为临床治愈而奋斗课件

为临床治愈

而奋斗派罗欣缔造肝炎治疗成功主席欢迎辞任红中国重庆介绍我们的专家阵容主席:任红GrahamFosterChun-JenLiuJosephSung大会安排确定标准–派罗欣®作为慢性丙肝的治疗选择战胜丙肝和乙肝合并感染的挑战慢性乙肝自发和治疗诱发的HBsAg应答

·

用治疗中的HBsAg的水平来预测派罗欣的治疗反应现场专家–请提出关于慢性乙肝的问题主席闭幕辞GrahamFoster,MD

(英国伦敦)Chun-JenLiu,MD

(台湾台北)JosephSung,MD(中国香港)专家组RenHong,MD(中国重庆)争取临床治愈缔造派罗欣治疗慢性肝炎的成功确定标准－派罗欣作为慢性丙型肝炎的治疗选择GrahamRFoster英国伦敦据估计，全球约有1亿7千万人感染HCV美国~3

百万南美~1千万非洲3千2百万西太平洋6千2百万地中海东部2千1百万东南亚3千2百万欧洲9百万1.WHO.WklyEpidemiol

Rec1999;74:425

2.NIH.Hepatology2002;36:S3慢性丙肝的标准治疗CHC的标准治疗：聚乙二醇干扰素(Peg-IFN)联合利巴韦林(RBV)1,2基因2或3型的HCV患者治疗24周基因1或4型的HCV患者治疗48周1.StraderD,etal.Hepatology2004;39:11472.DienstagJ&McHutchisonJ.Gastroenterology2006;130:225聚乙二醇干扰素的选择两种聚乙二醇干扰素获批治疗CHCPeg-IFN-2a(40KD)(派罗欣®)Peg-IFN-2b(12KD)1.StraderD,etal.Hepatology2004;39:11472.DienstagJ&McHutchisonJ.Gastroenterology2006;130:225目前使用的两种聚乙二醇干扰素的差异聚乙二醇干扰素-2b(12KD)派罗欣

(40KD)干扰素干扰素-2b干扰素-2aPEG

结构小，线性12KDPEG大，分支40KDPEG位置异构体146蛋白键不稳定的氨基甲酸乙酯键

稳定的酰胺键1.

BailonP,etal.Bioconjugate

Chem2001;12:195;2.KozlowskiA,etal.BioDrugs2001;15:419;

3.WangY-S,etal.Biochemistry2000;39:10634;4.YoungsterS,etal.Curr

PharmDes2002;8:2139;5.GraceM,etal.J干扰素CytokineRes2001;21:1103派罗欣和聚乙二醇干扰素-2b的

关键III期临床研究

1.MannsM,etal.Lancet2001;358:958 2.FriedM,etal.NEnglJMed2002;347:9753.HadziyannisS,etal.AnnInternMed2004;140:346

Peg-IFN-2b(12KD)+RBV派罗欣+COPEGUS48周疗程，所有基因型

51154%2001Manns1n=01020304050607080SVR(%)20022004

453436Fried2Hadziyannis356%63%n=20010304050607080SVR(%)SVR=持续的病毒学应答派罗欣和聚乙二醇干扰素alfa-2b的比较研究到目前还没有直接的头对头的比较已获得的几个比较性研究的数据IDEALAscione(Neapolitan)研究MIST研究PRACTICEPROBEVA研究IDEAL研究:设计随访随访随访Peg-IFNα-2b(12KD)1.5µg/kg＋

RBV800-1400mg/d(n=1019)Peg-IFNα-2b(12KD)1.0µg/kg＋

RBV800-1400mg/d(n=1016)派罗欣®180µg＋RBV1000/1200mg/d(n=1035)疗程(周)0482472慢性丙肝,G1,首次治疗,

美国患者,n=3070SulkowskiM,etal.JHepatol2008;48(Suppl2):S370-1随机，对照，多中心,美国药物获批后的临床试验。

主要终点:疗效(比较派罗欣180µg/周治疗组和Peg-IFNα-2b1.5µg/kg/周组之间SVR率)PegIFNα-2b组利巴韦林剂量以200mg递减；派罗欣组减至600mg随机化IDEAL研究:基线特征特征派罗欣180µg/wk+RBV(n=1035)Peg-IFN-2b1.0µg/kg/wk+RBV(n=1016)Peg-IFN-2b1.5µg/kg/wk+RBV(n=1019)平均年龄(岁)484848男性(％)596060平均体重(kg)838384非洲裔美国人(%)191818HCVRNA>600x103

IU/mL(%)828282肝硬化(Metavir3级或4级)(%)111111SulkowskiM,etal.JHepatol.2008;48(Suppl2):S370-1IDEAL:派罗欣与Peg-IFN-2b(12KD)相比，具有类似的SVR率患者数(%)38.040.939.8*010203040506070Peg-IFNα-2b(12KD)1.5µg/wk+RBV800–1400mg/d派罗欣

