他汀类非降脂作用评价-课件

他汀类非降脂作用评价

1ppt课件2ppt课件他汀类药可能具有的非降脂作用（一）改善内皮功能所有5个他汀类药物内皮NOS表达、活性↑

所有5个他汀类药物一氧化氮合成↑

辛伐他汀、普伐他汀内皮素-1合成↓

辛伐他汀、阿托伐他汀抗氧化作用

辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀抗炎作用

所有他汀类药物3ppt课件他汀类药可能具有的非降脂作用（二）白细胞内皮细胞黏附↓伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀内皮细胞黏附分子↓

辛伐他汀白细胞黏附分子↓

洛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀促炎细胞因子↓

所有5个他汀类药物主要组织相容性复合物-Ⅱ表达↓

普伐他汀、洛伐 他汀、阿托伐他汀

修饰斑块作用

辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀 阿托伐他汀4ppt课件他汀类药可能具有的非降脂作用（三）血管平滑肌细胞增殖和迁移

↓辛伐他汀、洛伐他汀 、氟伐他汀、阿托伐他汀血管平滑肌细胞凋亡↑

辛伐他汀、洛伐他汀、 阿托伐他汀新生内膜厚度↓

辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀巨噬细胞增殖和迁移↓

辛伐他汀巨噬细胞MMP表达和分泌↓

辛伐他汀、氟伐他汀抗血栓作用

所有5个他汀类药物5ppt课件他汀类药可能具有的非降脂作用（四）血小板活性↓

阿托伐他汀巨噬细胞表达TF↓

辛伐他汀、氟伐他汀平滑肌细胞和内皮细胞PAI-1表达↓

辛伐他汀 、洛伐他汀内皮细胞tPA↑

洛伐他汀抗血管生成作用

辛伐他汀血管血管内皮生长因子表达↓

辛伐他汀

6ppt课件他汀类药可能具有的非降脂作用（五）血管基质金属蛋白酶表达↓

辛伐他汀促血管生成作用

辛伐他汀内皮干细胞↑

辛伐他汀、阿托伐他汀心脏保护，抗心肌肥厚作用

辛伐他汀、普伐他 汀、洛伐他汀心肌肥厚↓

辛伐他汀、洛伐他汀梗死体积↓和心脏保护作用↑

辛伐他汀、 普伐他汀7ppt课件他汀的主要非降脂有益作用抗炎改善血管内皮功能8ppt课件Anti-inflammatoryactionsofstatinsSpositoAC,ChapmanJ.ATVB.2002;22:1524-34.LFA-1=lymphocytefunction-associatedantigen-13–LDLoxLDLNOInactivationNOMonocyteReducedadhesion1–LymphocyteLFA-1StatinsSelectiveblock2+––+NOproductionReducedprenylationRhoproteinGeranylgeranylPPFarnesylPPHMG-CoAreductaseactivityIncreasedstabilityofmRNAIncreasedtranscriptionNOSmRNADecreasedactivationNF-kBEndothelialcellICAM-1VBWG9ppt课件炎症影响斑块的稳定性-不稳定斑块单核细胞的渗透增加，-斑块破裂部位T淋巴细胞和巨噬细胞增多-细胞因子、趋化因子和金属蛋白酶增加纤维帽的降解，因而影响粥样斑块的稳定性他汀类可抑制粥样斑块炎症-减少斑块中巨噬细胞的数量-增加间质胶原-降低趋化因子和金属蛋白酶的表达-激活PPAR

10ppt课件11ppt课件12ppt课件血管内皮功能及其重要性合成和分泌血管活性物质：NO、ET、tPA、PAI-1、vWF…..调节血管的舒收功能抗炎、抗栓、抗动脉粥样硬化13ppt课件血管内皮功能与动脉

粥样硬化

血管内皮功能受损是动脉粥样硬化早期重要特征和起动环节；高脂血症患者即使在没有动脉粥样硬化形成时即有内皮功能障碍；保护内皮，减少血栓形成，明显降低冠心病危险性14ppt课件动脉粥样硬化最早表现:内皮功能受损EndothelialDysfunctioninAtherosclerosis.15ppt课件血管内皮功能主要反映指标内皮依赖性血流介导的舒张反应（FMD）：先测定静息状态下基础肱动脉内径，然后进行反应性充血试验评价内皮依赖性血流介导的肱动脉舒张后的内径。数值以血管内径的变化率表示。

FMD越小，内皮功能越差。一氧化氮（NO）：内皮功能减退的标志是内皮细胞的NO产生减少。

NO下降，代表内皮功能衰退内皮素（ET）：血管内皮细胞分泌的迄今所知体内最强的缩血管物质。内皮细胞损伤是ET释放的一个重要机制。

ET增加，代表内皮损伤16ppt课件17ppt课件研究对象

研究组：50例，男33例，女17例，平均年龄58.1±5.4岁。其中稳定型心绞痛24例，不稳定型心绞痛26例。冠心病确诊条件为：1、经心电图证实有明确心肌缺血的典型心绞痛发作史；2、冠脉造影证实存在冠状动脉狭窄病变。18ppt课件治疗方法对照组：除降脂治疗外的所有冠心病治疗药物血脂康组：加用血脂康0.6,2次/d;治疗6周治疗前后检测高脂餐后的血脂谱、内皮功能和高敏CRP19ppt课件方法超声检测：采用百胜AUU彩色多普勒超声诊断系统（Italy）和10MHz线阵探头

