT）

抑郁、躁狂发病机制5-HT↓（共同基础）NA↑——躁狂（情绪高涨，联想敏捷，活动增多）NA↓——抑郁（情绪低落，言语减少，精神运动迟缓，常自责，甚至自杀）（一）分类NA重摄取抑制剂5－HT重摄取抑制剂单胺氧化酶抑制剂非典型的抗抑郁药（二）NA重摄取抑制剂药名R1R2丙米嗪H(CH2)3N(CH3)2地昔帕明H(CH2)3NHCH3氯米帕明Cl(CH2)3N(CH3)2曲米帕明HCH2CH(CH3)CH2N(CH3)2（三）5－HT重摄取抑制剂

同类药物结构差异较大，似无共同的结构但作用机制相似尚未见该类药物构效关系的研究【化学名】N-甲基-3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺盐酸盐主要内容经典的抗精神病药：氯丙嗪非经典的抗精神病药：氯氮平抗精神病药抗抑郁药NA重摄取抑制剂：氯米帕明5-HT重摄取抑制剂：氟西汀第四节镇痛药概述（一）疼痛作用于身体的伤害性刺激,在脑内的反映保护性警觉机能,许多疾病的常见症状

（二）镇痛药对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物（三）麻醉性镇痛药反复使用易产生依赖性的镇痛药（三）与解热镇痛药的区别

作用部位，作用靶点，适用证，副作用缺点1、中枢副作用（呼吸抑制，血压降低，恶心，呕吐，嗜睡等）2、成瘾性（麻醉性镇痛药）3、戒断症状（列为毒品：海洛因）珍爱生命，远离毒品

毒品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、触等幻觉。用药后极短时间，可产生“毒瘾”。大剂量使用则可刺激脊髓，造成惊厥乃至整个神经系统抑制，引起呼吸衰竭而死亡。（四）分类

吗啡及半合成衍生物来源全合成代用品内源性镇痛物质

阿片受体激动剂作用阿片受体激动-拮抗剂阿片受体拮抗剂(mu)、(kappa)、(delta)、σ(sigma)

吗啡存在于罂粟浆果浓缩物即阿片中1804年从阿片中提取分离得到纯品吗啡1847年确定分子式1927年阐明化学结构1952年完成全合成1968证明其绝对构型70年代后，逐渐揭示出其作用机制。镇痛药（一）来源（二）结构特点1.部分氢化菲核2.五个环组成的刚性分子3.立体构象呈T型4.五个手性C原子、左旋体5.C3-酚羟基、C6-醇羟基、C7、8-双键、N17-甲基【化学名】17-甲基－4,5-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃-3,6-二醇盐酸盐三水合物【性质】1，酸碱两性2，还原性3，脱水重排反应4，鉴别反应酸碱两性药用：盐酸吗啡还原性酚羟基及氮杂环:自动氧化反应主要氧化产物：双吗啡（毒性↑）及N-氧化吗啡配制制剂、配伍、贮存注意配注射液：p95脱水重排反应【特殊杂质检查】

阿扑吗啡（邻苯二酚结构）–可被稀硝酸氧化为邻二醌，呈红色–可被碘溶液氧化，产物溶于醚层为深宝石红色，水层为绿色鉴别反应与铁氰化钾+三氯化铁反应——绿色（与可待因区别）与中性三氯化铁反应——蓝色与甲醛硫酸反应—紫堇色与钼酸铵硫酸反应—紫色→蓝色→棕色【代谢】【用途】镇痛镇咳镇静—主要用于抑制剧烈疼痛—成瘾性二、吗啡的半合成衍生物（一）3位、6位—OH改造RRCH3HCodeineHCH3HeterocodeineCOCH3COCH3Heroin（1）C3-OH烷基化，镇痛活性降低可待因1/10镇咳（2）C6-OH烷基化，镇痛活性增强异可待因惊厥毒性强无药用（3）C3-OH与C6-OH酯化，活性增强海洛因毒品

