医学心血管药物课件

第十二章心血管药物

Cardiovasculardrugs1第十二章心血管药物

Cardiovasculardrug心血管药物Cardiovasculardrugs第一节抗高血压药Antihypertensivedrugs第二节强心药Cardiotonicagents第三节抗心率失常药Antiarrhythmicdrugs第四节抗心绞痛药Antianginaldrugs第五节血脂调节药

PlasmaLipidsRegulators2心血管药物Cardiovasculardrugs第一节第一节抗高血压药

Antihypertensivedrugs

3第一节抗高血压药

Antihypertensive各种抗高血压药物作用靶点肾素醛固酮4各种抗高血压药物作用靶点肾素醛固酮4Antihypertensivedrugs中枢降压药作用于神经末梢的降压药神经节阻断剂血管扩张降压药作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统药物钙离子拮抗剂5Antihypertensivedrugs中枢降压药5I、中枢降压药

（中枢镇静）中枢2受体激动剂中枢咪唑啉受体激动剂非肾上腺素能咪唑啉受体激动剂(第二代中枢降压药)6I、中枢降压药

（中枢镇静）中枢2受体激动剂非肾上腺素能咪II.作用于神经末梢的降压药

利舍平Reserpine

第一个从植物提取出有效的抗高血压药物萝芙木7II.作用于神经末梢的降压药

利舍平ReserpineIII.神经节阻断剂

美卡拉明mecamylamine潘必定Pempidine对于一般性高血压已很少使用8III.神经节阻断剂

美卡拉明潘必定对于一般性高血压8Ⅳ、血管扩张降压药

激活ATP敏感的钾通道,直接松弛血管平滑肌ActonpotassiumchannelsthatsensitivewithATP吡那地尔肼屈嗪氰胍类苯并肽嗪类9Ⅳ、血管扩张降压药

激活ATP敏感的钾通V.影响RAS系统的抗高血压药(重点)肾素－血管紧张素－醛固酮系统Renin-angiotensin-aldosteronesystem,RASorRAAS10V.影响RAS系统的抗高血压药(重点)肾素－血管紧张素－醛固重点药物血管紧张素转化酶抑制剂ACEI

卡托普利血管紧张素II受体拮抗剂

氯沙坦11重点药物血管紧张素转化酶抑制剂ACEI11转化酶（ACE）12转化酶（ACE）12血管紧张素转化酶（ACE）功能促进缓激肽降解促进AngⅠ酶解为AngⅡ肝脏分泌453个氨基酸十肽八肽13血管紧张素转化酶（ACE）功能促进缓激肽降解肝脏分泌十肽八肽

1)

血管紧张素转化酶抑制剂根据ACE活性部位的化学结构设计出的ACE抑制剂–可以抑制AngⅡ的生成–减少缓激肽的失活–抗高血压药物合理药物设计的范例141)血管紧张素转化酶抑制剂根据ACE活性部1)血管紧张素转化酶抑制剂代表药：卡托普利发现过程结构命名理化性质合成路线同类药物中美上海施贵宝制药有限公

151)血管紧张素转化酶抑制剂代表药：卡托普利中美上海施贵宝制卡托普利的发现1971年从巴西毒蛇的蛇毒分离纯化出九肽替普罗肽(Teprotide，SQ20881)

谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯可抑制ACE替普罗肽口服无效16卡托普利的发现1971年从巴西毒蛇的蛇毒16受羧肽酶A研究启发1973底，羧肽酶抑制剂研究结果:活性中心含有Zn2+,附近有一正电荷将多肽链的C-端氨基酸水解切去17受羧肽酶A研究启发1973底，羧肽酶抑制剂研究结果:17假想模型

Bindingmodel18假想模型Bindingmodel18合成琥珀酰-L-脯氨酸对ACE有特异性抑制作用作用很弱19合成琥珀酰-L-脯氨酸对ACE有特异性抑制作用19研究琥珀酰脯氨酸构效关系合成其系列衍生物高抑酶活性的都是模拟C末端二肽结构D-2-甲基琥珀酰-L-脯氨酸活性增强了15-20倍20研究琥珀酰脯氨酸构效关系合成其系列衍生物20进一步结构改造--巯基的引入推断–该酶有Zn2+–用对Zn2+亲和力更大的基团取代羧基3-巯基丙酰基L-脯氨酸–对ACE的抑制活性又增大1000倍21进一步结构改造--巯基的引入推断21得到卡托普利D-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（卡托普利）活性超过替普罗肽22得到卡托普利D-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（卡托普利卡托普利与ACE相互作用羧基阳离子对结合酶起重要作用吡咯环与S2′结合2-甲基丙酰基与S1′结合。巯基与Zn2+结合酰胺的羰基则可和受体形成氢键23卡托普利与ACE相互作用羧基阳离子对结合酶起重要作用吡咯环与卡托普利Captopril巯甲丙脯酸1-[（2S）-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸

