、临床药代动力学研究及相关问题胡蓓

临床药代动力学研究及相关问题北京协和医院临床药理中心胡蓓1概念药代动力学（PK）药效动力学（PD）

PK/PD治疗剂量途径血浆浓度效应作用部位2PK基础

定义药物代谢动力学=药物在体内发生了什么3PK基础

定义

吸收

分布

消除

Resorption=Absorption+firstpasseffect4PK基础

吸收

吸收

=

药物从给药部位转移到附近的组织5PK基础

吸收

口服进入

剂量例如：药物S已不是吸收的问题了肠壁肠腔体循体吸收代谢代谢测量部位粪便小肠肝首过效应（两部分）6PK基础

吸收

分布消除

7PK基础

分布蛋白结合

f(u)=1n[P]1+[K]+[D][P]：蛋白浓度n：固定作用部位的数量[K]：亲和常数[D]：药物浓度1.00.80.60.40.2010-60.2510-52.510-42510-325010-22500药物浓度a-酸性糖蛋白白蛋白碱性药物酸性药物相比于白蛋白，a-酸性糖蛋白更容易被饱和8PK基础

吸收

分布

消除

9PK基础

消除代谢吸收和分布Ⅰ相代谢例：CYP酶－微粒体Ⅱ相代谢例：磺基转移酶－胞浆排泄10代谢PK基础

消除化合物Ⅰ相代谢产物Ⅱ相代谢产物活动酶酶毒性11PK基础

消除代谢肝代谢，还有肠、肺、血液…代谢=酶类抑制、诱导、互动基因、年龄、环境的影响区域内和区域间的个别差异性

P450所涉及的药物代谢%CYP3A43%CYP2A62%CYP2C194%CYP2D630%CYP2E15%CYP1A26%CYP2C910%冬夏食物不同诱导可能不同12PK基础

消除肠肝循环肝胆汁肠药物和代谢物的消除13尿排泄的机制

4.肾小球过滤+分泌物+重吸收PK基础

消除0＜CLR＜625ml/min－在pH=6环境下非离子化的亲脂性化合物14PK基础

参数不同剂型采用不同的给药途径血液样品尿，粪便，胆汁…15PK基础

参数Cmax浓度吸收（主要的）分布消除时间＋＋Resorption16PK基础

参数浓度CiCi/2t1/2分布+消除纯粹消除时间17PK基础

参数浓度AUC=曲线下面积=

药物暴露的评估时间18I期临床药代动力学研究的方案设计SFDA指导原则根据药物的特点设计研究19制定I期临床研究方案经常遇到的问题如何确定起始剂量如何进行剂量分组如何确定最大耐受剂量为什么要进行单剂给药的药代动力学研究为什么要进行多剂给药的药代动力学研究是否需要进行特殊人群的药代动力学研究是否需要进行代谢产物的药代动力学研究20 起始剂量：来自动物实验未观察到不良反应的 剂量〔no-observed-adverse-effect-level (NOAEL)〕换算成人体剂量后的一个分量 （e.g.,halflogorless）。制定I期临床研究方案经常遇到的问题21确定起始剂量的原则：安全、科学确定起始剂量参考的文献：GuidanceforIndustryandReviewersEstimatingtheSafeStartingDoseinClinicalTrialsforTherapeuticsinAdultHealthyVolunteers(FDA,CDER)I期研究起始剂量的确定FDA对于I期临床研究提出了人体等效剂量HED(humanequivalentdose)的概念，从动物实验数据推算可能产生等价药效的人体剂量。22GuidanceforIndustryEstimatingtheMaximumSafeStartingDoseinInitialClinicalTrialsforTherapeuticsinAdultHealthyVolunteers

U.S.DepartmentofHealthandHumanServicesFoodandDrugAdministrationCenterforDrugEvaluationandResearch(CDER)July2005PharmacologyandToxicologyI期研究起始剂量的确定23动物品种小鼠b大鼠b比格犬b成人b标准体重/kg0.020.1510.060.0表面积/m20.00660.0250.51.62体重系数0.08980.08860.10770.1057系数S362037小鼠a1.000.5000.1500.081大鼠a2.001.000.3000.162比格犬a6.673.331.000.541成人a12.336.171.851.00例：已知150g（标准体重）大鼠用5mg.kg-1，求成人（标准体重）的用药剂量：查表，大鼠a行，成人b列的Rab=0.162，故成人的剂量为：Db=Da.Rab=5*0.162=0.81mg.kg-1。Db=Da.Rab（Da和Db是标准体重剂量，mg.kg-1,Rab是换算系数）举例：I期研究的起始剂量确定引自：24举例：抗肿瘤药物的起始剂量确定 多数抗肿瘤药物的治疗指数很窄，较高的起始剂量可能导致出现严重毒性，甚至患者死亡，从而使得原本具有很好潜力的有效药物不能得以继续研发。另一方面，如果选择过低的起始剂量，那么就有可能使得试验周期延长，造成资源浪费，而且从伦理学角度考虑，不应使过多患者暴露在无效剂量下。因此，起始剂量的选择应当综合非临床药效、毒理和药代动力学/毒代动力学的研究结果综合考虑。抗肿瘤药物临床试验技术指导原则（第二稿）二〇〇七年三月尚未颁布25举例：抗肿瘤药物的起始剂量确定对于细胞毒类药物，I期临床试验的起始剂量计算原则上相当于非临床试验中啮齿类动物MTD剂量的1/10，或非啮齿类动物MTD剂量的1/6，单位用mg/m2表示，同时还需考察MTD剂量在其他种属动物的毒性反应及可逆性。具体可参考《细胞毒类抗肿瘤药非临床研究指导原则》。抗肿瘤药物临床试验技术指导原则（第二稿）二〇〇七年三月尚未颁布26举例：抗肿瘤药物的起始剂量确定对于一些非细胞毒类抗肿瘤药，由于其毒性相对较小，I期临床试验的起始剂量计算可采用非临床试验中非啮齿类动物NOAEL（未观察到不良反应的剂量）的1/5，或者更高。若为国外已进行临床试验的新化合物，已有可靠的可借鉴临床试验资料，参照国外临床研究数据设计国内临床试验的起始剂量也是可以接受的。此时应当考虑不同人种间的差异可能带来的影响。抗肿瘤药物临床试验技术指导原则（第二稿）二〇〇七年三月尚未颁布27举例：抗肿瘤药的剂量递增耐受性试验：剂量间隔可先大后小举例：改良Fibonacci固定百分数递增法，即确定初试剂量后，第二剂量应比第一剂量多一倍；第三剂量比第二剂量多67%；第四剂量比第三剂量多50%；第五剂量比第四剂量多40%；以后的各级均应比上一级多33%。对于细胞毒药物，剂量逐渐递增到MTD就可停止爬坡。抗肿瘤药物临床试验技术指导原则（第二稿）二〇〇七年三月尚未颁布28举例：抗肿瘤药的剂量递增 有些非细胞毒类药物的毒性很小，可能不能观察到明显的MTD。但即使药物活性的靶点已经饱和或在没有显著毒性的时候就观察到了明显疗效，也仍然建议研究更高的剂量，以便更好的明确化合物的安全性。如果剂量递增到观察到疗效后，继续增加剂量并没有看到疗效的增加，而毒性增加明显，则应选择较低的剂量进行下一步的研究。抗肿瘤药物临床试验技术指导原则（第二稿）二〇〇七年三月尚未颁布29I期研究方案的设计问题如何确定最大耐受剂量？ 遇到不良事件是否立刻停止试验？ 已达到方案预先设计的最大耐受剂量是否停止试验？毒性分级表（轻、中、重、危及生命）常见的问题是：剂量间隔过大导致安全性问题或I期试验未达到最大耐受剂量，限制了II期临床试验的剂量范围，未能达到有效剂量。推荐使用毒性分级表30GuidanceforIndustryToxicityGradingScaleforHealthyAdultandAdolescentVolunteersEnrolledinPreventiveVaccineClinicalTrialsU.S.DepartmentofHealthandHumanServicesFoodandDrugAdministrationCenterforBiologicsEvaluationandResearchApril200531