（二）C环改造

（增强活性，多数成瘾性同时增加）RRHHHydromorphoneHOHOxymorphone（1）6位羟基氧化成酮（2）7，8位间的双键氢化

氢吗啡酮

镇痛作用8～10倍，成瘾性增加（3）在氢吗啡酮中引入14-OH

羟吗啡酮镇痛作用10倍，高度成瘾（三）17位N上取代基的改变

（3-5个C的取代基）镇痛作用下降，由激动剂转为拮抗剂，用于中毒解救，研究阿片受体的工具药烯丙吗啡、纳洛酮、纳曲酮阿片样激动/拮抗剂

阿片受体完全拮抗剂

（四）6、14引入乙撑或乙烯撑，7位引入较大基团埃托啡（高效受体激动剂）动物实验2000～10000倍，工具药

丁丙诺啡阿片样激动/拮抗剂

盐酸丁丙诺啡（叔丁啡）亲酯性强，镇痛作用20～50倍，呼吸抑制副作用轻，作用时间长，无成瘾性临床用于中度至重度疼痛止痛受体强部分激动剂受体部分激动剂受体拮抗剂

三、吗啡的全合成代用品

哌啶类氨基酮类苯吗喃类吗啡喃类

O（一）哌啶类

ONNCH2CH2作用弱，时间短强快短阿芬太尼

舒芬太尼卡芬太尼

盐酸哌替啶【化学名】1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐,又名度冷丁【合成】+【性质】1、性质稳定，不易水解2、3、鉴别本品与甲醛硫酸试液反应，显橙红色（可与吗啡区别）。哌替啶作用特点起效快，作用时间短常用于分娩疼痛–对新生儿呼吸抑制作用影响较小还具有解痉作用口服效果较Morphine好（二）氨基酮类

作用特点

可以口服，作用时间长，耐受性、成瘾性发生较慢，戒断症状略轻。

–主要用于海洛因成瘾的戒除治疗（脱瘾疗法）这种戒毒方法必须终生服用Methadone，存在严重缺点。

（三）吗啡喃类

左啡诺

HO强的受体激动剂，作用约为Morphine的6倍，作用时间较长。（四）苯吗喃类喷他佐辛：第一个非麻醉性镇痛药CH3CH3CH2CHHONC(CH3)2ABD受体激动剂，对受体呈弱的拮抗作用，属阿片样激动/拮抗剂四、内源性镇痛物质1975年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡肽–亮氨酸脑啡肽（L-enkephalin）–甲硫氨酸脑啡肽（M-enkephalin）结构分析脑啡肽具有类似吗啡的部份立体结构内啡肽（内源性阿片样多肽物质

）不稳定(肽键水解)稳定的衍生物结构改造中医针灸（针刺镇痛原理

）

五、镇痛药的构效关系（一）吗啡样镇痛药的药效团共同的结构特点：镇痛药分子需要：

①具有一个平面的芳环结构与受体的平坦区通过范德华力相互作用。②具有一个碱性中心在生理pH下部分解离后带有阳离子，与受体表面的阴离子部位以静电力缔合。碱性中心与芳环共平面。③含哌啶或类哌啶的空间结构其烃基部分（Morphine结构中C-15/C-16），凸出于平面，正好与受体的凹槽相适应。

（二）阿片受体模型

（1）早期学说（三点论）Beckett-CasyHypothesis（2）受体学说的发展（四点论）埃托啡及其衍生物高活性A部分亲酯部分附加结合激动剂拮抗剂Tomostofthemodernpharmacologiststhereceptorislikeabeautifulbutremotelady.Hehaswrittenhermanyaletterandquiteoftenshehasansweredtheletters.Fromtheseanswersthepharmacologistshasbuilthimselfanimageofthisfairlady.Hecannot,however,trulyclaimevertohaveseenher,althoughonedayhemaydo.D.K.deJongh,1964本节结语

阿片受体与阿片样物质的研究还处于发展中，有些推断与假说随着研究的深入将会被不断修正，相信随着人们对阿片受体和阿片样物质的认识不断深入，对疼痛有关的生理、病理基础理论以及痛觉感觉信息调节等方面会有重大突破，合成无吗啡样副作用的新型镇痛药并非只是梦想。常用的受体的激动剂：

吗啡、哌替啶、美沙酮、芬太尼常用的受体的拮抗剂：

纳洛酮、纳曲酮

阿片样的激动-拮抗剂：激动为主：喷他佐辛、丁丙诺啡拮抗为主：烯丙吗啡三阶梯止痛法WHO1986年提出第一步非麻醉性镇痛药（非甾体抗炎药）第二步弱麻醉性镇痛药（弱阿片：可待因）第三步强麻醉性镇痛药（强阿片：吗啡、杜冷丁）案例：某患者感冒后持续咳嗽，按照说明书服用止咳露，每日3次、每次15毫升，症状并未缓解，咳嗽依旧。自行加大剂量每日多次，每次1瓶，终于感觉咳嗽减轻了。一段时间后，咳嗽症状全都消失，他却忍不住还想喝药，不喝药的日子里，他变得无精打采、浑身无力，伴有失眠和头痛，严重影响工作，不得不求医治疗。

