M及洁净作业知识的培训课件

微生物及洁净作业知识的培训张红艳2008-05-10微生物及洁净作业知识的培训张红艳1培训目的：

为了更深入的理解GＭＰ并严格按照GMP规范进行生产，以确保我们的药品安全有效，真正做到治病救人。培训目的：2第一篇微生物第一篇3

第一篇微生物微生物的定义所谓微生物，就是指一群形态上，结构上都很简单的生物体，是一群非常微小的生物。第一篇微生物微生物的定义4

微生物的特点：

1.数量多，分布广

2.新陈代谢旺盛，繁殖速度快

3.变异快，适应性强

5.微生物的分类：

病毒衣原体支原体立克次氏体螺旋体粘细菌低等藻类单细胞原核生物细菌霉菌酵母菌放线菌12类。病毒是最微小，结构最简单的微生物

.微生物的分类：6影响微生物繁殖的因素分为物理、化学、生物三个方面影响微生物繁殖的因素7（一）.物理因素1.温度嗜冷菌嗜温菌嗜热菌最低温度-5～10℃10～20℃25～45℃最适温度10～20℃18～37℃50～60℃最高温度25～30℃40～45℃60～85℃2.湿度3.渗透压4.辐射（一）.物理因素1.温度8（二）化学因素1.营养物质2.酸碱度3.氧：需氧厌氧兼性厌氧4.有毒物质：防腐剂消毒剂抗生素等5.表面活性剂（二）化学因素1.营养物质9.细菌1.细菌的形状：球状杆状螺旋状2.细菌的结构：a.粘液层与荚膜b.细胞壁c.细胞膜d.细胞质e.核质f.附属器官鞭毛.细菌1.细菌的形状：10

细菌的生长：

1.诱导期——即增值准备期2.对数生长期——指数生长速率3.稳定期——细胞繁殖与死亡趋于平4.死亡期——死亡率超过增长率总数开始减少细菌的生长：11

细菌的用途与危害

一些细菌成为病原体，导致了破伤风、伤寒、肺炎、梅毒、霍乱和肺结核。在植物中，细菌导致叶斑病、火疫病和萎蔫。细菌通常与酵母菌及其他种类的真菌一起用于酦酵食物，细菌也能够分泌多种抗生素。细菌能降解多种有机化合物的能力也常被用来清除污染，称做生物复育。还有抗生素的合成及废水处理等多方面都是利用了微生物。细菌的用途与危害12

微生物与人类的关系

微生物与人类关系密切，微生物是一把十分锋利的双刃剑，它们在给人类带来巨大利益的同时也带来“残忍”的破坏。它给人类带来的利益不仅是享受，而且实际上涉及到人类的生存。1.最新实验发现小小细菌有助寻找金矿2.键盘上生物学意义上的病毒3.为什么1997香港的流感如此致命微生物与人类的关系微生物与人类关系密切，13微生物与人类的关系微生物的世界是变幻无穷的，微生物与我们息息相关，正确的开发利用可以帮助我们更好的生活，但也不能忽视它的外在的和潜在的危害，微生物的变异性需要我们更多人的努力，不要让微生物来主宰我们，而应该是我们主宰微生物这个奥妙的世界。微生物与人类的关系微生物的世界是变幻无穷的，微生物与我们息息14

微生物与制药工业的关系（一）、有利于制药工业的方面：1.利用微生物及其代谢产物制成药物和制剂。2.为药品生产提供不可缺少的手段。3.微生物学方法成为检测药物的重要手段。微生物与制药工业的关系（一）、有利于制药工业的方面15微生物与制药工业的关系（二）不利方面1.被微生物污染的药品，会使其失去有效性2.微生物污染药品可使其产生毒性微生物与制药工业的关系（二）不利方面16药品染菌的原因和防止药品污染的措施（一）药品染菌的原因1.微生物的特性个体小种类多繁殖快分布广2.制药的原材料3.药品本身的性质药品染菌的原因和防止药品污染的措施（一）药品染菌的原因17