180µg/wk+RBV1000–1200mg/dPeg-IFNα-2b(12KD)1.0µg/wk+RBV800–1400mg/d*p=0.57vs

派罗欣p=0.20vs聚乙二醇干扰素-2b(12KD)1.0µgNS(p=0.2)NS(p=0.57)SulkowskiM,etal.JHepatol.2008;48(Suppl2):S370-1SulkowskiM,etal.JHepatol.2008;48(Suppl2):S370-1IDEAL:派罗欣与Peg-IFNα-2b(12KD)相比，具有类似的SVR率和较高的EOT应答*p=0.57vs

派罗欣p=0.20vs聚乙二醇干扰素-2b(12KD)1.0µg患者(%)53.249.264.438.040.923.520.031.539.8*010203040506070EOTSVRRelapserateNS(p=0.2)NS(p=0.57)PEGASYS

180µg/wk+RBV1000–1200mg/dPeg-IFNα-2b(12KD)

1.5µg/wk+

RBV800–1400mg/dPeg-IFNα-2b(12KD)

1.0µg/wk+

RBV800–1400mg/dSulkowskiM,etal.JHepatol.2008;48(Suppl2):S370-1IDEAL:派罗欣与Peg-IFNα-2b(12KD)相比，具有类似的SVR率和较高的EOT应答*p=0.57vs

派罗欣p=0.20vs聚乙二醇干扰素-2b(12KD)1.0µgPatients(%)53.249.264.438.040.923.520.031.539.8*010203040506070EOTSVR复发率NS(p=0.2)NS(p=0.57)Peg-IFNα-2b(12KD)

1.5µg/wk+

RBV800–1400mg/dPEGASYS

180µg/wk+RBV1000–1200mg/dPeg-IFNα-2b(12KD)

1.0µg/wk+

RBV800–1400mg/dSulkowskiM,etal.JHepatol.2008;48(Suppl2):S370-1IDEAL:派罗欣与Peg-IFNα-2b(12KD)相比，具有类似的SVR率和较高的EOT应答*p=0.57vs

派罗欣p=0.20vs聚乙二醇干扰素-2b(12KD)1.0µgPatients(%)53.249.264.438.040.923.520.031.539.8*010203040506070EOTSVRRelapserateNS(p=0.2)NS(p=0.57)Peg-IFNα-2b(12KD)

1.5µg/wk+

RBV800–1400mg/dPEGASYS

180µg/wk+RBV1000–1200mg/dPeg-IFNα-2b(12KD)

1.0µg/wk+

RBV800–1400mg/d患者数(%)53.249.264.438.040.923.520.031.5010203040506070EOTSVR复发率Peg-IFNα-2b(12KD)1.5µg/wk+RBV800–1400mg/d派罗欣

180µg/wk+RBV1000–1200mg/dPeg-IFNα-2b(12KD)1.0µg/wk+RBV800–1400mg/dNS(p=0.2)NS(p=0.57)SulkowskiM,etal.JHepatol.2008;48(Suppl2):S370-139.8*IDEAL:派罗欣与Peg-IFNα-2b(12KD)相比，具有类似的SVR率和较高的EOT应答*p=0.57vs

派罗欣p=0.20vs聚乙二醇干扰素-2b(12KD)1.0µgPatients(%)53.249.264.438.040.923.520.031.539.8*010203040506070EOTSVRNS(p=0.2)NS(p=0.57)PEGASYS

180µg/wk+RBV1000–1200mg/dSulkowskiM,etal.JHepatol.2008;48(Suppl2):S370-1IDEAL:派罗欣与Peg-IFNα-2b(12KD)相比，具有类似的SVR率和较高的EOT应答*p=0.57vs

派罗欣p=0.20vs聚乙二醇干扰素-2b(12KD)1.0µgPatients(%)53.249.264.438.040.923.520.031.539.8*010203040506070EOTSVRRelapserateNS(p=0.2)NS(p=0.57)Peg-IFNα-2b(12KD)

1.5µg/wk+

RBV800–1400mg/dPEGASYS

180µg/wk+RBV1000–1200mg/dPeg-IFNα-2b(12KD)

1.0µg/wk+

RBV800–1400mg/dIDEAL:派罗欣与Peg-IFNα-2b(12KD)相比，具有类似的SVR率和较高的EOT应答Patients(%)53.249.264.438.040.923.520.031.539.8*010203040506070EOTSVRRelapserate*p=0.57vs

PEGASYSp=0.20vs

pegylatedinterferonalfa-2b(12KD)1.0µgNS(p=0.2)NS(p=0.57)SulkowskiM,etal.JHepatol.2008;48(Suppl2):S370-1Peg-IFNα-2b(12KD)

1.5µg/wk+

RBV800–1400mg/dPEGASYS

180µg/wk+RBV1000–1200mg/dPeg-IFNα-2b(12KD)

1.0µg/wk+

RBV800–1400mg/dSulkowskiM,etal.JHepatol.2008;48(Suppl2):S370-1IDEAL:派罗欣与Peg-IFNα-2b(12KD)相比，具有类似的SVR率和较高的EOT应答*p=0.57vs

