分子力学简介物理自然科学专业资料课件

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1.分子模拟简介分子模拟包括四种方法：量子力学法蒙特卡洛法分子力学法分子动力学方法

1.分子模拟简介分子模拟法是用计算机以原子水平的分子模型来模拟分子的结构与行为，进而模拟分子体系的各种物理与化学性质。分子模拟不但可以模拟分子的静态结构，也可以模拟分子的动态行为（分子链的构象、分子的吸附、分子的扩散以及相互作用）。原子结构模拟电子云薛定谔方程能量性质,化学键等信息量子化学计算:一般处理几个到几十个原子常见软件:GAUSSIAN,NWCHEM…密度泛函(DFT):可以算到上百个原子常见软件:VASP量子力学模拟：abinitio实际上，许多希望用分子模拟方法解决的问题，对于量子力学方法来讲，体系过大而无法处理。因为量子力学面对体系中的电子，即便是忽略一些电子的半经验方法仍然要处理大量的粒子，因而对大的体系难以实现。分子力学方法分子力学从本质上说是能量最小值方法，即在原子间相互作用势的作用下,通过改变粒子分布的几何位型,以能量最小为判据,从而获得体系的最佳结构。分子力学忽略电子的运动，只计算与原子核位置相关的体系能量。分子力学认为分子体系的势能函数是分子体系中原子位置的函数，将分子体系作为在势能棉上运动的力学体系来处理，求解的是经典力学方程，而不是量子力学的薛定谔方程。分子力学可以求得分子的平衡结构和热力学性质，但不能得到分子体系与电子结构相关的其他性质。Karplus、Levitt、Warshel工作的突破意义在于设法让量子力学和分子力学结合在化学过程的建模之中，实现复杂化学系统的多尺度模拟。量子力学/分子力学联用方法(QM/MM)分子动力学模拟分子力学生成分子力场蒙特卡洛模拟分子对接人类认识客观世界是通过实验方法与理

论方法来实现的。而计算机模拟被称为

是人类认识客观世界的第三种方法。SuperComputer

分子模拟的意义实验方法研究生物体系的动态运动X射线晶体分析（X-raycrystallography)只能提供蛋白质的静态结构时间分辨X射线方法（Time-resolvedX-ray)对研究体系有很强的限制性核磁共振（NMR）目前只能应用于较小的体系荧光共振能量转移技术（FRET）分子模拟时间尺度2.分子力学简介Born-Oppenheimer近似下对势能面的经验性拟合。量子力学中的薛定谔方程（非相对论和无时间依赖的情况下）：分子力学（MolecularMechanics），又叫力场方法（forcefieldmethod），是基于经典力学方程的计算分子的平衡结构和能量的方法。基本假设：体系的哈密顿算符与原子核（R）和电子（r）位置相关的波函数基于Born-Oppenheimer近似，其物理模型可描述为：原子核的质量是电子质量的103~105倍，电子速度远远大于原子核的运动速度，每当核的分布形式发生微小变更，电子立刻调整其运动状态以适应新的核场。这意味着，在任一确定的核分布形式下，电子都有相应的运动状态；同时核间的相对运动可视为所有电子运动的平均结果。所以电子的波函数只依赖于原子核的位置，而不是他们的动能。于是这个近似认为，电子的运动与原子核的运动可以分开处理，可以将上式分解为电子运动的波函数核运动的波函数①②电子运动方程：核运动方程：方程①中的能量Eel(势能面)仅仅是原子核坐标有关。相应的，方程②所表示的为在核势能面E(R)上的核运动方程。直接求解方程①，采用的是从头算或者是半经验，这样的量化计算都是把电子的波函数和能量处理成原子核坐标的函数。由于量子化学求解电子波函数和势能面耗时巨大，常常将势能面进行经验性的拟合，成为力场，由此构成分子力学的基础。将方程②用牛顿运动方程代替，势能面采用力场拟合，就构成了分子动力学的基础。①②电子运动方程：核运动方程：分子力场是分子力学的核心。分子力学的基本理论就是一个分子力场由分子内相互作用和分子间相互作用两大部分构成，即力场的势能包括成键和非键相互作用，所有的势能的总和即为分子的构象能。简单分子力场分子力学的基本思想-1930,D.H.Andrews在分子内部，化学键都有“自然”的键长值和键角值。