（二）药品微生物污染源1.空气2.原料3.水4.包装材料5.建筑物与设备6.生产人员药品染菌的原因和防止药品污染的措施（二）药品微生物污染源药品染菌的原因和防止药品污18第二篇洁净区第二篇19

第二篇洁净区洁净区的定义洁净室(区)：需要对尘粒及微生物含量进行控制的房间（区域）。其建筑结构、装备及其使用均具有减少该区域内污染源的介入、产生和滞留的功能。第二篇洁净区洁净区的定义20（一）设立洁净区的目的：有效控制药品污染微生物。通俗地讲就是染菌，也就是指药品中存在不应有的，而且是来源于外界的微生物。（一）设立洁净区的目的：有效控制药品污染微生物。通俗地21（二）构成洁净室至少需具备及注意以下几項要素：（1）.能迅速除去空氣中漂浮之微塵粒子。（2）.能防止微塵粒子之產生及沉積。

（二）构成洁净室至少需具备及注意以下几項要素：（1）.能迅22问题：有高效送风但为直排的更衣洗手间、缓冲间应定义为一般区还是洁净区？

缓冲间应该定义为洁净区，因为它是进一步强化人净措施，防止经人的进入而把污染带入，防止交叉污染。更衣与缓冲只要设置在洁净区内必须按照洁净区管理.问题：有高效送风但为直排的更衣洗手间、缓冲间应定义为一般区还23洁净区的有效控制（一）、压差控制（二）、传递窗的设置（三）、凤淋室（四）、洁净区人员的控制

国家《GMP规范》中提出的“洁净室（区）内人员数量应严格控制。”的规定，其最终目的是保护洁净环境的空气。（五）、洁净区的消毒

洁净区的有效控制（一）、压差控制24

洁净区的洁净级别标准药品生产洁净区空气洁净度划分为四个级别：洁净度级别尘粒最大允许数/m3微生物最大允许数≥0.5um≥5um浮游菌/m3沉降菌/皿1003500051100003500002000100310000035000002000050010300000105000060000/15洁净区的洁净级别标准药品生产洁净区空气洁净度划25不同空气洁净等级的洁净区应该按照空气洁净度等级的高低由里向外布置。100→10000→100000→300000注：洁净区内应维持正压，不同洁净度等级的洁净区之间的静压差应大于5帕，洁净区与室外大气的静压差应大于10帕。不同空气洁净等级的洁净区应该按照空气洁净度等级的高低由里向外26

洁净区的管理要求

1.洁净区内人员数量应严格控制，其工作人员包括维修和辅助人员应定期进行卫生和微生物学基础知识、洁净作业等方面的培训和考核，对进入洁净区的临时外来人员进行指导和督促。（GMP第161条）2.洁净区与非洁净区必须设置缓冲设施，人流物流走向合理。（GMP第51条）洁净区的管理要求1.洁净区内人员数量应严格27洁净区的管理要求

3.100级洁净区内不得设置地漏，操作人员不应裸手操作，不可避免时，手部要及时消毒。4.进入洁净区的物料、器具、工艺用水等应按规定程序净化。5.洁净区内表面应平正光滑，无裂缝、接口严密，无颗粒性物质脱落，耐受清洗和消毒。（GMP第22条）洁净区的管理要求3.100级洁净区内不得设置地漏，操作人员28洁净区的管理要求6.洁净区内应使用无脱落物，易清洗，易消毒的卫生工具，卫生工具存放于对产品不造成污染的指定地点，并应限定适用区域。7.洁净区空气的微生物数和尘粒数应定期监测，监测结果应记录存档，洁净区在静态条件下检测的尘埃粒子数、浮油菌数或沉降菌数应符合规定。（GMP第37条）8.空气净化系统应按规定清洁、维修、保养并做好记录。（GMP第41条）洁净区的管理要求6.洁净区内应使用无脱落物，易清洗，易消毒的29洁净区的管理要求9.洁净室内应维持正压，不同空气洁净度等级的洁净室之间的静压差应大于5怕，洁净室与外界大气的静压差应大于10帕。应有指示压差的装置，并记录压差。（GMP第43条）