Mild(Grade1)Moderate

(Grade2)Severe(Grade3)PotentiallyLife

Threatening

(Grade4)ALP1.1-2.0xULN2.1-3.0xULN3.0-10xULN>10xULNALT,AST1.1-2.5xULN2.6-5.0xULN5.1-10xULN>10xULNBilirubin*1.1-1.25xULN1.26-1.5xULN1.51-1.75xULN>1.75xULN*whenaccompaniedbyanyincreaseinLiverFunctionTest举例：FDA毒性分级表32举例：抗肿瘤药的毒性反应观察和评价 不良反应性质和严重程度的评价标准遵照国际上通用的药物毒性反应标准（美国国立癌症研究所[NCI]的常见毒性反应标准（CommonToxicityCriteria，CTC）进行。抗肿瘤药物临床试验技术指导原则（第二稿）二〇〇七年三月尚未颁布33举例：抗肿瘤药的剂量递增 为避免更多受试者使用无效药物，在每一剂量水平应选用尽量少的可达到评价要求的患者，一般至少有3名或3名以上可评价的受试者，但若某一剂量并无毒性或很小毒性反应，少于3名受试者也是可接受的。若出现明显毒性，应考虑增加受试者例数。如某一剂量组有1例产生3度以上不良反应，则该剂量水平应继续增加3例受试者，如不再出现，可进入下一剂量组，如仍出现，则停止剂量爬坡。只有当特定剂量水平获得足够评价资料后方可进入下一个剂量水平。抗肿瘤药物临床试验技术指导原则（第二稿）二〇〇七年三月尚未颁布34举例：抗高血压药的耐受性研究 应该进行单次和多次给药的人体耐受性研究，研究中可以同时观察试验药物的降压效应、主要不良反应的类型和程度等，试验中需要制定明确的终止标准。抗高血压药物临床试验技术指导原则（第二稿）二〇〇七年三月尚未颁布35I期临床试验中耐受性试验与

药代动力学的关系单独的耐受性试验与耐受性试验结合的药代试验Intensive药代试验36SFDA指导原则：临床药代动力学试验健康受试者的药代动力学单次给药（线性药代动力学研究）多次给药（稳态药代动力学研究）食物的影响药物–药物相互作用代谢产物的PK37SFDA指导原则：临床药代动力学试验特殊人群的药代动力学肝功不全肾功不全老年人儿童其他：患者及不同种族38举例：抗高血压药的药代动力学研究 “应该进行详细的人体药代研究，抗高血压药物常用于老年人，因此要对老年人进行特殊研究，对于不同程度的肝肾功能不全患者也应进行特殊研究。高血压药物常与其他药物合并使用，应该进行相关药物的药代相互作用研究。同时进行药代/药效研究，可以提供额外的信息。”抗高血压药物临床试验技术指导原则（第二稿）二〇〇七年三月尚未颁布39单剂给药（线性）药代动力学研究 开放、随机、交叉、单剂、多周期试验设计 双盲、随机、交叉、单剂、多周期试验设计 开放、随机、平行、单剂、单周期试验设计 双盲、随机、平行、单剂、单周期试验设计药代动力学临床试验的设计40多剂给药（稳态）药代动力学研究 开放、随机、平行、多剂给药试验设计 双盲、随机、平行、多剂给药试验设计药代动力学临床试验的设计41药代动力学临床试验的设计食物对药代动力学的影响 开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计 开放、随机、平行、单剂、两阶段试验设计42药代动力学临床试验的设计特殊人群的药代动力学研究：设计试验时有特殊考虑 肝功能不全患者的药代动力学 肾功能不全患者的药代动力学 老年受试者的药代动力学 儿童受试者的药代动力学43受试者的数目 SFDA指导原则：至少8例

一般不需要根据统计学的把握度进行计算药代动力学临床试验的设计44受试者的性别SFDA指导原则：男女各半（在使用盲法时可能出现数目不等的情况）药代动力学临床试验的设计45受试者的入选剔除标准 根据SFDA指导原则