（D1

—D0）/D0100%代表血流介导的血管舒张功能（FMD），即内皮依赖性血管舒张功能（D2

—D0）/D0100%代表硝酸甘油介导的血管舒张功能（NID），即内皮非依赖性血管舒张功能20ppt课件休息状态下的肱动脉内径基础值（D0=3.47mm）

21ppt课件反应性充血后的肱动脉内径值（D1=3.76mm）

22ppt课件

含服硝酸甘油后的肱动脉内径值（D1=4.31mm）

23ppt课件24ppt课件CRP降低与内皮功能改善呈正相关25ppt课件血脂康治疗6周后无论空腹或高脂餐后内皮功能均改善26ppt课件27ppt课件28ppt课件29ppt课件他汀类的非降脂作用的临床益处（1）心脏保护抗心肌缺血治疗慢性心衰抗心律失常延缓瓣膜病变进程30ppt课件抗心肌缺血作用

高胆固醇血症患者存在内皮功能障碍。在它汀类药物治疗6个月后已有冠脉血管运动功能的改善，4周后即有前臂血流的改善，提示血管痉挛减少。它汀类治疗3月后心肌灌注改善，可能与血管痉挛减轻有关。24小时动态心电图的定量ST段监测发现而它汀类治疗后心肌缺血减轻。31ppt课件他汀治疗对心肌缺血的影响AndrewsTCetal.Circulation.1997;95:324-328.051015基线6个月051015基线6个月安慰剂(n=20)治疗组(n=20)2417缺血发作/48小时(监护记录)241732ppt课件他汀类改善心肌血流灌注采用静息和应激SPECT心肌灌注显象(MPI).25例冠心病,普伐他汀(40mg/d)治疗6个月.TC降低26%;LDL-C降低32%;TG降低30%.总应激积分(summedstressscore,SSS)从13.3±6.0降至10.3±7.3;11例(48%)明显改善,10例(43%)无变化;2例(9%)恶化.SchwartzRG,etal.JACC.2003:42:600-61033ppt课件

临床观察

CHF常规治疗组：给予洋地黄、利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂等；辛伐他汀组：在常规治疗基础上，加服辛伐他汀（舒降之），每晚20㎎，治疗期限为15天。34ppt课件

治疗前后细胞因子及LVEF比较(x±s)指

标

常规治疗组（n=22）

辛伐他汀组（n=22）

治疗前治疗后治疗前治疗后TNF-α28.5±5.721.4±4.2127.9±4.819.8±5.22IL-675.6±14.367.7±9.6176.2±16.564.1±9.823LVEF(%)41.9±14.646.4±12.4142.5±9.948.7±10.31与本组治疗前比较，1P<0.05，2P<0.01；与常规治疗组治疗后比较，3P<0.05。35ppt课件短期他汀治疗改善扩张型心肌病患者的症状与心功能

NodeK,etal.Circulation,2003;108;839-84363例症状性、非缺血性、扩张型心肌病。辛伐他汀5mg/d，4周后增至10mg/d，治疗14周。辛伐他汀治疗后LVEF增加（从34%增加至41%。TNF、IL6和BNP明显下降。36ppt课件AreLipid-loweringdrugsalsoantiarrhythmicdrugs?

(JACC,2003;42:81-7)抗心律失常与植入性除颤器比较（AVID）试验为VF/VT伴晕厥心肺复苏成功者、持续性VT伴EF≤0.40,服用抗心律失常药物（索他洛尔或胺碘酮）或ICD。713例冠心病患者，564例（79%）未服用降脂药物，149例（21%）服用了降脂药物（79%为他汀类，19%为贝特类，2%为胆酸隔置剂）。37ppt课件追踪月数非降脂组无VT/VF的比例降脂治疗组122436P=0.003VT/VF发作危险性降低40%(JACC,2003;42:81-7)38ppt课件他汀类抗心律失常的可能机制延缓斑块进展或促进斑块消退稳定斑块改善冠脉内皮功能,减轻心肌缺血抗氧化作用,减少氧自由基对心肌损伤改善对心脏植物神经控制功能39ppt课件LipidLoweringbyPravastatinIncreasesParasympatheticModulationofHeartRate

Gi2,aPossibleMolecularMarkerforParasympatheticResponsiveness

Circulation.2003;108:2743

普伐他汀降低胆固醇可使心脏对副交感神经的反应性增加其分子基础可能是Gi2表达的变化

40ppt课件他汀类的非降脂作用的临床益处治疗非心血管疾病骨质疏松类风湿性关节炎老年性痴呆多发性硬化症41ppt课件他汀治疗非心血管疾病的作用机制他汀的抗炎作用他汀的免疫调节作用他汀降胆固醇作用人类的胆固醇基础值太高老年性退行性病变可能与人类的胆固醇基础值高有关?42ppt课件3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A甲羟戊酸法尼焦磷酸（FPP）鲨烯胆固醇牻牛儿牻牛儿基二磷酸（GGpp）蛋白异戊烯化(RasandRho)statinsHMG-CoA还原酶43ppt课件他汀类的非降脂作用机制？非降脂作用继发于血脂降低（非降脂效应）他汀的直接作用44ppt课件他汀非降脂作用的总评价研究热点拓展他汀类临床应用范围有助于某些疾病发病机制和干预新思路的探索指导临床应用尚需大规模的临床试验提供证据45ppt课件他汀类的非降脂作用机制小GTP结合蛋白，在调节细胞生长、分化、基因表达、细胞骨架组装、细胞流动性、蛋白和脂质流动、核转移和宿主防御起关键作用。大多数小GTP结合蛋白如Rho、Rac、Rab、和Rap的激活需要尨牛儿基牦牛儿基二磷酸化合物，仅有极少数需要焦磷酸法尼酯化。46ppt课件他汀非降脂作用在人体内难以验证

（一）剂量上存在差异

多数体外实验他汀类药的浓度显著高于临床上病人应用的有效剂量。有些动物实验所用的他汀类药浓度太低，并不能影响血脂浓度；实验动物的血脂浓度