立幸脂质体多柔比星临床安全性不伤心、更放心

立幸®临床心脏安全性研究

-新辅、辅助及一线特药市场部主要内容脂质体多柔比星（立幸®）简介及优势

立幸®临床心脏安全性数据

总结女性肿瘤发病率女性肿瘤死亡率乳腺癌在女性癌症中发病率排名第一208.9万，中国约占13%

2018年预计新发病例数CACANCERJCLIN2018;0:5–31乳腺癌在女性癌症中死亡率排名第一62.7万（中国约占10%）2018年预计死亡病例数FreddieBray,JacquesFerlay,IsabelleSoerjomataram,etcal.GlobalCancerStatistics2018:GLOBOCANEstimatesofIncidenceandMortalityWorldwidefor36Cancersin185Countries.CACANCERJCLIN2018;0:5–312018全球癌症统计-乳腺癌GlobalCancerStatistics2018每年乳腺癌新发患者约27万人蒽环类药物开启乳腺癌化疗的新篇章乳腺癌药物治疗根据作用机制可以分为化疗、内分泌治疗、靶向和免疫治疗化疗药物包括蒽环类、紫杉类、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨等1990s紫杉类+蒽环类--续贯治疗：A→T→Cor

AC→T--联合化疗：TA,TAC1970s1980s非蒽环类的联合化疗--CMF,CMFVP含蒽环类方案--联合化疗：AC,FAC,AVCMF,FEC,CEF--续贯和替代治疗--剂量强度，剂量密度，HDCT2000s—now靶向+蒽环类--TCH--AC-TH蒽环类药物的抗肿瘤作用机理嵌入DNA双链产生氧自由基抑制拓扑异构酶II通过嵌入DNA双链的碱基之间，形成稳定复合物，抑制DNA复制与RNA合成，从而阻碍快速生长的癌细胞的分裂产生氧自由基，破坏细胞膜功能，这与心脏毒性相关抑制拓扑异构酶II，影响DNA超螺旋转化成为松弛状态，从而阻碍DNA复制与转录蒽环类药物是实体瘤及血液肿瘤基石药物蒽环类药物是治疗癌症患者最有效的细胞毒性药物，被国际临床指南广泛推荐应用于治疗成人和儿童多种实体瘤和血液系统恶性肿瘤。血液肿瘤AFBEDC肝癌乳腺癌妇科肿瘤胃癌及其它骨与软组织肉瘤心脏毒性是蒽环类最受关注的毒副反应心脏毒性恶心呕吐骨髓抑制脱发慢性剂量累积限制性心脏毒性是临床普遍关注的问题，在很多研究中，也均提及监测心脏功能（基线、之后每3个月检查心功能）的事项，以多普勒超声心动检查监测患者左室舒张功能和左室射血分数（LVEF）是判断患者心脏功能比较敏感的指标。蒽环类药物引起心脏不良反应的分类及临床表现分类发生时间临床表现急性给药后几小时或几天心内传导紊乱、心率失常、心包炎和急性左心衰（极少数）慢性化疗1年内左心室功能障碍，最终可导致心衰迟发性化疗后数年心衰、心肌病、心律失常