因试验方案而异药代动力学临床试验的设计46取血点的设计（生物等效性试验的要求与此一致） SFDA指导原则：至少9个点

避免第1个取血点是Cmax 在消除相应至少有3个取血点 取血至3-5个消除相半衰期或血药浓度降至 Cmax的1/10-1/20。药代动力学临床试验的设计47药时曲线与采样时间的关系Conc.Cmaxtmax标准曲线下限浓度太高Time开始采样时间太晚标准曲线上限Cmin<1/10~1/20AUC0-tAUC0-∞≥80%结束采样时间太早开始采样时间合适48I期研究方案的设计问题单剂药代动力学研究的目的线性药代动力学的判断方法为什么要设置至少3个剂量组相关分析法等效性分析法Power模型49药代动力学临床试验实例1 Singledose:25,50,100mg threewaycross-overstudySNF的单次给药药代动力学研究50StudyDesign25mg50mg100mg50mg100mg25mg100mg25mg50mg

Oneachdosingday,7mlofbloodfromtheveinofforearmweretobetakenpre-doseand0.25,0.5,1,1.5,2,3,4,6,8,10,12,16,24hourspost-dose.Day8Day15Day1Group1Group3Group251Concentration-timecurveofSNF010020030040050060070080090004812162024Time(hr)ng/ml25mg50mg100mg52LatinSquare设计存在：ABC,BCA,CAB缺少：CBA,ACB,BAC试验设计不是很均衡。53双拉丁方设计仍然12位受试者。分为6组，每组2人。试验设计更加均衡。有利于减少给药顺序和试验周期的影响。54Williams设计组号1234AABCDBDABCCBCDADCDAB55将试验中测得的各受试动物的血药浓度-时间的数据分别进行药代动力学参数的估算，求得新药的主要药代动力学参数，其中口服给药包括：Ka（吸收速率常数）、Tmax（峰时间）、Cmax（峰浓度）、AUC（血药浓度-时间曲线下面积）、Vd（表观分布容积）、Kel（消除速率常数）、t1/2（消除半衰期）、CL（清除率）等。静脉注射包括：t1/2(a)、t1/2(b)、K12、K21、K10、Vd、CL(T)、AUC等。药代动力学参数的估算 56

可用模型法求算，也可按非房室模型分析。如用电子计算机程序处理数据应指明所用程序的名称和版本。药代动力学参数的估算 571. 以每个动物的参数为基础，通过给药剂量与各个动物的AUC和Cmax的相关分析，得到直线回归方程的相关系数，再对相关系数进行t检验或r检验。检验结果为统计学显著相关时，认为在被检验的剂量范围内药物的机体暴露与剂量的增加成比例。线性范围的评价方法58线性范围的评价方法59线性范围的评价方法602. 采用生物等效分析的方法将不同剂量组的、归一化的、经对数转换的Cmax和AUC与其中一个剂量组的相应参数进行比较，计算其比值(F)的90％置信区间，以该区间在0.7-1.43(Cmax)和0.8-1.25(AUC)之间为等效，并且判断Cmax和AUC的增加与剂量的增加成比例。如F值的90％置信区间在0.7-1.43(Cmax)和0.8-1.25(AUC0-∞)之外则判断Cmax和AUC的增加与剂量的增加不成比例。线性范围的评价方法61

AUC0-∞CmaxMean*90%CI+Mean*90%CI+10mg:5mg1.101.02-1.191.080.92-1.2515mg:5mg1.131.04-1.210.930.76-1.09CVw(%)#10.2419.42*=geometricmean+=Lowerlimit-Upperlimit#=within-subjectcoefficientsofvariation=SQRT(exp(MSE)-1)x100,whereMSEistheresidualerrorfromtheANOVA线性范围的评价方法623. 采用Power模型（Gough等1995年提出）分析PK参数（如Cmax和AUC0-t）与剂量之间的相关关系。其定义为：

Ln(PK)=Ln()+*Ln(Dose)+error.这里假设PK参数和剂量水平的关系为：PK=*Dose^()线性范围的评价方法63 参数被称为比例常数（proportionalityconstant），它和剂量水平与PK参数水平之比相关。参数被称为模型的形状参数（shapeparameter），因为它定义了剂量与PK参数的相关关系曲线的形状。应注意的是，PK参数的剂量比例只依赖于参数值。如果参数值接近于1，则剂量比例能够确立。相反，如果参数值接近于0，则PK参数与剂量相互独立，不存在比例关系。线性范围的评价方法64PK=*Dose^()=0=1=2DosePK线性范围的评价方法65

在实际应用中，将不同剂量组的、归一化的、经对数转换的Cmax和AUC进行方差分析。使用SPSS软件时，将经对数转换的药代参数作为因变量，受试者为随机因子、周期为固定因子，经对数转换的剂量（lnDose）为协方差变量，选择GLM单因素方差分析（GeneralLinearModel_Univarite）。显著性水平设为0.1。运算之后程序可以给出lnDose的系数，即形状参数。程序亦可以给出其90%的置信区间，如在0.8-1.25的范围至内，可认为剂量比例能够确立。

线性范围的评价方法66线性范围的评价方法67CssmaxCssminCavTimeConc.多剂药代动力学研究68给药间隔等于T1/2首次剂量是维持剂量的1-3倍69100mg,multiple-dosestudySNF的多次给药药代动力学研究70StudyDesignn=11DAY1 2 3 4 5 6 7Dose100mgPKTrough&peakconcentrationOnday1andday7,7mlofbloodfromtheveinofforearmweretobetakenpre-doseand0.25,0.5,1,1.5,2,3,4,6,8,10,12,16,24hourspost-dose.71Concentration-timecurveofSNF0200400600800100004812162024Time(hr)ng/mLDay1Day772StudyDesign:SubjectsreceiveddrugX1mgevery6hoursat08:00,14:00,20:00and02:00for48hours(Days2and3).29bloodPKsamplesforeachsubjectweretakenwithin24hoursafter8amdosingonday3.DrugX多次给药药代动力学研究73Concentration-timecurveofX74SFDA指导原则：临床药代动力学试验进行PK/PDLink研究的先决条件 根据新药本身考虑是否有必要 是否有合适的PD评价指标 特殊的软件药代/药效动力学链式研究75药物浓度时曲线‘机体对药物的作用给药xPK/PD建模