分子要调整它的几何形状（构象），以使其键长值和键角值尽可能接近自然值，同时也使非键作用处于最小的状态，给出原子核位置的最佳排布。分子的经典力学模型-1946，T.L.HillT.L.Hill提出用vanderWaals作用能和键长、键角的变形能来计算分子的能量，以优化分子的空间构型。Hill指出：分子内部的空间作用是众所周知的：1）基团或原子之间靠近时则相互排斥；2）为了减少这种作用，基团或原子就趋于相互离开，但是这将使键长伸长或键角发生弯曲，又引起了相应的能量升高。最后的构型将是这两种力折衷的结果，并且是能量最低的构型。分子力学的发展虽然分子力学的思想和方法在40年代就建立起来了，但是直到50年代以后，随着电子计算机的发展，用分子力学来确定和理解分子的结构和性质的研究才越来越多。直到这时，才可以说分子力学已成为结构化学研究的重要方法之一。近几年来，随着现代技术的发展和应用，特别是计算机技术的发展，分子力学方法已不仅能处理一般的中小分子，也不仅主要应用于有机化学领域，而且能处理大分子体系。在其他的一些领域，如生物化学、药物设计、配位化学中，都有了广泛的应用。目前，分子力学是模拟蛋白质、核酸等生物大分子结构和性质以及配体-受体相互作用的常用方法。随着分子图形学的不断发展，分子力学已经广泛应用于分子模型设计。当今优秀的分子设计程序都将分子力学作为初始模型优化的主要方法，分子模型的构建也是分子力学为主，分子力学方法是计算机辅助分子设计中常用的方法，特别是在有无设计中，已离不开分子力学计算和模拟方法。应用分子力学方法，可以迅速得到分子的低能构象，通过构象分析可以获得合理的药效构象和药效基团。如已知受体的三维结构，可以用分析力学模拟药物与受体的相互作用。在分子的定量结构活性关系研究中，也需要用分子力学方法进行计算。由于分子力学是经验的计算方法，不同的分子力学方法会采用不同的势能函数（PotentialEnergyFunction，PEF）表达式，而且力场参数值也会不同。一般将分子的PEF分解成五部分：键伸缩能键弯曲能二面角扭转能范德华作用能静电作用能然后，将表达式中的能量使用不同的经验公式代替，这些经验公式就是力场。针对材料分子的力场主要有DREIDING,MM2，UFF，COMPASS力场等，针对蛋白质和生物大分子的力场主要有AMBER，OPLA,VFF,CHARMM，GROMOSD力场等。键伸缩能BondStretching——谐振子函数键伸缩力常数键长平衡键长莫斯函数（MorseFunction）TRIPOS,Cherm-X,CHARMM和AMBER采用谐振子函数形式CVFF,DRIEDING和UFF既支持莫斯函数也支持谐振子模型MM2和MMX用二阶泰勒展开的莫斯函数MM3,CFF和MMFF94用三阶泰勒展开的莫斯函数含非谐项的函数：V=(k/2)(r-r0)2[1-k1’(r-r0)-k2”(r-r0)2-k3’”(r-r0)3]De：depthofthepotentialenergyminimumA=ω√μ/2Deμ：messω：frequencyofthebondvibration(ω=√κ/μ)l0：thereferencevalueofthebond键角弯折能AngleBending——谐振子模型键角弯折力常数键角平衡键角谐振子模型在偏离平衡位置不大的情况下（10°以内）可以取得很好的结果。采用谐振子的力场包括：TRIPOS,CHEM-X,CHARMM,AMBER以及CVFF等二面角扭转能TorsionRotation为势垒高度（barrierheight），定量描述了二面角旋转的难易程度；N为多重度（multiplicity），指键从0°到360°旋转过程中能量极小点的个数；为相因子（phasefactor），指单键旋转通过能量极小值时二面角的数值。ω为扭转角度（torsionangle）大部分力场如AMBER,TRIPOS,CHEM-X,CHARMM,COSMIC,DREIDING和CVFF采用较简单的势函数形式第二代力场如MM2,MM3,CFF及MMFF94采用傅里叶级数形式由于二面角的扭转对总能量的贡献小于键长和键角的贡献，一般情况下二面角的改变要比键长和键角的变化自由得多。