派罗欣p=0.20vs聚乙二醇干扰素-2b(12KD)1.0µgPatients(%)53.249.264.438.040.923.520.031.539.8*010203040506070EOTSVR复发率NS(p=0.2)NS(p=0.57)Peg-IFNα-2b(12KD)

1.5µg/wk+

RBV800–1400mg/dPEGASYS

180µg/wk+RBV1000–1200mg/dPeg-IFNα-2b(12KD)

1.0µg/wk+

RBV800–1400mg/dIDEAL研究中的利巴韦林剂量整个IDEAL研究中不同组间利巴韦林的剂量不同不同的初始剂量不同的减量方案患者数(%)010203040>85-105kg14%40-65kg>75-85kg>65-75kg>105-125

kg80012001400100012001000派罗欣组剂量较高剂量相同18%22%34%11%IDEAL中的初始剂量分布BasedonJacobsonI,etal.Hepatology2007;46:971-theWIN-Rstudy

Peg-IFN-2b派罗欣RBVmg/天Peg-IFN2b组剂量较高010203040>85-105kg14%40-65kg>75-85kg>65-75kg>105-125

kg18%22%34%11%IDEAL中首次剂量递减后的利巴韦林剂量分布BasedonJacobsonI,etal.Hepatology2007;46:971-theWIN-Rstudy

60010001000600600Epoetin

仅在利巴韦林第一次剂量递减后使用Peg-IFN

-2b派罗欣RBVmg/天Peg-IFN2b组剂量较高相同剂量800患者数(%)IDEAL研究大规模很好地执行很好地比较了两种不同剂量的Peg-IFNα-2b(12KD)

没有很好地比较PEGASYS和Peg-IFNα-2b(12KD)Ascione

头对头研究设计随访随访聚乙二醇干扰素-2b(12KD)

1.5g/kg/周

＋利巴韦林1000/1200mg/天派罗欣®180g/周＋

利巴韦林1000/1200mg/天研究周0482472随机化初治的CHC患者基因2或3型基因1或4型

AscioneA,etal.JHepatol2008;48(Suppl2):S370随机,对照,开放标记,单中心,研究者发起的临床试验.主要终点:疗效Ascione研究:基线特征特征派罗欣/RBV

(n=160)Peg-IFN-2b(12KD)/RBV(n=160)平均年龄(岁)5149男性(％)5159平均体重(kg)平均体重指数(kg/m2)70267025肝硬化(Metavir分级3或4),%2116平均HCVRNAx105

IU/mL5.76.0基因型,n(%)

189(56)92(58)

2/367(42)67(42)

44(3)1(<1)

AscioneA,etal.JHepatol2008;48(Suppl2):S370特征派罗欣/RBV

(n=160)Peg-IFN-2b(12KD)/RBV(n=160)平均年龄(岁)5149男性(％)5159平均体重(kg)平均体重指数(kg/m2)70267025肝硬化(Metavir分级3或4),%2116平均HCVRNAx105

IU/mL5.76.0基因型,n(%)

189(56)92(58)

2/367(42)67(42)

44(3)1(<1)

AscioneA,etal.JHepatol2008;48(Suppl2):S370Ascione研究:基线特征Ascione研究:派罗欣组SVR率显著高于Peg-IFN-2b(12KD)组SVR(%)p=0.008p=0.04p=0.046p=0.0026955886954407546020406080100总体基因1/4型基因2/3型HVL(>500,000IU/mL)派罗欣/RBVPeg-IFN-2b(12KD)/RBV

AscioneA,etal.JHepatol2008;48(Suppl2):S370HVL=高病毒负荷Ascione研究:派罗欣组SVR率显著高于Peg-IFN-2b(12KD)组SVR(%)p=0.008p=0.04p=0.046p=0.0026955886954407546020406080100IU/mL)Peg-IFN-2b(12KD)/RBV

AscioneA,etal.JHepatol2008;48(Suppl2):S370HVL=highviralload总体基因1/4型基因2/3型HVL(>500,000派罗欣/RBVAscione研究:派罗欣组SVR率显著高于Peg-IFN-2b(12KD)组SVR(%)p=0.008p=0.04p=0.046p=0.0026955886954407546020406080100Peg-IFN-2b(12KD)/RBV

AscioneA,etal.JHepatol2008;48(Suppl2):S370HVL=highviralload总体基因1/4型基因2/3型HVL(>500,000IU/mL)派罗欣/RBVAscione研究:派罗欣组SVR率显著高于Peg-IFN-2b(12KD)组SVR(%)p=0.008p=0.04p=0.046p=0.0026955886954407546020406080100Peg-IFN-2b(12KD)/RBV

AscioneA,etal.JHepatol2008;48(Suppl2):S370HVL=highviralload总体基因1/4型基因2/3型HVL(>500,000IU/mL)派罗欣/RBVAscione研究:派罗欣组SVR率显著高于Peg-IFN-2b(12KD)组SVR(%)p=0.008p=0.04p=0.046p=0.0026955886954407546020406080100Peg-IFN-2b(12KD)/RBV