链式模型

浓度-效应给药x药效时间曲线药物对机体的作用药代/药效动力学链式研究76链式模型-链式模型的定义链接PK模型到PD模型链接浓度到效应-很多不同的链式模型，但可归为：浓度和效应的直接链接，直接链式模型间接链式模型，时间延迟药代/药效动力学链式研究77直接链式模型定义药时曲线伴随药效时间曲线在Cmax处观察到Emax

(最大效应)药物浓度下降的同时效应强度下降药代/药效动力学链式研究78Emax

模型假设在血浆浓度和效应可直接链接直接意味着浓度CA

立即给出效应EA

：无时间延迟(相似的tmax),因此血浆浓度Cp反映了作用部位的浓度定义

Emax

为最大效应(依赖于系统的效应)

EC50

:给出50%Emax

时的血浆药物浓度Emax=efficacy,maxresponseEmax/2EC50

=potency药代/药效动力学链式研究79由Emax模型引申出的效应模型-最常见的引申模型Emax达到100%的Emax模型线性模型Sigmoidal模型或sigmoidalEmax或HILL模型理论上,g是一个整数如果C=C50,不论g为何，E=Emax/2当g=1时，双曲线是特殊的sigmoidal模型如果g>1,关系是先凹(C<C50),后凸(C>C50)，总体上是S形曲线关系(在线性坐标时)。0.00.20.40.60.81.0012345CONCENTRATION(MULTIPLESOFC50)EFFECT(FRACTIONSOFEmax)g=0.5g=5g=2g=1药代/药效动力学链式研究80

间接链式模型定义药时曲线不伴随药效时间曲线在Cmax之后观察到Emax

(最大效应)药物浓度下降快于效应强度下降药代/药效动力学链式研究81定义药时曲线不伴随药效时间曲线在Cmax之后观察到Emax

(最大效应)药物浓度下降快于效应强度下降滞后环典型的间接模型药代/药效动力学链式研究间接链式模型82间接链式模型

效应隔室方法 MadepopularbySHEINER(1979).1. 在血浆浓度Cp和效应部位之间引入一级吸收动力学，k1e和ke0是微小的常数2.

估计参数使Ce与效应同步3. 给出Ce的直接浓度－效应关系PKmodelforCpk1eEffectsiteCeke083-

假设在血浆浓度和效应之间间接链接-

间接链接意味着CA给出效应EA

:存在一个时间的延迟因此血浆浓度PlasmaCp不能反映作用部位的浓度定义Emax:为最大效应EC50:给出50%Emax时的受体部位药物浓度Ke0:

在血浆和受体之间的平衡常数间接链式模型

效应隔室方法84定义效应部位的浓度(Ce)的确伴随效应时间曲线变化

在Cmax出现时观察到Emax

(最大效应)在Ce与效应之间存在直接关系Ke0:

在Cp

与效应之间校正时间延迟CpCe在Ce与效应之间存在直接关系间接链式模型

效应隔室方法85研究药物S1:

在口服和静脉给药后建立S1的PK/PD

模型举例1:S186

研究静脉和口服给药后S1的PK/PD特征。研究目的49/102举例1:S187 PD参数或生物标志物的选择BiomarkerXBiomarkerX

随给药浓度的升高而降低举例1:S188研究方法药代动力学PK采样时间=PD测量时间:PK/PD建模药效动力学:已知作用机制为直接关系（临床终点）IV和PO数据共同建模比较两种给药途径的PD参数举例1:S189PK/PD建模 PK/PD模型:与受体的直接关系

抑制性sigmoidalEmax

模型:

随血浆浓度(Cp)变化与基线值相比的降低举例1:S1E0:BiomarkerX基线值，Imax:给药后与基线相比最大抑制百分比，IC50:达到最大抑制效应时的浓度，:Sigmoidicity因子，Cp:血浆药物浓度90在静脉和口服给药后，在BiomarkerX

和

S1血浆浓度之间PK/PD关系举例1:S1研究方法91结果:

IV/PO的比较举例1:S1050100150200250110100100010000100000S1(ng/ml)VEB(Beats/min)ObserveddataafterPOadmPKPDmodelafterPOadmObserveddataafterIVadmPKPDmodelafterIVadm92结论-S1的浓度与BiomarkerX直接相关确认了

S1的药效作用-最大效应约为90%几乎恢复正常:疗效好-在静脉给药和口服给药之间，EC50不同存在一个或几个活性代谢产物的征兆，且浓度在口服给药之后>>静脉给药之后典型地由口服给药后的首过效应代谢所致BiomarkerX举例1:S193CmaxTmax半衰期线性药代剂量范围蓄积比PK/PD&PopPK与II期给药方案关系密切的药代参数94结果的分析是许多研究报告中缺乏的，研究者应该对研究结果逐一进行分析。例如： 可耐受剂量范围与有效浓度的关系 Cmax、Cav与有效浓度的关系 Tmax与起效时间的关系 T1/2、AUC与给药频率的关系 性别、特殊人群、药物-药物相互作用等因素与剂量 调整的关系I期研究数据如何支持后续研究ICHE395I期研究质量对后续研究的影响 安全性数据的收集与评价：是否继续开发 PK数据的准确性：给药方案是否正确 产品说明书的内容96

I期临床研究的目的：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。是在人体上进行新药研究的起始期，为制定给药方案提供依据。I期临床研究可为后续研究提供以下数据（可覆盖将来药品说明书的大部分内容）：人体最大耐受剂量（MTD）---耐受性试验线性药代动力学范围（Cmax、AUC、Tmax、t1/2）---单剂PK研 究稳态参数（蓄积比与波动系数）---多剂PK研究有效剂量范围---PK/PDLink服法---进食对口服吸收的影响、半衰期对给药次数的影响剂量调整---特殊人群用药指导、药物-药物相互作用、代谢产物PK不良事件I期研究的目的与作用★说明书★97I期临床药代动力学研究方案实施I期临床研究室组织结构硬件设施质量控制人员培训98I期临床试验研究室的组织结构与管理以北京协和医院I期临床研究室为例99SOP和质量保障第一章:I期临床研究室的SOP第二章:质量保障体系的SOP第三章:生物分析实验室的SOP第四章:临床试验过程的SOP第五章:实验室安全性检查的SOPSOP总数：157个各种工作表单：196个Updated:Oct24,2008100I期试验三大关注重点