因此在一些处理大分子的力场中常保持键长、键角不变，只考虑二面角及其他的作用而优化整个分子的构象和能量。交叉相互作用项CrossingTerms键伸缩-键伸缩相互作用键伸缩-键角弯折相互作用键伸缩-二面角旋转相互作用键角弯折-键角弯折相互作用键角弯折-二面角旋转相互作用应用TRIPOS,CHEM-X,DREIDING,AMBER,UFF和COSMIC力场中没有相互作用项MM2和MMFF94只支持键伸缩-键角弯折相互作用项MM3力场支持键伸缩-键角弯折、键角弯折-键角弯折、键伸缩-二面角旋转相互作用项CVFF和CFF91都支持范德华相互作用能——Lennard-Jones势函数r为原子对间的距离；ε为势阱深度，ε为势能参数，因原子的种类各异。正的部分为排斥势，负的部分为吸引势n取6，m取12时，叫做LJ6-12势函数，用于AMBER,CVFF,CHARMM,DREIDING,UFF以及TRIPOS等力场ε静电相互作用ElectrostaticContributions点电荷法：通过经验规则或者量化计算确定每个原子上的部分电荷（partialcharge），两个原子之间的静电作用用库仑公式来计算。偶极矩法：根据某些规则计算出每个化学键的偶极矩，通过计算偶极-偶极相互作用来描述静电相互作用。

是分子间或分子内偶极-偶极相互作用的能量和是两个偶极的偶极矩是两个偶极矩间的角度和是连接两个偶极向量间的夹角两种方法在处理有机小分子体系的时候效率相似，但是当用来处理带电生物大分子体系时，偶极矩方法显得过于耗时。MM2,MM3和MMX用键偶极矩法计算静电相互作用其它力场采用点电荷方法计算点电荷方法的问题在于如何把电荷分配到原子上量子化学计算法电荷可以由多极矩、热力学性质、静电势拟合得来经验规则法点电荷法vs偶极矩法分子的力场形式-氢键‘“能量是相对的由不同的方法计算得到的能量的绝对值是毫无意义的。只有当它与同体系的其他构象计算得到的能量相比较时才有意义。比较不同程序计算得到的能量值用同一种程序时，比较不同分子的能量值无意义无意义力场参数化分子力学势能函数是有一系列的可调参数组成的。对可调参数进行优化，使分子力学的计算值最符合分子的某些性质的实验数值，得到一套力场的优化参数，再使用这套参数去预测相同原子类型的其他分子的结构和性质。分子力学计算结果的精确性除了与力场势能函数表达式有关外，还与力场参数的数值密切相关。有效的力场势能函数和正确的力场函数可使分子力学计算达到很高的精度。一个好的力场不仅能重现已被研究过的实验观察结果，而且能有一定的广泛性，能用于解决未被实验测定过的分子的结构和性质。对于不同的力场不仅力场参数不同，函数形式也可能不同。因此，在将一个力场中的参数应用于另一个力场时应十分小心。实验数据拟合力场参数化的过程要在大量的热力学、光谱学实验数据的基础上进行，有时也需要由量子化学计算的结果提供数据。传统的分子力学参数化方法是通过拟合实验数据（几何构型、构象能、生成热、光谱数据等）来优化参数。----键伸缩振动常数可直接由振动光谱获得。----平衡键长、平衡键角和角弯曲常数可由X射线衍射、中子衍射、电子衍射等方法测定。----扭转力常数来自于NMR谱带和弛豫时间。----构象能可从光谱和热化学数据得到。----非键参数可从晶格参数和液体的物理性质数据获得。量化计算拟合力场在分子力场发展的过程中面临的最大困难在于实验数据的缺乏。这样就会在位能函数的参数化时遇到麻烦。原则上可以用量子化学从头计算法来确定力场参数。过去仅仅是利用了坐标和能量的关系。很显然,要准确地拟合位能面,就需要有足够多的计算点分布在整个位能面上。结果就会使得计算量变得非常大。但我们注意到从头计算不仅可以得到能量,原子电荷,还可以得到能量对坐标的一阶导数(即原子所受的力),能量对坐标的二阶导数(Hessian矩阵元)。这些结果和构成力场的基本要素—力常数,电荷等是密切相关的。这样我们通过一次计算就可以得到用于拟合位能面的多个数据。常见的力场及程序1.MM形态力场（Allinger等1989）按发展先后顺序有MM、MM2、MM3、MM4等特点：将原子细分，如C原子分为sp3、sp2、sp、酮基碳、环丙烷碳、碳自由基、碳阳离子等在MM形式的力场中仔细考虑了许多交叉作用项，其结果往往优于其他形式的力场。