AscioneA,etal.JHepatol2008;48(Suppl2):S370HVL=highviralload总体基因1/4型基因2/3型HVL(>500,000IU/mL)派罗欣/RBVMIST研究:Milan安全性和耐受性研究的设计随访随访聚乙二醇干扰素-2b(12KD)

1.5g/kg/周

＋利巴韦林800–1400mg/天派罗欣180g/周＋

利巴韦林800(G2/3)或1000/1200(G1/4)mg/天0482472

RumiM,etal.59thAASLD2008;Oral212研究周基因2或3型基因1或4型随机随机,对照，开放标记，单中心，研究者发起的临床试验。主要终点:安全性根据需要，两组的利巴韦林以200mg递减初治的CHC患者MIST研究:基线特征特征派罗欣/RBV(n=212)Peg-IFN-2b(12KD)/RBV(n=219)平均年龄(岁)5253男性(％)6055平均体重(kg)平均体重指数(kg/m2

)73266925肝硬化(Ishak分级5或6)%2018平均HCVRNAx106

IU/mL2.62.2基因型,n%12/3491(43)103(49)18(8)87(40)106(49)26(12)

RumiM,etal.Hepatology.2008;48(4Suppl):404AMIST研究:派罗欣治疗后SVR率显著升高p=0.02p=0.02p=0.01p=0.84896655432826966020406080100总体基因1/4型基因2型基因3型SVR(%)派罗欣/RBVPeg-IFN-2b(12KD)/RBV

RumiM,etal.Hepatology2008;48(4Suppl):404A观察性研究PROBE意大利前瞩性研究意大利167个治疗中心1351例初治的基因1型患者疗程和RBV剂量由医疗中心制定派罗欣＋RBV(n=887)Peg-IFNα-2b(12KD)＋RBV(n=464)主要终点:疗效

CraxiA,etal.JHepatol2008;48(Suppl2):S291PROBE:派罗欣治疗后SVR率比Peg-IFNα-2b(12KD)更高02030405060SVR(%)3928403238363129共患病HCV亚型基础HCVRNA(拷贝/mL)Peg-IFN类型无存在1a1b≤500000>500000派罗欣Peg-IFNα-2b(12KD)3523肝硬化无有3733ALT3XULN<3XULN3632性别女性男性N=101710

CraxiA,etal.JHepatol2008;48(Suppl2):S291PRACTICE:德国的回顾性研究23个德国中心治疗方案(包括药物剂量和疗程)由医生制定派罗欣＋RBV(n=1784)Peg-IFNα-2b(12KD)＋RBV(n=1686)主要终点：疗效WitthoeftT,etal.JHepatol2008;48(Suppl2):S315PRACTICE:配对分析配对I:患者根据下列指标:HCV基因型基线HCVRNA(界值>400000IU/mL)体重指数既往治疗史美沙酮替代治疗HIV共感染WitthoeftT,etal.JHepatol2008;48(Suppl2):S315PRACTICE:现实医疗环境中，基因1型患者派罗欣治疗具有较高的SVR率p≤0.0549.678.343.776.8020406080100基因1型(n=1108)基因2或3型(n=544)SVR(%)派罗欣Peg-IFN-2b(12KD)配对分析II(包括利巴韦林累积剂量)WitthoeftT,etal.JHepatol2008;48(Suppl2):S315美国退伍军人事务部(VA)研究121个美国退伍军人事务部常规医疗机构5944例HCV基因1,2或3型患者，采用Peg-IFN＋RBV治疗派罗欣(35%)Peg-IFNα-2b(12KD)(65%)主要分析:SVR预测因素BackusLI,etal.Hepatology2007;46:37-47USVA研究:临床实践中，派罗欣治疗具有较高的SVR率p<0.001p<0.001p=0.00231255352241852380102030405060708090100所有患者(n=5944)基因1型(n=4755)基因2型(n=720)基因3型(n=469)SVR(%)派罗欣Peg-IFN-2b(12KD)BackusLI,etal.Hepatology2007;46:37-47USVA研究:临床实践中，派罗欣治疗具有较高的SVR率p<0.001p<0.001p=0.00231255352241852380102030405060708090100所有患者(n=5944)基因1型(n=4755)基因2型(n=720)基因3型(n=469)SVR(%)派罗欣Peg-IFN-2b(12KD)BackusLI,etal.Hepatology2007;46:37-47USVA研究:临床实践中，派罗欣治疗具有较高的SVR率p<0.001p<0.001p=0.00231255352241852380102030405060708090100所有患者(n=5944)基因1型(n=4755)基因2型(n=720)基因3型(n=469)SVR(%)派罗欣Peg-IFN-2b(12KD)BackusLI,etal.Hepatology2007;46:37-47USVA研究:临床实践中，派罗欣治疗具有较高的SVR率p<0.001p<0.001p=0.00231255352241852380102030405060708090100所有患者(n=5944)基因1型(n=4755)基因2型(n=720)基因3型(n=469)SVR(%)派罗欣Peg-IFN-2b(12KD)BackusLI,etal.Hepatology2007;46:37-47结论两项随机试验的结果显示，派罗欣比Peg-IFNα-2b(12KD)