10.为确保洁净区符合规定的洁净度要求，需定期监测洁净区的温、湿度、风量与风速，空气压力，尘埃粒子数，菌落数。洁净区的管理要求9.洁净室内应维持正压，不同空气洁净度等级的30洁净区的管理要求11.空气滤器的滤效应监测，并有记录，经办人、复核人签名。发现下列情况，应予更换高效过滤器。11.1.气流速度降到最低限度，即使更换初中效过滤器仍不能增大时。11.2.高效空气过滤器风量为原风量的70%时。11.3.高效空气过滤器出现无法修补的渗漏时。洁净区的管理要求11.空气滤器的滤效应监测，并有记录，经办31洁净区的管理要求12.洁净区的温度和相对湿度无特殊要求时，温度应控制在18～26℃，相对湿度45%～65%。（GMP第47条）13.不同空气洁净级别的洁净区之间的人员和物料出入，应有防止交叉污染的措施。（GMP第49条）洁净区的管理要求12.洁净区的温度和相对湿度无特殊要求时，32洁净区的管理要求14.生产B-内酰胺结构类药品应使用专用设备和独立的空气净化系统，并与其他药品生产区严格分开。15.洁净区内设备保温层表面应平正、光洁、不得有颗粒性物质脱落。（GMP第94条）16.洁净室监测表洁净区的管理要求14.生产B-内酰胺结构类药品应使用专用设备33问题：关于GMP中进入洁净区人员数量的限度具体一句什么计算？1.人是洁净区污染的主要来源之一，控制洁净区人员的数量取决于换气次数.100-10万级厂房(30万级等同于10万级考虑，只是终端过滤器的区别而已）

少于10人的房间：人均面积应大于5.9-4.9M310-30人的房间：人均面积应大于4.5-3.6M330人以上的房间：人均面积应大于3.1-2.4M3

问题：关于GMP中进入洁净区人员数量的限度具体一句什么计算？34问题：关于GMP中进入洁净区人员数量的限度具体依据什么计算？2.《药品生产质量管理规范实施指南》①新鲜空气量洁净室(区)内应保持一定的新鲜空气量，其数值应取下列风量的最大值。②

非单向洁净室总送风量的10%-30%,单向洁净室总送风量的2%-4%；

③保证室内每人每小时的新鲜空气不少于40立方米。问题：关于GMP中进入洁净区人员数量的限度具体依据什么计算？353.每个人在洁净区内都要求有一定的新风量（每人每小时不小于40m3），根据空调的换气次数及每次新风量可计算出洁净区内有多少的新风量，再折算出可以容纳多少人，则是整个区域内能共容的人数。问题：关于GMP中进入洁净区人员数量的限度具体一句什么计算？3.每个人在洁净区内都要求有一定的新风量（每人每小时不小于436第三篇卫生第三篇37

制药企业清洁卫生的内涵

清洗、灭菌、消毒与除热原清洗：是从表面除去泥士和其它微粒，从而阻止污染物积聚和生长过程。消毒：消毒（disinfection)是指用物理或化学方法清除或杀灭除芽孢以外的所有病原微生物。制药企业清洁卫生的内涵清洗、灭菌、38

第三篇卫生灭菌：是指用物理、化学方法杀灭或去除所有治病和非治病微生物繁殖体及芽孢的过程。无菌：指没有活的微生物存在。采取防止或杜绝一切微生物进入动物机体或物体的方法，称为无菌法。以无菌法操作时称为无菌操作。第三篇卫生灭菌：是指用物理、化学方39

制药企业清洁与日常生活中的清洁的区别一、制药企业清洁的含义：①用工具、水或清洗剂清除物体表面附着物；②对与药品接触的物体、环境、水进行物理或化学灭菌、消毒；③将不同批次、种类的物料严格分开，避免混淆；制药企业清洁与日常生活中的清洁的区别一40

