新药开发的途径和方法培训课件

新药设计的研究方法先导化合物的发现

–为寻求新的先导化合物–类型衍化先导化合物优化

–寻找该先导化合物系列衍生物中的最佳化合物–系列设计7/24/20231新药开发的途径和方法LeadgenerationLeadgenerationisthetermappliedtostrategiesdevelopedtoidentifycompoundswhichpossessadesiredbutnon-optimizedbiologicalactivity.7/24/20232新药开发的途径和方法LeadoptimizationLeadoptimizationisthesyntheticmodificationofabiologicallyactivecompound,tofulfillallstereoelectronic,physicochemical,pharmacokineticandtoxicologicrequiredforclinicalusefulness.7/24/20233新药开发的途径和方法相互关系先导化合物的发现–为寻找最佳化合物提供了基础和新的结构类型，先导化合物优化–先导化合物的深入和发展两者相辅相成7/24/20234新药开发的途径和方法一、先导化合物的发现一、先导化合物的发现1、从天然资源2、以现有的药物3、用活性内源性物质4、利用组合化学和高通量筛选7/24/20235新药开发的途径和方法1、从天然资源得到先导植物微生物动物7/24/20236新药开发的途径和方法植物成份作为先导从中药青蒿中分离抗疟有效成分青蒿素（Artemisinin）为新型结构的倍半萜过氧化物–对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用7/24/20237新药开发的途径和方法结构优化蒿甲醚（Artemether）青蒿素琥珀酸酯（Artesunat）–疗效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低7/24/20238新药开发的途径和方法微生物资源可得新药和供研究用的先导化合物近代应用超敏菌株与特异靶方法发现新的抗生素得到抗感染药物以外的新药7/24/20239新药开发的途径和方法抗感染药物用对β-内酰胺类抗生素特别敏感的菌株，并用不同β-内酰胺酶作区别实验得强力抑制β-内酰胺酶活性的药物7/24/202310新药开发的途径和方法2、以现有药物作为先导物（1）、用药物的副作用开发新药（2）、通过药物代谢研究得到先导物（3）、以现有突破性药物作先导7/24/202311新药开发的途径和方法（1）用药物的副作用开发新药药物对机体有多种药理作用–用于治疗的称治疗作用–其他的作用通常称为毒副作用7/24/202312新药开发的途径和方法（2）药物代谢研究得到先导体内代谢–可能被活化–也可能被失活–甚至转化成有毒的化合物7/24/202313新药开发的途径和方法（3）以突破性药物作为先导近年来随着生理生化机制的了解，得到了一些疾病治疗的突破性的药物–不仅在医疗效果中，也在医药市场上取得了较大的成功，原型药物（PrototypeDrug）随之出现了大量的“Me-too”药物7/24/202314新药开发的途径和方法Me-too药物特指具有自己知识产权的药物–其药效和同类的突破性的药物相当以现有的药物为先导物进行研究–避开“专利”药物的产权保护的新药研究7/24/202315新药开发的途径和方法Me-toodrugAme-toodrugisacompoundthatisstructurallyverysimilartoalreadyknowndrugs,withonlyminorpharmacologicaldifferences.7/24/202316新药开发的途径和方法3、用活性内源性物质为先导人体被化学信使所控制–（生理介质或神经递质）体内存在一个非常复杂的信息交换系统，每一个信使都具各特殊的功能在其作用的特定部位被识别7/24/202317新药开发的途径和方法合理药物设计（RationalDrugDesign）根据对生理病理的了解来研究新药针对与该生理活动有关的酶或受体来设计药物内源性的神经递质，内源性的受体激动剂成为药物研究的先导化合物西咪替丁7/24/202318新药开发的途径和方法4、