具有更高的疗效结论两项随机试验的结果显示，派罗欣比Peg-IFNα-2b(12KD)

具有更高的疗效IDEAL试验中，随机分配至派罗欣组或Peg-IFNα-2b(12KD)组的患者的SVR率相似RBV给药方案的不同使得对两种聚乙二醇干扰素疗效的直接比较较为困难结论两项随机试验的结果显示，派罗欣比Peg-IFNα-2b(12KD)

具有更高的疗效1,2IDEAL试验中，随机分配至派罗欣组或Peg-IFNα-2b(12KD)组的患者的SVR率相似RBV给药方案的不同使得对两种聚乙二醇干扰素疗效的直接比较较为困难现实队列研究显示，派罗欣治疗可获得较高的SVR率结论派罗欣联合利巴韦林治疗为慢性丙肝患者提供极好的治愈机会派罗欣正在进行的试验以及新的抗病毒药物都显示在未来会有更多的患者达到SVR追求临床治愈使用派罗欣成功治疗慢性肝炎战胜丙肝和乙肝合并感染的挑战Chun-JenLiu台北,台湾Liuetal.IntJMedSci2006乙肝和丙肝合并感染在乙肝(HBV)或丙肝(HCV)流行地区，常见到两种病毒共同感染者HCV/HBV合并感染在东南亚和地中海地区比较常见地中海东南亚Liuetal.IntJMedSci2006乙肝和丙肝合并感染流行率慢性乙肝患者10–20%抗HCV

阳性患者2–10%HBV/HCV合并感染的流行病学HBV/HCV合并感染常见于:使用血液制品者

注射吸毒者血透患者进行器官移植的患者HIV阳性患者地中海贫血患者静脉注射药物的患者Liuetal.IntJMedSci2006HCV/HBV合并感染患者长期转归较差HCV/HBV合并感染患者较单独感染HBV或HCV者发生肝硬化和HCC的风险升高1,2患者对普通干扰素单药治疗应答较差11.Liuetal.Gastroenterology2009;2.Gaetaetal,JHepatol2003152905101520253035仅感染HBVHBV/HCV肝硬化患者数

(%)普通干扰素对于乙肝和丙肝双重感染零星的病例：效果很差作者(年)研究例数方案治疗效果Weltman(1995)83MUtiw,6m2例ALT正常

，1例

HBsAg消失Liaw(1997)155MUtiw,4-6m(forHBV)1例

HBeAg

和

HBVDNA消失,HCVRNA?Mazzella(1999)75MUtiw,6m(forHBV)无HCVRNA消失Guptan(1999)75MUtiw,6m2例HCVRNA消失Villa(2000)309MUtiw,6mHCVSVR31%Guptanetal.JGH1999;Liawetal.JInterferonCytokineRes1997;

Mazzellaetal.AJG1999;Weltmanetal.JViralHepat1995;Villaetal.AmJGastroenterol2000使用普通干扰素联合利巴韦林治疗慢性丙肝的SVR率:双重感染与HCV单独感染类似80706050403020100NTUHKHMUKH-OverallNTUHKHMUKH-OverallCGMHCGMH64%66%HBV+HCV(N=99)HCV(N=186)HCVSVR(%)普通干扰素联合利巴韦林治疗HCV/HBV双重感染:

HCVSVR与HCV基因型有关1009080706050403020100NTUHKHMUKH-

总体NTUHKHMUKH-

总体CGMHCGMH44%85%基因型1基因型2/3HCVSVR(%)普通干扰素联合利巴韦林治疗HCV/HBV

双重感染有希望，但需个体化治疗

HBV/HCV基因1型患者48周治疗的疗效?聚乙二醇干扰素的疗效?派罗欣+利巴韦林治疗HCV/HBV双重感染假设派罗欣＋利巴韦林治疗HCV/HBV双重感染的疗效与治疗HCV单独感染的疗效无差异目的比较派罗欣

+利巴韦林治疗HCV/HBV合并感染的患者和HCV单独感染的患者的应答率(SVR):48周:基因1型24周:基因2/3型分析HBV应答率派罗欣+利巴韦林治疗HCV/HBV合并感染或HCV单独感染的患者

–研究设计HCV-感染

患者数

(n=160)724824HCV基因2或3型派罗欣(180µg/周)+

利巴韦林

(1000–1200mg/天)*(n=110)派罗欣(180µg/周)+

利巴韦林(800mg/天)(n=50)HCV基因1型0周*1000mg/天(若体重

<75kg)