理化性质为手性药物，有旋光性。[]25D=-127.8°（无水乙醇）具有酸性。其羧酸pKa13.7，巯基pKa29.8，巯基酸性不能通过经典的方法测示，而是通过不同pH值时，巯基紫外吸收向高波长移动值来确定的24卡托普利Captopril巯甲丙脯酸24化学稳定性结晶固体稳定性高在5℃、33℃、50℃下贮存6个月或暴露在光照下30天，未发现有显著分解水溶液则发生氧化反应,通过巯基双分子键合成为二硫化物在强烈条件下，酰胺也可水解氧化受pH值、金属离子、本身浓度的影响当pH＜3.5、浓度较高时，其水溶液较为稳定过渡金属离子如铜、铁离子的催化作用很强，1ppm的Cu2+就会产生这种催化作用25化学稳定性结晶固体稳定性高25临床用途及不良反应第一个口服有效的ACEI,1981年在美国上市用于高血压、心力衰竭与心肌梗死后的心功能不全等-SH引起的不良反应

－用药后有干咳、皮疹、嗜酸性粒细胞增高－味觉丧失、蛋白尿的副作用26临床用途及不良反应第一个口服有效的ACEI,1981年在美国合成27合成27同类药物－依那普利Enalapril用α-羧基苯丙胺代替巯基引入第二个羧基后再制成单乙酯，改善吸收，可进入中枢成为前药，为长效抗高血压药药用为其马来酸盐，84年在美国上市依那普利依那普利拉28同类药物－依那普利Enalapril用α-羧基苯丙胺代替巯基同类药物－赖诺普利用赖氨酸取代L-丙氨酸–无须酯化羧基–活性很强–有很好的口服吸收性–服用后24h有效，不与血浆蛋白结合–不经肝脏代谢，以原形经肾脏排泄29同类药物－赖诺普利用赖氨酸取代L-丙氨酸29同类药物－福辛普利Fosinpril含磷酰结构–以磷酰基与ACE酶的Zn2+结合在体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄–如肝功能不佳，在肾代谢–如肾功能损伤，则在肝代谢–无蓄积毒性30同类药物－福辛普利Fosinpril含磷酰结构30BioactivationofFosinopril福辛普利福辛普利拉31BioactivationofFosinopril福辛普ACEI的结构特点及构效关系含巯基、羧基、磷酸基等锌结合基团，以巯基活性最高，但有副作用L-脯氨酸换成D构型，活性大大降低。环上较大疏水基有利。脯氨酸的羧基为必须基团；羧基被酯基,酮基、酰胺基、-PO3H2等取代，活性有所减弱。-通常为甲基,正丁氨基时为非前体可口服药物32ACEI的结构特点及构效关系含巯基、羧基、磷酸基等锌结合基团2)血管紧张素II受体拮抗剂直接作用于AngⅡ332)血管紧张素II受体拮抗剂直接作用于AngⅡ332)血管紧张素II受体拮抗剂氯沙坦Losartan342)血管紧张素II受体拮抗剂氯沙坦Losartan34发现1970s初得到沙拉新（8肽）对受体选择性差有部分激动作用未能用于临床天-精-缬-酪-异-组-脯-苯Sar-精-缬-酪-缬-组-脯-丙SaralasinAngⅡ35发现1970s初得到沙拉新（8肽）天-精-缬-酪-异-1976发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物在体外能拮抗血管紧张素II的受体作用很弱有较好的选择性361976发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物3688年Wong首先发现经上述先导结构改造而成的联苯四唑类化合物，能特异性地阻断AT1受体合成系列该类化合物供筛选找到可口服选择性高的氯沙坦氯沙坦钾95年首次在美国上市先导化合物氯沙坦3788年Wong首先发现经上述先导结构改造而成的联苯四唑类化合氯沙坦结构特征2-丁基-4-氯-1-[[2'-(1H-四唑-5-基)[1,1′-联苯-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇38氯沙坦结构特征2-丁基-4-氯-1-[[2'-(1H-四唑-代谢及作用特点降压作用可持续24h，用于原发性高血压不引起干咳代谢物也有抗高血压活性

39代谢及作用特点降压作用可持续24h，用于原发性高血压39其它血管紧张素II受体拮抗剂厄贝沙坦Irbesartan坎地沙坦Candesartan40其它血管紧张素II受体拮抗剂厄贝沙坦Irbesartan其它血管紧张