第三篇卫生④有书面的、并经证明行之有效的作业规程；⑤有明确的效果评价指标，检查方法除外观检查还包括化学分析检验；⑥规定了清洁有效期限和清洁频次；⑦清洁物和不清洁物分区存放，并要求有状态标识；第三篇卫生④有书面的、并经证明行41

第三篇卫生⑧有明确的清洁实施人和监督人员；⑨对清洁工具提出了材质、使用、清洁、存放要求。日常生活清洁的含义：①用工具、水或清洗剂清除物体表面附着物；②清洁方法及频次根据个人而习惯而定；第三篇卫生⑧有明确的清洁实施人和监42

第三篇卫生③清洁效果评价指标模糊，只检查外观情况；④清洁物和不清洁物存放随意。第三篇卫生③清洁效果评价指标模糊，43第三篇卫生消毒与灭菌方法（1）物理灭菌：用加热、辐射等物理手段达到灭菌目的的方法。①干热灭菌②湿热灭菌③滤过除菌法④紫外线灭菌法第三篇卫生消毒与灭菌方法44第三篇卫生（2）化学灭菌法：①消毒剂灭菌法：常用75％酒精消毒5％麝香草酚溶液

5％甲酚皂溶液

季铵盐类化合物（0.1％、0.2％苯扎溴铵溶液）

第三篇卫生（2）化学灭菌法：45第三篇卫生②化学气体灭菌法：甲醛:广谱性，可杀孢子；需要升温，温度24～40℃，湿度65％以上；要求接触时间较长；气体和液体状的甲醛均有毒。第三篇卫生②化学气体灭菌法：46

第三篇卫生

药品是用来预防治疗疾病和恢复调节机体生理功能的一种特殊商品，其卫生状况对于患者来说十分重要，《药品生产管理规范》对药品生产企业的环境卫生、工艺卫生、厂房卫生、人员卫生等都作了明确规定。1.厂区的地面路面及运输等不应对药品生产造成污染,要求药品生产区有较高的绿化程度50%~70%的绿化面积

第三篇卫生药品是用来预防47第三篇卫生2.除执行一般生产区环境卫生管理制度外：洁净区环境卫生必须做到所有的建筑物表面光滑、洁净、完好，不产生渗透作用，并能够耐受多种清洁剂反复清洗和消毒。3.生产区不得存放非生产物品和私人物品，生产过程中产生的废弃物应及时装入洁净的不产尘的容器或袋中，密闭放在洁净区内指定地点，并按规定在工作结束后将其及时清除出洁净区。(GMP第154条)第三篇卫生2.除执行一般生产区环境卫生管理制度外：48第三篇卫生4.厂房应按生产工艺流程及所要求的空气洁净级别进行合理布局。同一厂房内及相邻厂房之间的生产操作不得相互防碍。(GMP第9条）5.厂房应有防止昆虫和其它动物进入的设施，生产区内无动物，无灰尘。（GMP第10条）第三篇卫生4.厂房应按生产工艺流程及所要求的空49第三篇卫生6.维修保养的工器具仪表、仪器需经清净、消毒程序后方可进入洁净区，不得对洁净区产生污染7.洁净区的人员应严格按照卫生要求和净化程序进出洁净区，其他辅助人员或本部门管理人员进出时也必须按净化程序进出。第三篇卫生6.维修保养的工器具仪表、仪器需经清净、50第三篇卫生

8.洁净区人员必须经常洗澡，理发，刮胡须，剪指甲，勤换内衣，以保持个人清洁。9.洁净区人员不得化妆，佩戴饰物，不得裸手直接接触药品。（GMP第165条）第三篇卫生51第三篇卫生10.直接接触药品的工作人员至少每年体检一次，并由健康档案，传染病，皮肤病，体表有伤口者不得从事本区域工作。（GMP第169条）11.洁净区工作人员保持工服干净整洁，工服穿戴整齐。按规定洗手穿衣，戴帽应不露头发，工作服、帽、鞋等不得穿里本区。当人员离开洁净区必须脱去工作服。

第三篇卫生10.直接接触药品的工作人员至少每年体检一52