密固达-唑来膦酸课件

密固达的应用(唑来膦酸5mg输注液)ACL-PM012/01-12/20102独特的结构：

与骨组织稳固结合，使骨转换趋向平衡

3NancollasGHetal.Bone.2006;38:617-627密固达(唑来膦酸)

独特的双氮结构与骨组织结合更强4NancollasGH,etal.Bone.2006;38:617-627.DunfordJE,etal.JPharmacolExpTher.2001;296:235-242.与羟基磷灰石的结合力101243与羟基磷灰石的结合力(L/molx106)氯曲依替利塞伊班阿仑唑来阿仑伊班利塞唑来IC50(mM)0.00.10.20.30.40.5rhFPP合成酶2密固达(唑来膦酸)

独特结构带来的关键药理学特性体外研究：骨表面的强结合力更强的结合率持久的结合率持久的药物疗效低脱离率强大再吸收作用体外研究：强大的抗骨吸收作用更强的FPP合成酶抑制作用，FPP合成酶是破骨细胞结构蛋白形成所必需的酶，受到抑制，使破骨细胞凋亡更低的用药剂量5双膦酸药物作用机制与骨表面结合释放以及细胞的吸收BPBPBPBPBoneBPBPBPBPBPBPBP在骨吸收活跃的部位浓集BoneBone丧失骨吸收能力BPBPBPBPBP=bisphosphonatesCourtesyofProfessorM.Rogers.双膦酸盐药物疗效强弱取决于药物对破骨细胞FPP合成酶抑制作用强弱药物与骨组织表面结合力强弱双膦酸盐药物疗效持续性取决于药物经过代谢循环再次被骨组织利用药物在骨组织的局部循环6高吸附力的双膦酸药物在骨组织中很少弥散，停留在骨组织表面BPBPBPBP被破骨细胞吸收的药物通过循环后再吸附作用BP局部低脱离BP迅速吸收R.G.G.Russell/Bone40(2007)S21–S25注射后几个月内组织液中仍可检测到双膦酸类药物独特双氮结构使唑来膦酸与骨矿盐具有强大结合力，从而具有更长作用周期:药物在骨组织的循环

使密固达具有长久疗效7确切的临床疗效：

为患者提供全年的骨骼保护

连续使用3年可降低各部位骨折风险

8研究目的：观察唑来膦酸5毫克治疗降低绝经后骨质疏松患者骨折风险的疗效为期3年，随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究27个国家，239各研究中心的7736名女性入组治疗方法：每年一次静脉输注唑来膦酸5毫克或安慰剂基础补充钙剂1000–1500mg/d;维生素D400–1200IU/d研究结论：密固达一年一次给药可以有效降低各关键部位（椎体、非椎体、髋部）骨折风险，同时提升骨密度BlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809-1822.密固达（唑来膦酸）HORIZON-PFT关键骨折临床研究9Valuesabovebarsare3-yearcumulativeeventratesbasedonKaplan-Meierestimates.

*P=.0024;†P<.0001;‡P=.0002;相对风险：与安慰剂组比较§包括髋部骨折.BlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809-1822.41%*70%†25%‡椎体骨折髋部骨折非椎体骨折§1.4%

(52/3875)0.5%

(19/3875)2.5%

(88/3861)2.6%

(84/3861)8.0%

(292/3875)10.7%

(388/3861)3年新发骨折累积危险性（%）010515

密固达(唑来膦酸)

降低各部位骨折风险唑来膦酸5mg安慰剂1060%*71%*010123年5151.5%

(42/2822)3.7%

(106/2853)2.2%

(63/2822)7.7%

(220/2853)3.3%

(92/2822)10.9%

(310/2853)70%*

*P<.0001,与安慰剂比较，相对风险降低(95%置信区间)

AdaptedfromBlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809-1822.密固达(唑来膦酸)

降低骨折风险疗效持续新发椎体形态骨折发生率%唑来膦酸5mg安慰剂11密固达(唑来膦酸)降低患者由于背痛

以及骨折导致的活动受限或卧床时间BlackDM,etal.Presentedat:AmericanCollegeofRheumatologyAnnualScientificMeeting2006;

November10-15,2006;WashingtonDC.Abstract665.活动受限时间显著降低以下原因导致的活动受限时间：背痛(唑来膦酸组平均61天vs安慰剂平均72天,P=.0076)骨折(唑来膦酸组平均6天vs安慰剂平均10天,P<.001)显著降低以下原因导致的卧床时间：背痛(唑来膦酸组平均1.8天vs安慰剂平均1.92天,P=.0076)骨折(唑来膦酸组平均1.6天vs安慰剂组平均2.2天,P<.001)

12密固达(唑来膦酸)

显著改善身高缩减量唑来膦酸5-mg组身高降低显著改善–4.2mm唑来膦酸5mgvs–7.0mm安慰剂(P<.0001)月唑来膦酸5mg安慰剂身高改变(mm)–8–6–4–200122436DatafromBlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809-1822.13密固达(唑来膦酸)