1200mg/天(若体重≥75kg)随访随访合并感染

患者数

(n=161)派罗欣(180µg/周)+

利巴韦林

(1000–1200mg/天)*(n=97)派罗欣(180µg/周)+

利巴韦林(800mg/天)(n=64)HCV基因1型/HBVHCV基因2或3型/HBV随访随访Liuetal.Gastroenterology2009HBV/HCV双重感染的所有患者HBeAg为阴性;*P<0.05派罗欣+利巴韦林治疗HCV单独感染患者或HCV/HBV合并感染的患者–基线特征HCV患者HCV/HBV患者HCV基因型12/312/3男性*66(60%)23(46%)63(65%)42(66%)年龄（岁）*47.7±12.550.7±9.451.0±9.351.2±12.0体重（kg）68.3±12.766.6±11.369.1±15.368.3±11.1HCVRNA,拷贝/mL*6.54x106

3.98x105*5.79x106

1.21x106

HBVDNA阳性率6(5.5%)4(8%)43(44%)33(52%)HBVDNA,拷贝/mL(中位值)____UD1800HBV基因型,

B/C/混合型/无法检测____32/12/3/4926/6/2/30ALT,IU/L129±84117±76115±74130±98组织学分级,0/1/2/3/419/17/43/24/717/8/16/7/24/17/39/26/116/7/23/19/9纤维化分级*1.84±1.15*1.35±1.202.24±1.012.28±1.13Liuetal.Gastroenterology2009合并感染患者的HCV

SVR和单独感染者相似77.384.0HCV基因

1型HCV基因

2/3型0102030405060708090100HCV单独感染ITT人群Liuetal.Gastroenterology2009病毒学应答的患者(%)合并感染患者的HCV

SVR和单独感染者相似72.282.877.384.0HCV基因

1型HCV基因

2/3型HCV基因

1型HCV基因

2/3型0102030405060708090100HBV/HCV合并感染HCV单独感染ITT人群Liuetal.Gastroenterology2009病毒学应答的患者(%)HCV/HBV合并感染患者的HBV

病毒学应答HBV的病毒学应答*:治疗前能检测到HBVDNA的患者57.953.363.276.7HCV基因1型

HCV基因2/3型HCV基因

1型HCV基因2/3型

0102030405060708090100HBV/HCV合并感染治疗结束时治疗后6个月*HBVDNA<1000拷贝/mLLiuetal.Gastroenterology2009病毒学应答的患者(%)有病毒学应答的患者中较高的HBsAg清除率47%的患者基线时的HBVDNA能检测得到治疗结束后6个月HBVDNA有应答的患者的HBsAg

清除率为9.5%Liuetal.Gastroenterology2009*HBVDNA<1000copies/mL所有患者中较高的HBsAg清除率所有合并感染者中11%发生HBsAg清除

治疗结束后6个月，8/18例患者(44.4%)出现抗HBs血清转换

HBsAg

清除

–我们所能达到的最接近HBV临床治愈的治疗终点Liuetal.Gastroenterology2009治疗前HBsAg低水平与HBsAg清除率显著相关优势比

(95%置信区间)P年龄,岁0.99(0.93–1.05)0.72性别,女vs

男1.10(0.28–4.39)0.89体重,kg0.99(0.93–1.06)0.87Log10HCVRNA0.67(0.42–1.09)0.11Log10ALT1.00(0.99–1.01)0.80HCV基因型,2/3vs10.62(0.18–1.12)0.44HCV持续应答1.81(0.32–10.16)0.50HBsAg水平IU/mL0.09(0.03–0.29)<0.001Liuetal.Gastroenterology2009多重回归分析HBsAg清除

(n=18);HBsAg持续存在(n=143)基线时血清HBVDNA水平无法检测到的患者可能出现HBV反弹HCV基因1型(n=85)HCV基因2/3型(n=60)治疗前血清HBVDNA无法检测到的患者的反弹†总计15/47(31.9%)13/30(43.3%)28/77(36.4%)Liuetal.Gastroenterology2009†治疗结束后HBVDNA增加至>1000拷贝/mL抑制

HCV复制导致

HBV反弹HBVDNA反弹的患者治疗结束后无显著的ALT升高Liuetal.Dataunpublished派罗欣+利巴韦林治疗HBV/HCV合并感染患者

的安全性合并感染患者中发生的副作用类型和严重程度与HCV单独感染患者类似26例(8.1%)患者退出研究，所有治疗组的退出率类似4例严重不良事件可能与治疗有关Liuetal.Gastroenterology2009HCV总结(1)在最难治的HCV基因1型和HBV双重感染的患者中，治疗结束后6个月HCV