案例分析镇痛药分析：某些品牌的止咳药含有的磷酸可待因，不仅有很强的镇咳作用，也有镇痛作用，即具有轻度成瘾性，为中枢性镇咳药。该患者服用的止咳露就是一种含磷酸可待因的复方口服溶液，药液中还有麻黄碱成分，能松弛支气管平滑肌、收缩局部血管，起到平喘作用。一般情况下，按说明书用药是安全有效的，但如果大剂量使用，其中所含的磷酸可待因和麻黄碱2种成分作用叠加，会产生致幻作用，极易造成滥用，对人体造成损害，甚至危及生命。但此类药品国际上并未对其实行特殊管理，我国药品零售企业要严格凭处方销售。第五节

抗老年痴呆及改善脑代谢药老年痴呆病概要老年痴呆症是以记忆力下降、认知功能障碍、生活自理能力及社会活动能力下降甚至丧失为特征的老年常发疾病。临床上从其原因及病理将该病分为3种类型：阿尔茨海默病、血管性痴呆、混合型痴呆。AD病程3-20年，确诊后平均存活10年，先有精神死亡，继之肉体死亡。中国老年痴呆病现状：三高、三低三高：患病率高、致残率高、负担重三低：就诊率低、诊断率低、治疗率低AD的症状早期症状常因轻微，易被轻视，贻误最佳治疗时间A.记忆：记忆力减退；时间和定向力减退；思维和判断力减退。B.行为：丧失主动性，缺乏生活和工作热情；情绪淡漠或变得易于紧张和激动C.日常生活能力：需要更长的时间完成以前能胜任的工作和家务AD的症状晚期表现早期没有得到有效治疗和护理，病情将很快进展至晚期A.记忆：记不清家人和镜子中的自己；不能写出自己的名字，不会简单的加减法；不能用语言进行沟通。B.行为：身体出现抽搐，伴有吞咽困难及肢体僵硬，最后将卧床不起；穿衣吃饭等行为十分异常。C.日常生活能力：几乎完全丧失生活自理能力：自己不能控制大小便。国际老年痴呆协会（ADI）：2010全球失智症报告由于AD的病因尚不十分明确，存在多种假说。因此目前应用的抗痴呆药物有很多类型，中枢胆碱能药物、抗氧化剂、钙拮抗剂、改善脑缺氧的促智药物、血管扩张剂、中枢兴奋药、抗抑郁药等。一、乙酰胆碱酯酶抑制剂他克林：1993年成为美国FDA批准用于治疗轻、中度AD症的第一个药物。多奈哌齐：1997年获美国FDA批准的第二个上市的用于治疗AD症的高度专一性的中枢AChE抑制剂。卡巴拉汀（利凡斯的明

）：1997年已开始在瑞士上市，2000年也获得FDA批准的第三种AChE抑制剂。盐酸多奈哌齐

DonepezilHydrochloride本品为强效可逆性非竞争性乙酰胆碱酯酶抑制剂，对轻中度阿尔茨海默病患者的临床症状有较好的改善作用，对血管性痴呆患者也有显著疗效。本品还有改善患者的精神状态和保持脑功能活性的作用。本品用于轻至中度认知障碍的老年性痴呆的治疗。氢溴酸加兰他敏GalantamineHydrobromide本品是从石蒜科植物石蒜、水仙中提取的生物碱，临床用其氢溴酸盐注射液治疗小儿麻痹后遗症，进行性肌营养不良症及重症肌无力等，已使用多年。由于本品易透过血脑屏障，能明显抑制大脑皮层乙酰胆碱酯酶，2000年始用于治疗老年痴呆症。本品用于治疗轻、中度阿尔茨海默病，也用于治疗重症肌无力、脊髓灰质炎后遗症等。2001年获得美国FDA批准抗老年痴呆及改善脑代谢药石杉碱甲HuperzineA本品是我国科学家从石杉属植物千层塔中分离得到的生物碱，具有较强的胆碱酯酶抑制作用。本品用于良性记忆障碍及各型痴呆、记忆认知功能及情绪行为障碍，也用于治疗重症肌无力。二、NMDA受体拮抗剂2003年，FDA批准，美金刚，可抑制钙超载