相对的，其力场形式较为复杂，比较不易程序化，计算耗时。MM力场适用于各种有机化合物、自由基、离子。可得到精确的构型、构型能、各种热力学性质、振动光谱、晶体能量等。2.AMBER力场（加州大学PeterKollman等1984）特点：力场参数全部来自计算结果与实验结果的对比。AMBER力场适用于较小的蛋白质、核酸、多糖等生化分子。可得到合理的气态分子几何结构、构型能、振动频率及溶剂化自由能。3.CHARMM力场（哈佛大学MartinKarplus等,1983）力场参数除来自计算结果与实验值的对比外，并引用了大量地量子计算结果为依据。此力场适用于小的有机分子、溶液、聚合物、生化分子等。特点：除有机金属分子外，此力场可得到与实验结果相近的结构、作用能、构型能、转动能障、振动频率、自由能和许多与时间相关的物理量。4.CVFF力场（ConsistentValenceForceField）Dauber-Osguthorpegroup,1988适用范围包括有机小分子和蛋白质体系扩展后可用于某些无机体系的模拟，如硅酸盐、铝硅酸盐、磷铝化合物主要用于预测分子的结构和结合自由能5第二代力场（DFF91、CFF95、PCFF、MMFF93)特点：形式上较上述经典力场复杂，需要大量地力常数。其力常数的推导除引用大量的实验数据外，还参照了精确的量子计算结果。能精确计算分子的各种性质、结构、光谱、热力学性质、晶体特性等。适用于有机分子和不含过渡金属元素的分子系统。AMBER蛋白质力场列表AMBERFF94Connelletal.,1995AMBERFF96Kollmanetal.,1995,修正了关于二面角的描述AMBERFF99Wangetal.,2000,修改二面角参数AMBERFF99SBHornaketal.,2006,修改主链二面角参数AMBERFF02，FF02ERCieplaketal.,2001,Wangetal.2006极化力场AMBERFF03Duanetal.,2003,量子力学计算获得电荷值，采用连续电介模型处理溶剂极化效应，修正二面角参数AMBERFF99SB-ILDNLindorff-Larsenetal.,2010,修正支链二面角参数AMBERFF99SB-NMRLietal.,2010,修正二面角参数AMBERFF14SB、FF14SBonlyscMaieretal.,修正二面角参数分子力场的选择蛋白质分子的模拟：首选AMBER力场、CHARMM力场、GROMCS力场，也可用CFF力场、CVFF力场和MMFF94力场核酸分子的模拟：采用AMBER力场、CHARMM力场、GROMCS力场、MMFF94力场或用户自定义的力场小分子-蛋白质复合物体系的模拟：首选CHARMM力场和MMFF94力场，也可用CVFF力场和CFF力场高分子的模拟：首选COMPASS力场，也可用PCFF力场和CFF95力场力场所存在的问题两个相互作用原子间的诱导偶极的作用会受到其它原子的影响；非键作用势中假定原子为球形，实际上非键作用受原子形状影响，还需考虑孤对电子；谐振势函数不能精确拟合实验数据对于静电作用的处理过于简化。力场的发展趋势考虑原子极化率取用高次项发展含金属的力场E分子力学的应用分子力学最重要的内容是根据适合的力场计算分子各种可能构象的势能，势能最低的构象为最为稳定的构象。寻找势能最低点的过程称为能量最小化，所得到的构象称为几何优化构象。分子的几何优化构象是计算分子性能的基础。局部极小值:鞍点粗结构能量极小构象分子几何优化r分子结构的优化分子结构的优化用于描述分子初始结构的原子坐标可以使用分子内坐标、直角坐标或晶体坐标。从晶体数据得到初始结构数据往往是比较方便的，若没有晶体数据，则可用Dreiding模型来估计。输入坐标及连接关系力场选择、作用项、参数能量极小化最终结构与能量其它信息分子结构的优化除了初始坐标外，还要提供分子中所有原子的联接关系，以便自动搜索任何两个原子之间的作用，按不同的联接关系以不同的能量函数形式计算对总能量的贡献。计算中所用的能量参数大部分已在程序中准备好，有时，要对某些参数进行修改或增补。