的SVR率

为72％HCV基因2/3型和HBV双重感染者，SVR为83%与

HCV单独感染者类似HBV/HCV合并感染者中，56%发生HBV病毒学应答重要的是，所有合并感染者中11%发生HBsAg清除

–我们可获得的最接近HBV临床治愈的结果基线时无法检测到HBVDNA的患者虽然获得SVR，但有些患者会出现HBV再激活HCV总结(2)结论派罗欣+利巴韦林联合治疗对HBV和HCV合并感染者来说，看来是一种安全有效的治疗手段联合治疗对HBsAg清除–这一长期治疗成功的重要指标–的影响，是对于此类难治人群有效治疗的一个重大进展NationalTaiwanUniversityHospital-LiuCJ,ChenPJ,ChenDS,ChenCL,LaiMYTaipeiCityHospital,Ren-AiBranch-LiaoLY,LinCLTri-ServiceGeneralHospital-ChaoYCCathayGeneralHospital-YangSSChangHwaChristianHospital:-WuSS,SuWWChi-MeiHospital-KuoHT,TungHDKaohsiungMedicalUniversityHospital-ChuangWl,YuML,DaiCY,LinZY,ChangGungMemorialHospital,Kaohsiung-LeeCM,LuSN,HungCH,ChenCH,WangJH,HuTHChangGungMemorialHospital,Chiayi-TungSYNationalTaiwanuniversityHospital,YunlinBranch:-LiuCH致谢追求临床治愈使用派罗欣成功治疗慢性肝炎慢性乙肝自发的和治疗诱导的HBsAg应答JosephSung香港,中国HBsAg清除在慢性乙肝缓解的过程中起着很重要的作用HBsAg的自发清除与慢性乙肝自然史中良好的转归相关自发的HBsAg

清除很少见0.1–1%(高流行地区发生率很低）干扰素为基础的治疗可以诱导HBsAg清除HBsAg清除–改善生存发生及未发生HBsAg

血清学转换的患者的生存率

未发生HBsAg

清除20406080100生存率

%发生HBsAg

清除P<0.001309名患者平均随访时间超过5.7年的回顾性研究Fattovichetal.AmJGastroenterol1998时间(年)0 2 4 6 8101214干扰素为基础的治疗以及长期临床结果显著延缓疾病进展为肝硬化1,2降低肝细胞癌的发生率3近期的meta分析显示肝细胞癌危险降低34%提高生存率21.Brunettoetal.JHepatol2002;2.Lamperticoetal.Hepatology2003;

3.Sungetal.AlimentPharmacol

Ther2008Meta分析–IFN相比安慰剂可降低肝细胞癌的发生率达34%研究序号干扰素n/N安慰剂/无治疗n/N14/406/5021/137/2438/4918/97410/9451/21952/2101/9862/1096/19371/332/31817/20915/19592/679/72106/2080/203111/270/35125/23316/233总计(95%CI)12921450RR0.66降低34%全部事件:59(干扰素),131(安慰剂/无治疗)异质性检验:Chi2=14.16,df=11(P=0.22),I2=22.3%综合效应检验:Z=2.75(P=0.006)0.0010.010.11101001000Sungetal.AlimentaryPharmacol

Ther2009获得临床治愈的必要步骤治疗中

HBVDNA抑制

HBsAg

降低治疗后

HBVDNA抑制

HBeAg

血清学转换治疗后

HBsAg

清除=接近治愈免疫控制长期临床结果(↓

肝癌/↓硬化)预测成功延长生存IFN为基础的治疗应答者HBsAg清除率随时间升高40%60%80%010203040506070809051015累积HBsAg清除率(%)治疗结束后年份Moucarietal.JHepatol2009IFN治疗结束后48周，HBeAg

血清转换以及HBVDNA检测不到的患者HBsAg清除率

(%)N=2303%6%9%派罗欣(±拉米夫定)治疗的HBsAg的清除率11%1234停药后年份Marcellinetal.APASL200912%5HBeAg-阴性患者治疗前的HBsAg定量水平是长效干扰素治疗应答的预测因子吗?Chanetal.ClinGastroHepatol2007HBsAg

ROC0.8(0.62-0.98,P=0.022)1.00.00.60.40.20.00.80.20.40.61.00.00.8敏感性1–

特殊性HBVDNAROC0.39(0.14-0.64,P=0.40)HBsAgHBVDNA我们能用治疗中的HBsAg定量来预测应答吗?我们能在派罗欣治疗中HBsAg定量水平的下降来表示疗效PatientswithHBeAg阳性乙肝患者随机按

1:1:1的比例分组ITT人数:n=814拉米夫定100mgqd派罗欣180gqw+拉米夫定100mg派罗欣180gqw+口服安慰剂02448随访6个月72研究周数随机治疗结束48周随访结束72周Lauetal.NEnglJMed2005研究设计(研究240)在派罗欣(±拉米夫定)治疗HBeAg阳性患者中早期HBsAg的下降Lauetal.AASLD2008HBsAgdropvsbaseline

(IU/mL)posttreatmentHBsAgdropvsbaseline

(IU/mL)posttreatment256256227237n=252254239210n=派罗欣治疗

48周派罗欣+拉米夫定治疗

48周有应答者比无应答者HBsAg定量

水平下降更显著-0.65-1.18-1.56-1.21-0.41-0.67-0.81-0.37-1.8-1.6-1.4-1.2-1.0-0.8-0.6-0.4-0.20.012周24周48周治疗后6个月治疗后6个月有HBeAg