药品管理/样品管理/急救技术支撑临床试验药品及各类标准品均有专人专柜管理，严格执行SOP临床试验生物标本严格按照方案和SOP采集、转运、保管凡涉及试验药品/生物标本摆放、储存的地方均有24小时全天候环境参数（温度/湿度）测定，人工记录和计算机自动记录对此提供双重保障与急诊科长期合作，急诊科医师定期为I期病房医护人员培训急救技术，所有I期试验急诊大夫均在试验现场随时提供急救技术支撑101I期临床研究室使用的软件样本量估计软件(NQUERYADVISOR7.0)药代分析软件(WinNonlinEnterpriseversion)统计软件(SAS)I期病房信息管理：Promasys实验室信息管理：WatsonLIMS102国内、国际认证在临床药理专业中我室的生物分析实验室于2005年在国内率先获得国际质量体系ISO/IEC17025认证获得国家认证认可委员会的计量认证103人员培训情况自2005年以来每人每年均有年度培训计划科室负责提供各种内部和外部的GCP/SOP等质量培训及试验技术培训，由质量保障组监督执行仅2007年一年我室就先后组织了18次质量培训，38次技术培训，总计56次培训。每次培训均有包括培训时间、地点、内容、培训者、参加者等信息的书面记录104包括48台床边监护仪在内的各类临床设 备168台套 EDC系统1套 扩音系统1套 环境温度湿度监控系统1套I期临床试验病房的仪器设备105 包括4台LC-MS/MS在内的各类分析设备39 台套 实验室信息管理系统1套（WatsonLIMS） 实验室温度湿度监控系统1套生物分析实验室的仪器设备106总结报告撰写SFDA指导原则ICH指导原则107SFDA指导原则：1.5.4讨论和结论对临床研究的有效性和安全性结果进行总结，讨论并权衡受试药的利益和风险。不要简单地重复结果，也不要引出新的结果。结论应清晰明确，对其意义和可能的问题应结合文献加以评述，阐明对个体患者或针对人群治疗时所获的利益和需注意的问题以及今后进一步研究的意义。化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则二○○五年三月已颁布108ICHE3

STRUCTUREANDCONTENTOFCLINICALSTUDYREPORTS

13.DISCUSSIONANDOVERALLCONCLUSIONS

“Thediscussionandconclusionsshouldclearlyidentifyanyneworunexpectedfindings,commentontheirsignificanceanddiscussanypotentialproblemssuchasinconsistenciesbetweenrelatedmeasures.Theclinicalrelevanceandimportanceoftheresultsshouldalsobediscussedinthelightofotherexistingdata.Anyspecificbenefitsorspecialprecautionsrequiredforindividualsubjectsorat-riskgroupsandanyimplicationsfortheconductoffuturestudiesshouldbeidentified.Alternatively,suchdiscussionsmaybereservedforsummariesofsafetyandefficacyreferringtotheentiredossier(integratedsummaries).”109感谢您的参与，欢迎提问!110强化节能减排实现绿色发展内容览要节能减排，世界正在行动为什么要节能减排什么是节能减排节能减排，我们正在行动0502010403目录CONTENTS一、什么是节能减排

在《中华人民共和国节约能源法》中定义的节能减排，是指加强用能管理，采取技术上可行、经济上合理以及环境和社会可以承受的措施，从能源生产到消费的各个环节，降低消耗、减少损失和污染物排放、制止浪费，有效、合理地利用能源。从具体意义上说，节能，就是降低各种类型的能源品消耗；减排，就是减少各种污染物和温室气体的排放，以最大限度地避免污染我们赖以生存的环境。二、为什么要节能减排1、节能减排是缓解能源危机的有效手段

当下，能源危机迫在眉睫，国外有关机构的统计结果显示：2010年中国的能源消耗超过美国，成为全球第一。2011年2月底，中国能源研究会公布最新统计数据显示，2010年我国一次能源消费量为32.5亿吨标准煤，同比增长6%，超过美国成为全球第一能源消费大国。统计数据称，2010年中国一次能源消费量为24.32亿吨油当量，同比增长11.2%，占世界能源消费总量的20.3%。美国一次能源消费量为22.86亿吨油当量，同比增长3.7%，占世界能源消费总量的19.0%。

根据全球已探明传统能源储量测算，按照当前能源消耗增长速度，传统的石化燃料（煤、石油、天然气）已经不够人类再使用一百年。目前新能源的开发利用方兴未艾，2010年全球有23%的能源需求来自再生能源，其中13%为传统的生物能，多半用于热能（例如烧柴），5.2%是来自水力，来自新的可再生能源（小于20MW的水力，现代的生物质能，风能，太阳，地热等）则只有4.7%。在再生能源发电方面，全球来自水力的占16%，来自新的再生能源者占5%。如果我们不对现有能源和资源节约使用，按照目前情况持续下去，有可能百年之后，人类将会部分进入一个“新石器时代”。2节能减排是保护自然生态环境的强力武器

这就是我们美丽的太阳系概念图从太空中拍摄到的蔚蓝色的精灵——地球如诗如画的乡间美景，逸趣横生的劳动生活！

这几乎就是我们每个人为之向往的家园！

然而我们目前不得不面对的却是自然生态环境的日益恶化！

“温室气体大量排放，发生温室效应，造成全球变暖，这已是不争的事实！”目前，在各种温室气体中，二氧化碳对温室效应的影响约占50%，而大气中的二氧化碳有70%是燃烧石化燃料排放的。我们可以了解到冰川融化、海平面上升、干旱蔓延、农作物生产力下降、动植物行为发生变异等气候变化带来的影响。我国最近两年干旱频发，有相当部分原因是受到全球气候变化问题的影响，而这也是我们目前面临的最复杂、最严峻的挑战之一。长江江西九江段裸露出来的江滩湘江长沙橘子洲以西河床（2009年）江西赣江南昌段裸露的桥墩（2009年）温室效应导致气候变化，打破降雨平衡，旱涝频发洪水泛滥——当大自然露出锋利的爪牙，