显著增加各部位骨密度3年结束时唑来膦酸提升全髋BMD6.02%唑来膦酸提升椎体BMD6.71%唑来膦酸提升股骨颈BMD5.06%6个月时，各部位BMD显著提升与基线比较变化率%061218243036–2.00.02.04.06.08.0[5.90*][3.66*][2.39*]6.71%*061218243036月[2.83*][1.93*][4.70*]6.02%*–2.0–1.00.01.02.03.04.0–3.05.0061218243036–2.0–1.00.01.02.03.04.0–3.05.0[2.17*][1.58*][3.89*]5.06%*月月全髋BMD椎体BMD股骨颈BMDBlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809-1822.14密固达(唑来膦酸)治疗

绝经后骨质疏松患者具有广泛疗效绝经后骨质疏松女性，一年一次静脉给予唑来膦酸5mg，治疗3年可以显著降低1：椎体骨折(形态骨折70%,临床骨折77%)1髋部骨折(41%)1非椎体骨折(25%)1骨折或疼痛导致的卧床/活动受限时间身高缩短1与安慰剂比较具有显著增加骨密度作用11. BlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809-1822.2. BlackDM,etal.Presentedat:ASBMR28thAnnualMeeting;September15-19,2006;

Philadelphia,Pa.Abstract1054.15密固达(唑来膦酸)

为骨质疏松症患者提供全面骨骼保护骨折部位椎体髋部非椎体唑来膦酸√1√1√1阿仑膦酸盐√2√2雷尼酸锶√3√4*研究结果表明，密固达可以降低髋部骨折后患者再发骨折风险以及提升骨密度*仅在骨质疏松骨折高危人群存在统计学意义1.HORIZON-PFT,

NEnglJMed.2007;356:1809-1822.2.FITstudy，JClinEndocrinolMetab85:4118–4124,20003.SOTIstudy，NEnglJMed2004;350:459-68.4.TROPOSstidy,JClinEndocrinolMetab90:2816–2822,200516HORIZON-PFT

安全性与耐受性1739%不经过体内代谢24小时内以原型经肾脏排出61%骨组织结合100%生物利用度双膦酸盐系统不良反应主要原因：口服对于食道的局部刺激症状，药物停留于血液循环系统而使患者产生其他系统不良反应，密固达给药后24小时内61%迅速与骨结合，一年内大量停留于血液循环系统的时间很短降低不良反应风险1)Aclasta®SmPC;2)Fosamax®weeklytabletsSmPC;3)Fosavance®tabletsSmPC;4)Actonel®weeklytabletsSmPC;5)Bonviva®tabletsSmPC密固达（唑来膦酸）独特药代特性,减少系统不良反应风险18

18≤3天>3天任何一次密固达输注后最常见(>5%)一过性症状唑来膦酸5mg

(n=3862)

n(%)Placebo

(n=3852)n(%)唑来膦酸5mg

(n=3862)

n(%)Placebo

(n=3852)n(%)发热621(16.1)79(2.1)120(3.1)107(2.8)肌痛365(9.5)66(1.7)122(3.2)85(2.2)流感样症状301(7.8)61(1.6)54(1.4)44(1.1)头痛273(7.1)90(2.3)247(6.4)243(6.3)关节痛245(6.3)76(1.9)739(19.1)744(19.3)Note:AEswithanincidenceofatleast2.0%inthefirst3daysarecomparedtotheirincidenceafterthefirst3days.密固达(唑来膦酸)给药后

一过性症状多在发生后3天内缓解MA-19唑来膦酸静脉给药后

3天内出现的常见症状（≥5%）0246810121416给药次数发热肌痛流感样症状头痛关节痛123123123123123发生率(%)15%2%1%1%2%1%2%1%2%1%8%7%6%5%安慰剂组1%DatafromBlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809-1822.OTC解热镇痛药

可以有效降低给用后症状0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00510152429343948535863给药后时间

(小时)口表测量平均体温变化(±SEM)(°C)ZOL&扑热息痛ZOL&布洛芬ZOL&PLACPLAC&PLACDesign:2x500mgparacetamolvs2x200mgibuprofenvsplaceboevery6hoursfor3days.