输入坐标及连接关系力场选择、作用项、参数能量极小化最终结构与能量其它信息分子结构的优化分子总能量是原子三维坐标的函数，在计算完初始构象的分子能量后，要进行能量极小化的迭代，直到达到收敛标准为止。最终给出分子体系优化的原子坐标，总空间能及各能量项的贡献。输入坐标及连接关系力场选择、作用项、参数能量极小化最终结构与能量其它信息分子结构的优化由于一般只是局部优化，这样的计算只能找到所用的初始构象附近的“最优构象”。所以，选择初始构象是非常关键的。若为了找到全局能量最低构象，须将所有可能的初始构象分别进行优化，最后进行比较，从而确定分子体系的最优构象。对于较大的分子，可能的初始构象的数目会随原子数目的增加而急剧增加。在选择初始构象时，应把从基本的化学知识方面考虑是不可能的构象略去。能量极小化算法一级微商算法最陡下降算法SteepestDescents-SD共轭梯度算法ConjugateGradients–CONJ二级微商算法牛顿-拉深法Newton-RaphsonMethod能量极小化算法-最陡下降法（SD）能量极小化算法-共轭梯度法（CONJ）共轭梯度法是一个典型的共轭方向法，它的每一个搜索方向是互相共轭的，而这些搜索方向d仅仅是负梯度方向与上一次迭代的搜索方向的组合，因此，存储量少，计算方便。分子动力学模拟的基本步骤读入模型参数、模拟控制参数初始化能量优化升温长时间平衡模拟数据分析避免局部分子重叠根据所有分子的当前坐标计算分子的受力根据受力更新分子的坐标在此过程中收据用于计算宏观性质的有关信息SD+CONJ能量极小化算法-Newton-Raphson法以函数为例，能量极小化算法比较最陡下降法： 计算简单，需记忆的容量小；远离极小点时收敛快，常作为其他方法的第一步。收敛速度较慢。原因是最陡下降方向只有在该点附近有意义。共轭梯度法收敛快，易陷入局部势阱，对初始结构偏离不大Newton-Raphson法 计算量较大，当微商小时收敛快分子力学的特点概念清楚，便于理解及应用概念简明易于接受。分子力学中的总“能量”被分解成键的伸缩、键角弯曲、键的扭曲和非键作用等，比起量子化学计算中的Fock矩阵等概念来要直观易懂。

分子力学的特点计算速度快量子化学从头算的计算量随原子轨道数目的增加，按4次方的速度上升，而分子力学的计算量仅与原子数目的平方成正比。计算时间-MM正比于原子数m的平方m2QM正比于轨道数n的n4或n3分子力学的特点与量子化学计算相辅相成分子力学是一种经验方法，其力场是在大量的实验数据的基础上产生的。分子力学宜用于对大分子进行构象分析、研究与空间效应密切相关的有机反应机理、反应活性、有机物的稳定性及生物活性分子的构象与活性的关系；但是，当研究对象与所用的分子力学力场参数化基于的分子集合相差甚远时不宜使用，当然也不能用于人们感兴趣但没有足够多的实验数据的新类型的分子。分子力学的特点与量子化学计算相辅相成对于化合物的电子结构、光谱性质、反应能力等涉及电子运动的研究，则应使用量子化学计算的方法。然而，在许多情况下，将量子化学计算和分子力学计算结合使用能取得较好的效果。分子力学计算结果可提供量子化学计算所需的分子构象坐标，而量子化学计算结果又给出了分子力学所不能给出的分子的电子性质。分子力学应用范例：QM/MMQM/MM方法发展来源于可以将比较大的化学体系划分为需要利用QM处理的发生化学反应的电子重要区域和只是作为环境的用MM处理的部分QM/MM基本原理QM/MM哈密顿如下：其中MM为常规的分子力场，如AMBER力场有如下函数表达式:QM/MM使用QM方法的选择QM/MM成键部分的处理QM方法的选取需要在计算效率及计算精度上取得一个较好的平衡（一般精度越高，计算量越大）一般计算速度从头算方法>DFT>半经验量化方法在Amber12中可以使用的QM方法AMBER自带的可用的半经验量化方法有：PM3,AM1,MNDO,PDDG/PM3,PDDG/MNDO，DFTB及SCC-DFTB;其中DFTB及SCC-DFTB需要到dftb网站去下载相应的参数；可以联合使用外部量化程序:Gaussian,GAMESS-US,ADF,NWChem,Orca,TeraChem(基于GPU的量化程序)在Amber12中半经验