我们才发现自己原来是如此脆弱，不堪一击！温室效应导致冰川融化

北极熊等极地生命形态遭遇严重的生存危机受世界气候变化影响，曼谷遭遇洪水

温室效应导致的冰川融化还将造成海平面升高的后果，它将直接威胁到沿海国家以及30多个海岛国家的生存和发展。美国环保专家的预测更令人担忧，再过50年～70年，巴基斯坦国土的1/5、尼罗河三角洲的1/3以及印度洋上的整个马尔代夫共和国，都将因海平面升高而被淹没；东京、曼谷、上海、威尼斯、彼得堡和阿姆斯特丹等许多沿海城市也将完全或局部被淹没。

目前，在温室气体排放方面，我们国家正保持领先优势并有继续将其扩大的趋势！！！

马尔代夫倒计时：预计将于90年内被海水淹没。原因：全球变暖导致海平面上升.

马尔代夫是一个群岛国家，80%是珊瑚礁岛，全国最高的两座岛屿距离海平面只有2.4米。因此，它也是受到全球变暖影响最严重的国家.在过去一个世纪里，该国家海平面上升了约20厘米，根据联合国政府间气候变化问题研究小组的报告，2100年全球海平面有可能升高0.18米至0.59米。届时，马尔代夫将面临灭顶之灾。太平洋上的一颗美丽的翡翠——马尔代夫澄澈的碧蓝海水上徜徉着白云——这就是人间天堂婆娑的椰树，洁白的沙滩，舒适的躺椅

图瓦卢倒计时：预计将于未来50至100年消失。原因：气候变暖导致海平面上升.

这个由9座环形珊瑚岛群组成、平均海拔1.5米的小国家每逢二三月大潮期间，就会有30%的国土被海水淹没。近20年来，这些由珊瑚礁形成的海岛已被海水侵蚀得千疮百孔，土壤加速盐碱化，粮食和蔬菜已很难正常生长。事实上，图瓦卢人从2001年就已开始陆陆续续地告别自己的国家，迁往美国、新西兰等国。澳大利亚大堡礁倒计时：20年消失原因：全球变暖和人为破坏大堡礁1981年被列入自然类世界遗产，支撑着规模巨大的旅游业。然而，自上世纪80年代以来，由于全球变暖导致海洋酸性增加以及人为破坏，珊瑚渐渐在人们的视线中消失。海洋学家查利·沃隆今年7月公布的一份报告指出，全球气候变暖将在短短20年时间内让大堡礁荡然无存。

美丽的澳大利亚大堡礁大堡礁色彩缤纷的美丽珊瑚礁和鱼群大堡礁的明星——与海葵共生的小丑鱼

南北极倒计时：50年消失原因：全球变暖导致冰帽融化温室效应造成全球气温升高已经使得两极冰帽开始融化，冰帽融化不仅直接冲击当地的生态环境，使现存的南北极生物面临灭绝，南北极也渐渐消亡。全球海平面上升，许多低洼地区的国家甚至会因此而被淹没。以上几个现实中正在慢慢被证实的例子，已经为我们敲响了最刺耳的警钟，如果我们再不及时采取强有力的措施，那么，后果将不堪设想。我们，需要尽可能为子孙后代留下一个相对较好的生存环境，这是我们每个人义不容辞的责任！【开普勒-22b】科学家用开普勒望远镜发现首颗适合居住星球美国航空航天局（NASA）12月5日宣布，该局通过开普勒太空望远镜项目证实了太阳系外第一颗类似地球的、可适合居住的行星。报道称，NASA表示，科学家们利用开普勒太空望远镜在距地球约600光年的一个恒星系统中新发现了一颗宜居行星。该行星被命名为“开普勒-22b”，半径约为地球半径的2.4倍，这是目前被证实的最接近地球形态的行星。目前，该行星的主要成分尚不清楚，绕恒星运行的周期约为290个地球日。这颗行星围绕运转的母恒星比太阳略小、略冷，但和太阳一样属于比较稳定、寿命比较长的恒星。因此，这也是首次在与太阳系类似的恒星系统中发现宜居行星。最新发现的行星“不冷不热”，温度大约为22.2℃，正好适合人类居住。此外，这颗行星上还可能有液态水，而液态水被科学家视为生命存在的关键指标。据悉，相关研究成果将发表在美国《天体物理学》杂志上。各种水体污染继续加剧，“清流”变“浊流”超标排放造成河流的污染，导致大量鱼类死去，仍存活的鱼类体内也富集了数量不一的各类有害物质酸性气体超标排放导致酸雨形成酸雨频降导致严重污染

以下是全国酸雨分布示意图我国三大酸雨区包括(我国酸雨主要是：硫酸型）1.西南酸雨区：是仅次于华中酸雨区的降水污染严重区域。2.华中酸雨区：目前它已成为全国酸雨污染范围最大，中心强度最高的酸雨污染区。3.华东沿海酸雨区：它的污染强度低于华中、西南酸雨区。我国酸雨主要分布地区是长江以南的四川盆地、贵州、湖南、湖北、江西，以及沿海的福建、广东等省。在华北，很少观测到酸雨沉降，其原因可能是北方的降水量少，空气湿度低，土壤酸度低。然而值得注意的是北方如侯马、京津、丹东、图们等地区现在也出现了酸性降水。酸雨危害是多方面的，包括对人体健康、生态系统和建筑设施都有直接和潜在的危害。酸雨还可使农作物大幅度减产，特别是小麦，在酸雨影响下，可减产13%至34%。大豆、蔬菜也容易受酸雨危害，导致蛋白质含量和产量下降。酸雨对森林和其他植物危害也较大，常使森林和其他植物叶子枯黄、病虫害加重，最终造成大面积死亡。空气中的二氧化硫先与空气中的氧气反应生成三氧化硫，再与氢离子结合生成浓硫酸，浓硫酸再与水反应生成酸雨。酸雨具有腐蚀性，人体遇到酸雨很容易得皮肤癌。被酸雨毁坏的丛林，其危害超乎想象受到酸雨腐蚀影响的乐山大佛