Oralstudymedicationstarted4hoursafterinfusion双膦酸类药物的生化作用MasarachiaetalBone1996;19:281CoxonetalBone2008;42:848激活的

γδT细胞IPPIFN-γ

TNF-αIFN-γ

TNF-αIFN-γ

TNF-αIL-6急性期反应与急性期症状相关的因素Dataareoddsratios(95%confidenceintervals)derivedfromastepwiselogisticregressionanalysis.Variablesenteredwere:historyofpreviousbisphosphonateuse,age,race,bodymassindex,country/geographicregionofresidence,baselineco-morbiditiesandconcomitantmedicationsatthetimeofzoledronicaciddosing,withparticularreferencetonon-steroidalanti-inflammatorydrugs,COX2inhibitorsandstatins;NSAID=non-steroidalanti-inflammatorydrug;BP=bisphosphonate

ReidI,etal.PresentedatAmericanSocietyforBoneandMineralResearch31stAnnualMeeting;September11–15,2009ColoradoConventionCentre,Denver,Colorado,USA.Poster0352.急性期症状在以下人群发生较少:吸烟(p=0.003)有糖尿病患者(p=0.008)既往双膦酸药物应用患者(p=0.002)降钙素正在应用患者(p=0.001)急性期症状在以下人群发生较多:年轻患者(p<0.0001)使用NSAIDs药物患者(p<0.0001)既往有背痛患者(p=0.0004)唑来膦酸5mg:长期治疗数据疗效数据来源于3年HORIZON-PFT研究的延伸试验HORIZON-PFT延伸试验:

研究背景和目标唑来膦酸持续治疗3年,显著降低骨折风险,提升骨密度1但是是否超过3年的治疗,能达到:骨密度维持进一步降低骨折风险与唑来膦酸治疗3年具有同样的安全性数据为了解这一内容,进行了3年HORIZON-PFT研究的延伸试验2

目标:3年随机双盲,安慰剂对照延伸试验2456绝经后女性患者入组主要终点:治疗6年组与3年组股骨颈骨密度结果比较次要终点:其他部位骨密度,骨转换指标,骨折发生率以及安全性PFT=pivotalfracturetrial1.BlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809-1822.2.BlackD,etal.OralPresentation1070presentedatASBMR2010AnnualMeeting,October16,2010.TheEffectof3Versus6YearsofZoledronicAcidTreatmentinOsteoporosis:ARandomizedExtensiontotheHORIZON-PFT,Toronto,Canada.核心研究

N=7,736安慰剂

N=3,876唑来膦酸

N=3,889延伸研究中随机分组N=1,233HORIZON-PFT核心研究(3年)延伸研究(3年)为保持盲态1,221名患者接受唑来膦酸治疗(随访

<3年)P3Z3唑来膦酸N=617Z6安慰剂

N=616Z3P3从核心研究至延伸研究的患者分布1.BlackD,etal.OralPresentation1070presentedatASBMR2010AnnualMeeting,October16,2010.TheEffectof3Versus6YearsofZoledronicAcidTreatmentinOsteoporosis:ARandomizedExtensiontotheHORIZON-PFT,Toronto,Canada.唑来膦酸持续治疗6年组具有更高的股骨颈骨密度水平

Valuesshowninorangeareleastsquaremeandifference,ZOLvsplacebo.Bracketedvaluesare95%confidenceintervals

*P=0.0009,Pvaluecomputedfrom2-wayANOVAwithtreatmentandregionasexplanatoryvariables.MITT=modifiedintentiontotreat,Z3P3=ZOLfor3yearsandplacebofor3years,Z6=ZOLfor6years股骨颈骨密度与基线比较变化率

(%)

核心试验年延伸试验1.BlackD,etal.OralPresentation1070presentedatASBMR2010AnnualMeeting,October16,2010.TheEffectof3Versus6YearsofZoledronicAcidTreatmentinOsteoporosis:ARandomizedExtensiontotheHORIZON-PFT,Toronto,Canada.Corestudy:†P<0.001relativeriskreductionvsplacebo(PBO)*P=

0.0348,

relativeriskreductionvsZ3P3;n=thenumberofpatientsintheanalysispopulationwithX-raysatYear3andYear6

ITT=intentiontotreat,Z3P3=ZOLfor3yearsandplacebofor3years,Z6=ZOLfor6years唑来膦酸持续治疗组患者椎体形态骨折风险显著降低52%*

发生率%

椎体形态骨折核心研究1延伸试验70%†

Z3P3Z6ZOL核心研究(0-3年)安慰剂0510151.BlackD,etal.OralPresentation1070presentedatASBMR2010AnnualMeeting,October16,2010.TheEffectof3Versus6YearsofZoledronicAcidTreatmentinOsteoporosis:ARandomizedExtensiontotheHORIZON-PFT,Toronto,Canada.HORIZON-PFT延伸试验:结论唑来膦酸长期治疗6年:与治疗3年组比较,相对于基线股骨颈,全髋以及转子间骨密度水平均显著提升与治疗3年比较,椎体形态学骨折风险显著降低52%维持骨转换指标在绝经前正常范围内停止用药组患者骨密度降低以及骨转换变化均为中度改变长期安全性:在绝经后骨质疏松症患者应用没有发现新的安全性问题与停药组间比较房颤严重不良事件发生率无差异与停药组间比较对于肾功能无长期影响与停药组间比较ONJ风险无增加无非典型骨折发生1.BlackD,etal.OralPresentation1070presentedatASBMR2010AnnualMeeting,October16,2010.TheEffectof3Versus6YearsofZoledronicAcidTreatmentinOsteoporosis:ARandomizedExtensiontotheHORI