低剂量蒽环类药物也可能引起心脏毒性，当多柔比星累积剂50mg/m2时，就可以观察到左心室收缩和舒张功能障碍；第1次应用蒽环类药物，就有可能出现，呈进行性加重，且不可逆。ZagarTM,etal,NatRevClinOncol.2015.doi:10.1038/nrclinonc.2015.171.[Epubaheadofprint]传统蒽环类药物的亚临床心脏毒性高达18%2013年的一篇meta分析：1979-2011年的18项研究49017例癌症报告中22815例接受过传统蒽环类药物治疗的患者，随访的中位时间为9年。尽管化疗方案不断改良，心脏毒性发病率依然高，尤其是亚临床心毒性，其发病率是临床心毒性的3倍；鉴于传统蒽环类药物严重的亚临床心脏毒性，从患者长期获益考虑，对于可以获得长期生存的患者，都需要更加关注蒽环药物亚临床心脏毒性。AmJCardiol2013;112:1980-1984多柔比星心脏毒性与累积剂量呈进行性加重1S.Vermaetal.CancerTreatmentReviews(2008)34,391–4062SwainSM.Cancer.2003;97:2869–2879.CHF：充血性心力衰竭蒽环类药物治疗发生心脏毒性的高危因素蒽环类药物治疗发生心脏毒性的高危因素累积剂量女性女性是男性的4倍可能机制包括氧化应激差异、耐药基因以及机体组成的差异年龄>65周岁未成年人群（<18周岁）肾功能不全伴随心脏放疗或既往心脏放疗史伴随化疗烷化剂或抗微管剂免疫和靶向治疗环磷酰胺7-28%，多西他赛2.3-13%卡非佐米11-25%，曲妥珠单抗1.7-20.1%已有疾病伴随血管壁压力增加的心脏疾病高血压遗传因素ZamoranoJL,etal.Europeanheartjournal.2016;37(36):2768-801.保护心肌的主要策略—PLD成为临床优选AdãoR.RevistaPortuguesadeCardiologia(EnglishEdition)2013;32:395-409.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology2014;64:938-45

右丙亚胺说明书提示：乳腺癌088001研究表明：右丙亚胺组有效率显著低于安慰剂组；右丙亚胺还会增加继发性肿瘤发生率、骨髓抑制和感染的可能。P=0.019保护心肌策略每周低剂量及延长持续滴注时间心脏保护剂：右丙亚胺聚乙二醇脂质体药物传输系统（PLD）新型蒽环类药物：聚乙二醇脂质体多柔比星聚乙二醇脂质体多柔比星(PLD)分子

逃避免疫：-阻断与血浆蛋白结合，逃避脾脏网状内皮系统摄取

结构稳定：

-稳定脂质体结构，避免阿霉素在循环中提前释放、灭活改变了普通阿霉素在体内的代谢分布：清除率降低、半衰期延长；向肿瘤组织富集，提高药物浓度；正常组织（心脏、胃肠道等）分布少，不良反应低。PLD的半衰期显著长于传统多柔比星GabizonA,CataneR,etal.1994Feb15;54(4):987-9250mg/m2PLD与传统多柔比星注射后的血浆清除率比较PLD显著延长半衰期和药物循环时间，从而进一步提高血药浓度；单次给药即可达到持续输注效果，方便患者用药。立幸®心脏安全性显著优于传统蒽环类药物O’Brienetal..AnnOncol.2004;15:440-449接受立幸®治疗的患者发生心脏事件的风险显著低于多柔比星（p<0.001），当累积剂量>450mg时，立幸®治疗组的患者发生心脏事件的风险并没有增加。立幸®与传统蒽环类药物相比累积剂量更高SafraT,MuggiaF,JeddersS,etal.AnnOncol.2000;11:1029-1033传统多柔比星和表柔比星治疗9个疗程（约6.75个月）即达最大累积剂量，立幸®治疗30个月（累积剂量达1500mg/m2）也不增加心脏毒性，未达最大累计剂量PLD突破传统蒽环，目前无最大累积剂量报道AnnalsofOncology18:716–721,2007蒽环类药物推荐最大累积剂量阿霉素（ADM）550mg/m2（放射治疗或合并用药，<350-400mg/m2）表阿霉素（EPI）900-1000mg/m2（用过ADM，<800mg/m2）吡喃阿霉素（THP）950mg/m2柔红霉素（DNR）550mg/m2脂质体阿霉素（PLD）1>2000mg/m2立幸®规格与原研楷莱®一致立幸®与楷莱®药代动力学完美接近试验数据表明：立幸®与楷莱®药代动力学无显著性差异且完美接近，具有原研一致品质26名乳腺癌患者单剂量静滴50mg/m2盐酸多柔比星脂质体注射液后血浆中总多柔比星药代动力学参数主要内容脂质体多柔比星（立幸®）简介及优势