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物组合化学高通量筛选7/24/202319新药开发的途径和方法7/24/202320新药开发的途径和方法二、先导化合物的优化方法采用生物电子等排体进行替换前药设计软药设计定量构效关系研究7/24/202321新药开发的途径和方法1、采用生物电子等排体替换电子等排体–元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等，它们的理化性质亦相似–扩大到外层电子数相等的原子、离子或分子7/24/202322新药开发的途径和方法生物电子等排体“生物电子等排体”–具有相似的物理和化学性质，又能产生相似的生物活性的相同价键的基团–有时这也被称作非经典的电子等排体7/24/202323新药开发的途径和方法雷尼替丁和法莫替丁以呋喃和噻唑置换西咪替丁的咪唑环得雷尼替丁和法莫替丁它们的H2受体拮抗作用均比西米替丁强7/24/202324新药开发的途径和方法一般方法利用生物电子电子等排体对先导化合物中的某一个基团逐个进行替换得到一系列的新化合物对得到的化合物进行药理筛选得到比先导化合物更优的化合物或药物7/24/202325新药开发的途径和方法2、前药设计如果药物经过化学结构修饰后得到的化合物，在体外没有或很少有活性在生物体或人体内通过酶的作用又转化为原来的药物而发挥药效时称原来的药物为母体药物（ParentDrug）修饰后得到的化合物为前体药物，简称前药（Prodrug）7/24/202326新药开发的途径和方法前药研究的目的利用前药原理，可使先导化合物的药代动力学性质得到改善，但一般不增加其活性。1、增加药物的代谢稳定性2、提高作用选择性3、消除药物的副作用或毒性以及不适气味4、适应剂型的需要7/24/202327新药开发的途径和方法增加药物在体内代谢的稳定性羧苄青霉素–对胃酸不稳定，易被胃酸分解失效侧链上的羧基酯化为茚满酯–对酸稳定，可供口服，改善吸收7/24/202328新药开发的途径和方法提高药物作用的选择性及疗效如果化合物具有较高毒性，但对病理组织细胞有良好治疗作用则可以在药物分子上引入一个载体，使药物能转运到靶组织细胞部位通过酶的作用或化学环境的差异使前药在该组织部位分解，释放出母体药物来，以达到治疗目的。7/24/202329新药开发的途径和方法环磷酰胺本身不具备细胞毒活性，而是通过在体内的代谢转化，经肝微粒体混合功能氧化酶活化才有烷基化活性对肿瘤细胞的选择性是基于正常组织和肿瘤组织代谢酶系的差异7/24/202330新药开发的途径和方法消除苦味的前药苦味是一化合物溶于口腔唾液中，与味觉感受器苦味受体产生相互作用之故克服苦味的方法–制剂上的糖衣法，胶囊–制成具有生物可逆性的结构衍生物–药物的水溶性很小，因此在唾液中几乎不能溶解，故无苦味的感觉7/24/202331新药开发的途径和方法软药设计原理“硬药”–在历史上曾有人试图设计一类在体内不受任何酶攻击的有效药物，以避免有害代谢物的产生7/24/202332新药开发的途径和方法软药“软药”–容易代谢失活的药物–使药物在完成治疗作用后，按预先规定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外软药设计的方法可减少药物蓄积的副作用7/24/202333新药开发的途径和方法阿曲库铵在生理pH和体温下，由于季氮原子的b位上的强吸电子作用，可进行Hoffmann消除链上的双酯的可被血浆中的酯酶水解避免肌肉松弛药的蓄积中毒7/24/202334新药开发的途径和方法4、定量构效关系研究一般的构效关系的研究–根据同类药物的结构变化，讨论活性变化的有无或趋势定量构效关系–用数学函数式表示同类药物结构变化后活性的变化7/24/202335新药开发的途径和方法定量构效关系研究试图在化合物的化学结构和生物活性之间，用统计数学的方法建立定量的函数关系–1）生物活性参数–2）化合物的整体结合或局部结构产生的理化性质参数7/24/202336新药开发的途径和方法化学结构参数定量表示化合物的结构特征–电性参数–立体参数–疏水参数（脂水分配参数）–结构参数7/24/202337新药开发的途径和方法参数的获得需用化合物测定可根据已有数据进行计算–可推算未合成的化合物的数据–进行活性预测7/24/202338新药开发的途径和方法3D-QSAR已具有X-射线结晶