长明灯、长流水等现象屡见不鲜，这些琐碎的细节造成了当今社会能源、资源的大量浪费。3节能减排是改善日常能源和各种资源浪费严重的有力措施长流水现象随处可见

在此，我想向各位在此通报我们各类资源占有率：我国水资源总量占世界水资源总量的7%，居第6位。但人均占有量仅有2400m3，为世界人均水量的1/4，居世界第119位，是全球13个贫水国之一;我国森林面积为15894．1万公顷，全国森林覆盖率达到16．55％，居世界首位，但人均森林蓄积量只有世界人均蓄积量的1／8;当前，我国天然气产量仅居世界第19位，占世界总产量的1%，消费量排名在世界第20位以后；消费量是世界总量的0.9%。节能减排对大至国家、小至个人都是很有意义的一件事情！

首先，国家在节能减排政策方面不断出台各种强制性政策，不断提高对各类企业节能减排组织机构与能力建设的要求；其次，中央和地方政府大幅度增加节能减排方面的财政预算,在税收、价格等方面有各种激励机制，激发企业节能减排的热情；再次，自主节能减排可以企业降低生产经营成本，具有非常直观的经济效益；最后，节能减排是衡量一个企业是不是一个有强烈社会责任意识的优秀企业的重要标准（即你所在的企业是否受人尊重）。4节能减排与企业的发展休戚相关

总之，种种事实向我们说明了节能减排工作的必要性和迫切性！！！而节能减排目标的实现，也涉及生产、生活、建设、流通和消费等各个环节，关系各行各业、社会各界和我们自己的切身利益，所以，在公在私，我们都要充分调动各方面参与这项工作的积极性，全社会动员，全民参与，实施节水、节油、节煤、节电、节地等等，使节能减排成为每个企业、每个社区、每个单位、每个学校、每个家庭、每个社会成员的自觉行动，这是非常必要的。三节能减排世界正在行动世界各国和各相关组织机构的行动计划1、各国从政策律例上为节能减排加大支持力度，很多国家都把节能减排纳入企业管理的一个强力约束指标。2、全球相关组织发起积极行动“地球1小时”是世界自然基金会向全球发出的一项倡议，呼吁个人、社区、企业和政府在每年3月份的最后一个星期六熄灯1小时，以此来激发人们对保护地球的责任感，以及对气候变化等环境问题的思考，表明对全球共同抵御气候变暖行动的支持。参加活动的法国巴黎艾菲尔铁塔灯光对比的图景英国积极响应“地球一小时”熄灯活动，图为伦敦的大本钟灯光明灭对照四节能减排我们正在行动1

.节能减排，国家在行动

在政策方面，国家财政十大措施支持新能源与节能减排：一是大力支持风电规模化发展，建立比较完善的风电产业体系；二是实施“金太阳”工程，加快启动国内光伏发电市场；三是开展节能与新能源汽车示范推广试点，鼓励北京、上海等13个城市在公交、出租等领域推广使用；四是加快实施十大重点节能工程，鼓励合同能源管理发展；五是加快淘汰落后产能，对经济欠发达地区淘汰电力、钢铁等13个行业落后产能给予奖励；

六是支持城镇污水管网建设，推进污水处理产业化发展；七是支持生态环境保护和污染治理，加大重点流域水污染治理，促进企业加强污染治理，加强农村环境保护，探索跨流域生态环境补偿机制；八是实施“节能产品惠民工程”，扩大节能环保产品使用和消费；九是支持发展循环经济，全面推行清洁生产；十是支持节能减排能力建设，建立完善能效标识制度，节能统计、报告和审计制度，加强环境监管能力建设。

出台十二五节能减排规划，作为十二五发展重要考核指标之一，计划在“十二五”期间，全国31个省市自治区被分为5类地区，每类地区确定一个节能指标，其单位GDP能耗降低率分为10%—18%。“十二五”期间和今年我国工业节能减排四大约束性指标：单位工业增加值能耗、二氧化碳排放量和用水量分别要比“十一五”末降低18%、18%以上和30%，工业固体废物综合利用率要提高到72%左右；今年这四项指标同比要分别降低4%、4%以上和7%左右以及提高2.2个百分点。十二五期间，SO2、COD排放总量要比“十一五”末分别减少10%和5%。

我国在节能减排各项相关体系构建上日益严密，约束力和影响力日益凸显！--节约型的生产体系、消费体系建设加快；--政策保障体系“三管齐下”，形成比较完善的节能政策保障体系（法律、行政、经济）；--技术支撑体系：节能技术创新的能力不断提高，节能产品层出不穷，节能成为一些企业“创品牌”的亮点；--监督管理体系：管理节能的部门和机构不断增多、级别不断提高，队伍不断壮大，能力不断提高：（首长负责、中央和地方成立新机构、新鲜血液）

为此，我国还专门制定并推广十大重点节能工程，它包括：节约和替代石油、燃煤工业锅炉（窑炉）改造、区域热电联产、余热余压利用、电机系统节能、能量系统优化、建筑节能、绿色照明、政府机构节能以及节能监测和技术服务体系建设工程。综上所述，我们可以看到国家在节能减排方面的决心和投入是多么的坚决，这一点是非常可喜的！2节能减排，我们自己在行动从之前的实例表明，节能减排与国家、企业息息相关，同时与我们自身也是密不可分的。因为我们每个人都是节能减排这项很有意义的工作执行者，只有当我们每个人都具备强烈的节能减排意识和责任心的时候，节能减排这项工作的开展才算是有了最广泛、最强大的基础和平台，才会达到或者超出预期的效果。事实上，节能减排对我们的工作现实生活也有非常重要的作用——一方面能提高我们的工作质量和个人素养，另一方面还可以节约生活成本，畅享低碳生活！

通过对之前几个节能减排项目的介绍，我们可以看到，节能减排其实并不神秘，很多可以实施的项目就在我们身边以各种形式存在着，它可以是对原有放空蒸汽的回收利用，可以是对冷凝液四处横流浪费现象的有效解决，可以是工艺操作法方面的改进，可以是对设备自身问题的优化解决，等等。然而我们要认识到，尽管我们身边存在不少需要优化改进的问题，但是能否发现并解决这些问题则取决于我们自身的技术水平、工作思路和责任心是否到位，而这三个方面是直接2.1树立和增强节能减排意识有利于我们提高自身的工作质量、个人素养以及未来的发展