立幸®临床心脏安全性数据

总结新辅助剂量研究女性患者诊断为局部晚期乳腺癌(IIIA-IIIC期)，至少可检测一个靶病变；既往未经治疗；18-70岁;ECOG0-2;预计生存期超过1年；LVEF>50%;N=19剂量递增研究：聚乙二醇脂质体阿霉素联合环磷酰胺序贯多西他赛新辅助化疗局部晚期乳腺癌患者MengCheng,etal.OncolResTreat(2019):1-6脂质体阿霉素35/40/45/50mg/m2，1h后环磷酰胺600mg/m2，q3w,4周期多西他赛75mg/m2，q3w,4周期序贯1月内改良根治术切除肿瘤

主要研究终点：DLT、MTD次要研究终点：ORRNCT03017404所有患者均行辅助放射治疗；如果患者的激素受体呈阳性，则给予辅助抗激素治疗；如果HER2受体呈阳性，则给予曲妥珠单抗治疗。最大耐受剂量（MTD）为40mg/m2MengCheng,etal.OncolResTreat(2019):1-6剂量限制性毒性（DLT）：在第1个疗程内出现发热性粒细胞缺乏1>3d或4级中性粒细胞下降≥5d、4级血小板下降≥5d或3级需要输注血小板、3/4级非血液学毒性（不包括恶心和脱发）、任何类型毒性到第14天仍未恢复。最大耐受剂量（MTD）：DLT的低一等级剂量设计：每个剂量水平治疗3名患者；3例出现1例DLT则增加3名患者；6例中出现DLT≥2例则停止剂量增加；在MTD的剂量等级需要额外治疗6例患者，如果出现≤l例的DLT，则确定为最终MTD。35mg/m240mg/m245mg/m250mg/m2N=4例*0例DLTN=3例0例DLTN=3例1例第3疗程出现3级HFS增加N=3例2例第2和3疗程出现3级HFS增加N=6例1例第3疗程出现3级HFS*1例患者4疗程后疾病进展增加1例出现DLT的患者后续接受低剂量治疗MTDMengCheng,etal.OncolResTreat(2019):1-6PLD联合环磷酰胺序贯多西他赛新辅助化疗局部晚期乳腺癌患者：ORR达68%（13/19）乳腺pCR率达31.6%乳腺+淋巴结pCR率达21.1%乳腺pCR率达31.6%心脏安全，患者可耐受MengCheng,etal.OncolResTreat(2019):1-6心电图和LVEF无明显变化，中位LVEF无明显下降；最常见的1-2级不良事件为HFS、口腔炎、皮疹、恶心/呕吐和转氨酶升高，其中肝毒性均为1级，无严重肝损伤报告，保证了治疗耐受性；新辅助研究组织学确定II–IIIB期乳腺癌；既往未经治疗；ER<50%;至少一种心脏毒性危险因素:a.老年患者（≥65岁）b.心率失常需治疗c.心瓣膜病d.冠状动脉疾病e.左心室肥大f.高血压病史g.LVEF<55%N=50Ⅱ期开放前瞻性多中心单臂CAPRICE研究：脂质体阿霉素联合环磷酰胺序贯紫杉醇新辅助治疗老年或高心脏风险的乳腺癌患者MiguelJ,etal.BreastCancerResTreat(2015)151:597–606脂质体阿霉素35mg/m2，环磷酰胺600mg/m2，q4w,4周期紫杉醇80mg/m2/周，12周序贯2-5周手术主要研究终点：乳腺pCR率次要研究终点：心脏安全性患者基线MiguelJ,etal.BreastCancerResTreat(2015)151:597–60684%的患者年龄大于65岁；64%的患者伴有高血压；10%的患者既往有心脏病史；主要研究终点：乳腺pCR32%，保乳率提高1倍MiguelJ,etal.BreastCancerResTreat(2015)151:597–606Ⅱ期CAPRICE表明，含PLD方案疗效显著，乳腺pCR达到32%