血清学转换者(n=137)治疗后6个月无HBeAg

血清学转换者(n=262)与基线相比

HBsAg(log10

IU/mL)派罗欣±拉米夫定-治疗的病人所有时间点都有病人的HBsAg值Lauetal.APASL2009Poster08312周时HBsAg

水平与治疗后6个月的效应相关5129160102030405060<15001500–20,000>20,000HBsAg(IU/ml)HBeAg

seroconversion(%patients)HBsAg水平(IU/mL)<15001500–20,000>20,000HBeAg阳性患者Lauetal.AASLD2008;Lauetal.APASL2009Poster083在12周时HBsAg<1500IU/mL

的病人51%获得治疗后6个月的HBeAg

血清学转换21%55%24%病人比例300102030405060OverallHBeAg

seroconversion(%patients)24周时HBsAg

水平与治疗后6个月的效应相关<15001500–20,000>20,000HBsAg(IU/ml)5024110102030405060HBeAg

seroconversion(%patients)HBeAg-positivepatientsHBsAglevel(IU/mL)<15001500–20,000>20,00032%52%16%病人比例在24周时HBsAg<1500IU/mL

的病人50%获得治疗后6个月的HBeAg

血清学转换300102030405060OverallHBeAg

seroconversion(%patients)Lauetal.APASL2009Poster08324周时HBsAg

水平与治疗后一年的效应相关HBeAg-阳性病人HBsAg水平(IU/mL)<15001500–20,000>20,00032%52%16%病人比例在24周时HBsAg<1500IU/mL

的病人51%获得治疗后1年的HBeAg

血清学转换Lauetal.APASL2009Poster083<15001500–20,000>20,000HBsAg(IU/ml)5132190102030405060治疗24周时的预测是更有成功把握的预测24周前,32%的病人HBsAg≤1500IU/mL其中50%获得治疗6个月后HBeAg

血清学转换治疗结束后一年为51%在派罗欣治疗中HBsAg的定量：是监测和预测治疗后反应的新工具Lauetal.APASL2009Poster083结论HBsAg的清除:最接近所能达到的治愈降低肝硬化和肝癌的风险

提高存活率PEGASYS在治疗过程中能使HBsAg定量水平下降，并能获得持久的HBsAg清除在治疗过程中监测HBsAg定量水平对治疗的决策有指导作用为临床治愈

而奋斗派罗欣缔造肝炎治疗成功肝病专家现场办公–解答您在治疗慢性乙肝中常见问题专家小组在临床上，我们用什么来监测HBsAg定量?

我们怎样用12周或24周的HBsAg定量水平来管理病人?沈祖尧香港,中国HBsAg定量的临床检测定量方法例如.雅陪Architect方法定量方法例如.雅陪Architect方法定量方法被广泛使用可采用定量多步稀释法例如.罗氏ElecsysHBsAgII已发表的定量检测方法1见壁报PE087

Boninoetal.Bonino

AASLD2008;Bonino

APASL2009HBsAg定量的临床检测24周时HBsAg

水平与治疗后一年的效应相关HBeAg-阳性病人HBsAg水平(IU/mL)<15001500–20,000>20,00032%52%16%病人比例在24周时HBsAg<1500IU/mL

的病人51%获得治疗后1年的HBeAg

血清学转换Lauetal.APASL2009Poster083<15001500–20,000>20,000HBsAg(IU/ml)513219010203040506024周时HBsAg

水平与治疗后一年的效应相关HBeAg-阳性病人HBsAg水平(IU/mL)<15001500–20,000>20,00032%52%16%病人比例在24周时HBsAg<1500IU/mL

的病人51%获得治疗后1年的HBeAg

血清学转换Lauetal.APASL2009Poster083<15001500–20,000>20,000HBsAg(IU/ml)5132190102030405060其中有18％的患者出现了HBsAg的消失结论:HBsAg

作为治疗后应答的预测指标12周或24周HBsAg定量可帮助预测治疗后的应答:简单的方法监测派罗欣治疗过程中的

HBsAg

可以指导治疗鼓励医生和患者开始治疗帮助患者维持治疗为临床治愈

而奋斗派罗欣缔造肝炎治疗成功用派罗欣治疗达到HBsAg清除的患者有什么基线特征?Chun-JenLiu台北派罗欣治疗后的HBsAg清除HBeAg-阳性和阴性乙肝均能清除增加在治疗后清除率HBsAg清除率

(%)N=2303%6%9%派罗欣(±拉米夫定)治疗的HBsAg的清除率11%1234停药后年份Marcellinetal.APASL200912%5HBeAg-阴性患者12%HBsAg

清除发生在停药后5年N=28基因型(%)*A=3(20%)B=4(6%)C=15(16%)D=5(11%)C/D=1(100%)*依据进入长期随访的病人的数量Marcellinetal.APASL2009HBsAg清除病人的基因型分布派罗欣在白人还是亚洲人中，在e抗原阳性患者还是在阴性患者中均能清除HBsAg抗原基线因素与派罗欣停药后应答相关吗?HBeAg－阳性研究派罗欣III期临床研究以亚洲人为主HBeAg-阴性研究亚洲人黑人高加索人其他结论:

派罗欣是最佳选择对HBeAg-阳性和阴性乙肝均适用，对所有基因型均适用适用于愿意有限疗程的