决定我们的工作质量和个人综合素养的高低的重要因素，并会最终影响到个人未来的发展。换句话说，节能减排工作开展质量的高低，可以在某种程度上直接反映个人工作能力的高下！从现在起，如果你是班长或巡检员，那么，请你保持细致敏感、善于发现问题的心态，把自己责任范围内的所有工艺问题汇总起来，与技术员和厂领导一起去讨论、解决，然后你就会发现这非常有利于你的技术水平和综合素质的全面提高，如果你又一颗强烈的进取心，那么还有什么理由不用心去做好节能减排工作呢？2.2节能减排可以节约生活成本，畅享低碳生活

我们通过以下方面可以培养良好的节能习惯：1、合理使用空调如果每台空调在国家提倡的26℃基础上调高1℃,每年可节电22度,相应减排二氧化碳21千克.如果对全国1.5亿台空调都采取这一措施,那么每年可节电约33亿度,减排二氧化碳317万吨.如果全国每年10%的空调更新为节能空调,那么可节电约3.6亿度,减排二氧化碳35万吨.2、节能装修如果全国每年2000万户左右的家庭装修能做到减少1千克装修用铝材和钢材，节约使用0.1立方米装修用的木材和1平方米建筑陶瓷,那么可节能约100万吨标准煤,减排二氧化碳220万吨.3、采用节能方式洗衣如果选用节能洗衣机每月用手洗代替一次机洗，每年少用1千克洗衣粉,那么每年可节能约50万吨标准煤,减排二氧化碳120万吨.4、减少粮食浪费

"谁知盘中餐,粒粒皆辛苦",可是现在浪费粮食的现象仍比较严重.而少浪费0.5千克粮食(以水稻为例),可节能约0.18千克标准煤,相应减排二氧化碳0.47千克.如果全国平均每人每年减少粮食浪费0.5千克,每年可节能约24.1万吨标准煤,减排二氧化碳61.2万吨.

5、节约用水可以用淘米水去洗碗或者浇花。冲洗衣服时，可以加入少量肥皂粉，因为洗衣粉遇到肥皂会减少很多泡沫，既省水又节约清洗的时间。洗脸、洗手用小脸盆接住水，然后倒进大桶收集起来。洗手、洗澡、洗衣、洗菜的水和较干净的洗碗水，都可以收集起来洗抹布、擦地板、冲马桶。刷牙时要用多少水就盛多少水，不要开着水龙头让水一直流个不停。

6.节约照明用电注意随手关灯。使用高效节能灯泡。美国的能源部门估计，单单使用高效节能灯泡代替传统电灯泡，就能避免四亿吨二氧化碳被释放。节能灯最好不要短时间内开关，节能灯在开关时是最耗电的，对于保险丝的损伤也是最大的。白天可以干完的事不留着晚上做，洗衣服、写作业在天黑之前做完。早睡早起有利于身体健康，又环保节能。

7、低碳烹调法尽量节约厨房里的能源。食用油在加热时产生致癌物，并造成油烟污染居室环境。减少烹炸的菜肴。

如果我们的节能减排工作做到位了，那么，你就会享受到低碳生活带来的种种好处：居家更温暖——建筑节能改造，提高室温5-7℃交通更便利——地铁、公共车、城际高速铁路家庭支出更少——绿色照明、节能产品惠民政策购买高效节能产品更便宜——以旧换新、惠民工程我们赖以生存的天更蓝、水更绿、空气更清新！

节能减排，让我们用明天的视野设计今天的工程！在此处添加演示文稿标题在此处添加演示文稿正文在此处添加演示文稿正文在此处添加演示文稿正文强化节能减排谢谢！实现绿色发展！单击此处添加副标题内容蛋白质-能量营养障碍了解营养不良和肥胖均是营养平衡紊乱所致综合征；熟悉营养不良和肥胖症的病因和病理生理；掌握营养不良和肥胖症的临床表现和诊断标准；掌握营养不良和肥胖症的防治原则。目的和要求

蛋白质-能量营养不良

protein-energymalnutrition,PEM蛋白质-能量营养不良是由于缺乏能量和/或蛋白质所致的一种营养缺乏症，主要见于3

岁以下婴幼儿。临床上以体重明显减轻，皮下脂肪减少和皮下水肿为特征，常伴有各器官系统的功能紊乱。急性发病者常伴有水、电解质紊乱，慢性者常有多种营养素缺乏。定义消瘦型：能量供应不足为主浮肿型：蛋白质供应不足为主浮肿-消瘦型：两者兼有临床类型长期摄入不足—喂养不当

母乳不足，未及时添加富含蛋白质的食品；人工喂养调配不当；骤然断奶，辅食添加不及时、不恰当；长期以淀粉类食物喂养；不良的饮食习惯；

病因消化吸收不良

消化系统解剖异常：如唇裂、腭裂、幽门梗阻、肠旋转不良等；

消化系统功能异常：如迁延性腹泻、过敏性肠炎、肠吸收不良综合征等；病因需要量增加

急慢性传染病恢复期；生长发育快速阶段；疾病使营养素消耗过多；先天不足、营养基础差（早产、双胎）病因新陈代谢异常各系统功能低下病理生理

蛋白质低蛋白血症水肿

摄入不足脂肪胆固醇↓、脂肪肝消瘦、皮下脂肪↓、消失消化吸收不良营养不良碳水化合物血糖偏低昏迷

水、盐代谢细胞外液↑低渗脱水低钠、低钾需要增加体温调节体温偏低系统功能低下

贫血消化系统消化液↓消化吸收功能↓维生素缺乏系消化酶↓腹泻统循环系统心脏收缩力↓血压偏低、脉细弱功能泌尿系统尿重吸收↓多尿、低比重尿低下神经系统脑细胞数↓表情淡漠、反应迟钝、记成分改变忆力减退、条件反射不易建