，乳腺和腋窝淋巴结pCR达到24%，三阴性乳腺癌pCR达到38%；BCS率提高一倍（从26%提高到58.7%）；次要研究终点：随访3年心脏安全性良好MiguelJ,etal.BreastCancerResTreat(2015)151:597–606Ⅱ期CAPRICE表明，含PLD方案治疗的患者均未出现LVEF显著降低或相关心电图改变，该方案安全性良好不良反应发生率低MiguelJ,etal.BreastCancerResTreat(2015)151:597–606手足综合征、口腔炎和脱发等均为1-2级，可控；总的3-4级不良反应发生率低，显著提高患者生活质量。2017SABCS更新5年生存和安全性数据Abstracts:2017SanAntonioBreastCancerSymposium;December5-9,2017;SanAntonio,Texas5年OS56%5DFS54.4%LVEF基线66.65%（52-86%）平均66%（54.5-73%）5年DFS达54.4%；LVEF值5年未见明显下降；该方案可作为对有心脏毒性倾向的患者或存在高危乳腺癌的老年患者的新辅助治疗方案；辅助研究≥18岁；HER23+，组织学证实为乳腺腺癌，无转移；淋巴结阳性患者T1-3期、N1-2期;淋巴结阴性患者肿瘤为>2或>1cm，至少具有以下特征之一:雌激素受体/孕激素受体阴性，2-3级组织学，瘤周淋巴血管侵犯，或年龄<35岁；随机分组前，患者必须接受治疗性手术，包括腋窝淋巴结清扫或前哨淋巴结活检阴性；LVEF≥55%；ECOG0-1N=180BACH研究：Ⅱ期平行开放前瞻性多中心研究：评价脂质体阿霉素联合曲妥珠单抗在乳腺癌辅助治疗的心脏安全性D.Rayson,etal.AnnalsofOncology23:1780–1788,2012A组：多柔比星60mg/m2，环磷酰胺600mg/m2，q21d,4周期N=60紫杉醇80mg/m2曲妥珠单抗2mg/kg(首剂4mg/kg）每周一次连续12周（4疗程）主要研究终点：总体心脏毒性发生率或由于心脏毒性无法使用曲妥珠单抗的发生率B组：脂质体阿霉素35mg/m2，环磷酰胺600mg/m2，q21d,4周期曲妥珠单抗2mg/kg(首剂4mg/kg）每周一次连续12周N=120PLD组心脏安全性显著优于ADM组D.Rayson,etal.AnnalsofOncology23:1780–1788,2012P=0.0036P=0.0014PLD联合曲妥珠单抗方案的总体心脏毒性发生率或由于心脏毒性无法使用曲妥珠单抗的发生率显著小于多柔比星不联合方案；含PLD方案心脏毒性低，不会因此导致曲妥珠单抗过早停用；一线治疗≥18岁女性；有可测量病灶；IIIB/IV期转移性乳腺癌;血液、肝脏、肾脏和心脏LVEF功能正常N=509O’Brien研究：脂质体阿霉素PLDVS传统多柔比星一线治疗转移性乳腺癌III期临床研究O’Brienetal.AnnOncol.2004;15:440-449.脂质体阿霉素50mg/m2,q4w（N=254）直至疾病进展或发生不可耐受的毒性反应主要研究终点：PFS和心脏安全性次要研究终点：OS、ORR、耐受性和医疗资源利用多柔比星60mg/m2,q3w（N=255）PLD非劣效于ADMO’Brienetal.AnnOncol.2004;15:440-449.两组PFS、ORR、OS均无显著差异，说明PLD组非劣效于多柔比星组；PLD的心脏安全性显著优于ADMO’Brienetal.AnnOncol.2004;15:440-449.ADM与PLD相比，LVEF的平均下降百分比增加了7倍，PLD在心脏安全性方面显著优于ADM;在既往接受过蒽环类药物治疗的患者中，使用ADM治疗发生心脏毒性是PLD治疗的7倍；PLDADMLVEF降低1048LVEF降低+充血性心力衰竭的症状/体征010LVEF降低+无充血性心力衰竭的症状/体征1038无LVEF降低，仅有充血性心力衰竭的症状/体征22(HR=3.16;95%CI1.58–6.31;P<0.001)既往蒽环类治疗患者数心脏事件HR95%置信区间PLD3817.270.93-56.8ADM4011脱发、恶心呕吐、中性粒细胞减少等不良反应少O’Brienetal.AnnOncol.2004;15:440-449.PLD除了手足综合征和口腔炎外，其它如脱发、恶心呕吐、中性粒细胞减少等显著优于ADM；且手足综合征和口腔炎在适当的支持